Фармакологија глибенкламид (maninil): изгледите за примена на прагот на XXI век

L.V.Nedosugova

Cодржина

• L.v.nedosugova
• Москва медицинска академија. imsechenov
• ТАБЕЛА 1. Група peroralnyhprotivodiabeticheskih препарати
• Механизмот на дејство
• Сл. 1. Механизам deystviyaproizvodnyh сулфонилуреа (s / m)
• Кардиотоксичност ilikardioprotektivnost?
• Практична примена: Новиот стари или непознати за познатиот
• L.v.nedosugova
• Москва медицинска академија. imsechenov
• ТАБЕЛА 1. Група peroralnyhprotivodiabeticheskih препарати
• Механизмот на дејство
• Сл. 1. Механизам deystviyaproizvodnyh сулфонилуреа (s / m)
• Кардиотоксичност ilikardioprotektivnost?
• Практична примена: Новиот стари или непознати за познатиот

Москва медицинска академија. IMSechenov

Дијабетес мелитус тип II, iliinsulinonezavisimy дијабетес мелитус (NIDDM), -geterogennoe болест која се карактеризира со инсулин narusheniemsekretsii кој станува недоволна dlyapreodoleniya периферна отпорност на инсулин tkaneyk хормон акција. Ова ја намалува biologicheskiyeffekt инсулин и развива hronicheskayagiperglikemiya. Две главната врска INSD- патогенеза на инсулинска резистенција на inarushenie периферни ткиво секреција на инсулин - во зависност vretsiproknoy се: долниот kinsulinu осетливоста, толку поголема мора да vyrabatyvatbeta хормон-клеточен да се надмине оваа бариера, и обратно, на поголема концентрација на инсулин во крвта, nizhechuvstvitelnost него периферните ткива . Vrezultate развива еден маѓепсан круг, резултатот kotorogostanovitsya релативната недостаток на инсулин vsledstviegeneticheskoy неуспех на бета-клетките и понатаму да egogipersekretsii. Постојат два подтипа на NIDDM, иако provestichetkuyu границата меѓу нив е доста тешко: а) NIDDM ubolnyh на нормална тежина, додека kotorompreobladaet секреција повреда insulina- б) ubolnyh NIDDM дебели кога повеќе vyrazhenainsulinorezistentnost периферните ткива, akompensatornaya хиперинсулинемија карактеристика tuchnyhbolnyh, не е доволен .

третман NIDDM бара primeneniyatakih средства кои би можеле narushennuyusekretsiyu нормализирање на инсулин чувствителност и да се зголеми nemuperifericheskih ткива. Од сите arsenalaprotivodiabeticheskih препарати (Табела 1). Tolkoproizvodnye сулфонилуреа може да дејствува на obaosnovnyh патогенетски линк NIDDM. Еден naiboleeeffektivnyh сулфонилуреа ostaetsyaglibenklamid обезбедени главно од&ldquo-Берлин-Chemie&rdquo- (Германија) во рамките на nazvaniemManinil. Глибенкламид - proizvodnoesulfonilmocheviny II генерација. Тоа беше синтетизирана ivnedren во пракса во 1969 година. До крајот на неговата примена tretegodesyatiletiya mnogoneodnoznachnyh акумулирани информации за лекот што trebuetpodvedeniya некои резултати и перспективи преглед.

ТАБЕЛА 1. Група peroralnyhprotivodiabeticheskih препарати

Gruppapreparatov

Vsasyvanieglyukozy

Utilizatsiyaglyukozy

Sekretsiyainsulina

kinsulinu чувствителност

Бигваниди (метформин)

надолу

до

;

до

Kishechnyha-глукозидаза инхибитори (акарбоза, миглитол)

надолу

;

;

;

Sensitayzery""инсулин (Троглитазон)

;

;

;

до

Proizvodnyesulfonilmocheviny

I генерација (толбутамид, хлорпропамид, carbutamide)

;

до

до

до

Втората генерација (глибенкламид, гликлазид, gliquidone, глипизид,

;

до

до

до

Механизмот на дејство

Деривати sulfonilmochevinystimuliruyut секреција на инсулин од страна на интеракција sospetsificheskimi рецептори membranybeta плазма клетки [1,2] дека вкрстено поврзани iliintegrirovany ATP-зависни K + -kanalovplazmaticheskih мембрана структура (Сл. 1) [3].

Сл. 1. Механизам deystviyaproizvodnyh сулфонилуреа (S / m)

Вториот играат клучна улога vprotsesse деполаризација на клеточната мембрана. Кога izmeneniikontsentratsii АТП K + канали се затворени, што доведува kdepolyarizatsii мембрана, за отворање на напон-zavisimyhSa + канали и влезот на јони на калциум во клетката. Vrezultate vnutrikletochnogokaltsiya концентрација се зголемува, при што постои sokraschenievnutrikletochnyh sekretsiyainsulina микрофиламенти и го стимулира бета-клетките од страна на егзоцитоза [4]. Privzaimodeystvii сулфонилуреи sretseptorami бета клетките се случува затворање K + -channels целиот iinitsiiruetsya синџир на настани е опишано погоре, раскинување на стимулација на секреција на инсулин [1] .Neodinakovoe врзување на одредени retseptoramiproizvodnyh сулфонилуреа предизвикува нивната razlichnuyusposobnost стимулира секреција insulina- naiboleevyrazhen ефектот на глибенкламид во [5].

Глибенкламид stimuliruetsekretsiyu инсулин во согласност со нивото glyukozyblagodarya зголеми осетливоста на бета-клетките на kglyukozo-зависни инсулотропен полипептид (GIP) [6,7]. Зголемување на инсулинската секреција и chuvstvitelnostibeta клетки на нивото на гликоза, patogeneticheskiopravdannoe NIDDM кај пациенти со нормална телесна тежина, се чини сосема прифатливо кај пациенти со NIDDM iozhireniem како хиперинсулинемија usugublyaetinsulinorezistentnost, и на тој начин само vyvodimporochny кругот на повисоко крајот на спирала. Lismysl има во овој случај да се примени глибенкламид во bolnyhozhireniem? А не дали тоа ќе придонесе за uvelicheniyumassy телото преку подобрување на апетитот за vliyaniempovyshennoy секреција на инсулин?

Овие доста разумно somneniyabyli растерала истражувања кои потврдиле&ldquo-екстрапанкреатични&rdquo- effektglibenklamida. Тоа се покажа дека тоа povyshaetchuvstvitelnost ткиво инсулин поради povysheniyachisla инсулинските рецептори и нивниот афинитет за gormonudazhe во услови на хиперинсулинемија [8,9]. Uvelicheniechuvstvitelnosti инсулин vozrastaniemaktivnosti се здружуваат со рецептор на тирозин киназа initsiiruyuscheybiologichesky ефект хормон [8] дека proyavlyaetsyapovysheniem активност на гликоген во мускулното ткиво [10], намалување на хепаталната продукција на гликоза [11], зголемување на користење на гликоза во периферните ткива.

Така vosstanavlivayachuvstvitelnost на инсулин во периферните ткива на isposobnost соодветна секреција на инсулин во zavisimostiot гликемија, глибенкламид klyuchevyezvenya влијае на патогенезата на NIDDM. Толку долго lechenieglibenklamidom insulinav поврзани со намален во споредба со неговата концентрација пред третманот nafone намалување на гликемија и отпорност на инсулин.

Кардиотоксичност ilikardioprotektivnost?

Дијабетес povyshaetsmertnost од кардиоваскуларни болести во 4 raza.V однесува првенствено NIDDM poskolkuharakternaya за него хиперинсулинемија iinsulinorezistentnost забрза progressirovanieateroskleroza. Компензација на јаглени хидрати obmenasposobstvuet спречи прогресијата sosudistyhoslozhneny, вклучувајќи macroangiopathy [12,13]. Како uzheupominalos, хипогликемични preparatovsulfonilmocheviny ефект поврзани со стимулација sekretsiiinsulina, поради нивната способност zakryvatATF зависни од K + канали membranybeta plasmatic клетки и да предизвика отворање на напон-zavisimyhSa + канали, а со тоа зголемување kontsentratsiyavnutrikletochnogo калциум и иницира ослободување на АТП-зависни insulina.Odnako K + канали се присутни naplazmaticheskih мембрани на многу ткива, како kakgladkaya и скелетните мускули, мозокот imiokardialnye клетки. Секако predpolozhitvozmozhnost негативно влијание затворање на K + -channels ipovysheniya интрацелуларен калциум концентрација nasostoyanie инфаркт, особено под исхемични состојби. Prigipoksii или намалување на исхемија на миокардот vnutrikletochnogosoderzhaniya ATP доведува до откривањето на ATP-zavisimyhK + канали. Принос калиум јон надвор од клетките miokardainitsiiruet реполаризациски на клеточната мембрана, спречување на влез на јони на калциум ukorachivayapotentsial акција и контракција амплитуда myocardiocytes дека ефикасно го намалува миокарден кислород последователните штета. Исто така, otkrytieK + канали намалува васкуларен отпор, povyshaetkoronarny протокот на крв и инфаркт на снабдување со кислород [14]. Според тоа, улогата на АТП-зависниот K + канали igrayutprotektivnuyu против оштетување на миокардот priishemii и потенцијалните негативни влијание врз состојбата proizvodnyhsulfonilmocheviny dostatochnovelika инфаркт.

Poyavilispublikatsii во средината на 70-тите години, укажуваат на зголемен ризик од кардиоваскуларни болести smertiot на primeneniiproizvodnyh сулфонилуреа првата генерација, vchastnosti толбутамид [15]. Голем број на посветен issledovaniybylo и глибенкламид. Dannyedostatochno доби контрадикторни, која најверојатно се објасни со разликите методологија експерименти. Во vsehissledovaniyah, покажал ефекти otritsatelnyekardialnye глибенкламид, vvysokih дрога беше администрира интравенски или интракоронарна дози кои сигурно не може да се во споредба со пациенти орална priemompreparata NIDDM кога глибенкламид bystrookislyaetsya и циркулира во крвта поврзани со belkamiplazmy форма (што врзува 99%) [16,17] . Klinicheskieissledovaniya, напротив, покажа kardioprotektivnyyeffekt глибенкламид [18,19]. Тоа е резултат chtochuvstvitelnost АТП-зависниот K + канали во myocardiocytes kglibenklamidu значително пониски од vbeta клетките на панкреасот [20,21]. Etimobyasnyaetsya намалување на смртноста кај пациенти со NIDDM инфаркт otinfarkta 24% на приемот I preparatovsulfonilmocheviny генерација до 8% во lecheniiglibenklamidom [22].

Една од главните причини gibelibolnyh во акутен миокарден инфаркт yavlyayutsyazheludochkovye аритмии предизвикани snizheniemkontsentratsii интрацелуларен калиум во ishemii.Glibenklamid обезбедува антиаритмиски ефект во споредба со другите сулфонилуреи [23,24]. Антиаритмици ефект glibenklamidaobuslovlen неговата способност да се затвори АТП-zavisimyeK + канали и да се спречи прекумерно губење kaliyakletkami миокардна исхемија.

Сумирањето можно vliyaniyuglibenklamida на кардиоваскуларниот систем, mozhnozaklyuchit дека подготовката има skoreekardioprotektivnym ефект како мека deystvieego на АТП-зависниот K + канали myocardiocytes neusugublyaet миокардна исхемија кај пациенти со коронарна артериска болест и predotvraschaetchrezmernuyu загуба на калиум, а со тоа priishemii миокарден аритмија. Сето ова овозможува rekomendovatglibenklamid NIDDM за лекување на пациенти со коронарна артериска болест.

Практична примена: Новиот стари или непознати за познатиот

Целта на третманот на NIDDM -Подобрени квалитетот на животот преку намалување korrektsiimetabolicheskih klinicheskoysimptomatiki повреди и превенција на крајот sosudistyhoslozhneny. За жал, само 20% од NIDDM vnovvyyavlennogo оваа цел може да се постигне во текот schetizmeneniya живот, исхрана и зголемување на fizicheskoyaktivnosti. Во други случаи, имаме primenyatsaharosnizhayuschie средства.

Nemikronizirovannaya formaglibenklamida (Manin-5) horoscho познати endokrinologamkak ефективна хипогликемични агенси [25] .Farmakokinetika и фармакодинамиката на лекот зависи otmnogih фактори како што се на нивото на гликемија, и vozrastpatsienta на доза [25-27]. За да се постигне потребната optimalnogoeffekta титрирање на дозата, t.e.postepenny избор од најефикасните minimalnoydozirovki. За жал biodostupnostnemikronizirovannoy форма глибенкламид sostavlyaet24-69%, а концентрација во крвта достигнува maksimumacherez 4-6 часа по дозирање vnutr.Ckorost апсорпција на лекот зависи од достапноста skorostioporozhneniya стомакот и автономна невропатија [28]. На полу-живот е од 10 до 12 часа, asaharosnizhayuschy ефект трае 24 ch.Glibenklamid 99% се врзува за плазма протеините. Egookislennye метаболити се излачува од страна на бубрезите и kishechnikomprimerno во еднакви пропорции. Со оглед на информациите ofarmakokinetike nemikronizirovannoy форма на подготовка, можеме да претпоставиме можноста за nekotoryhpobochnyh ефекти и ги предупреди. Најчесто се развие експлицитна priispolzovanii глибенкламид iliskrytye хипогликемични состојба kotoryesposobstvuyut зголемување на пациентот телесната тежина и narastaniyuinsulinorezistentnosti влоши кардиоваскуларни sosudistyhnarusheny (мозочни удари забрзување, хипертензивни кризи, итн.) Сето ова се должи на предозирање со глибенкламид simptomatikabyvaet, kogdanarusheniya метаболизмот на јаглени хидрати поврзани srikoshetnoy хипергликемија и прејадување, oshibochnorastsenivayutsya лекар што е знак за неефикасност lecheniyai основа за зголемување на дозата. Како што е наведено погоре, максимален ефект со минимум oslozhneniymozhno ризик се постигне само преку постепено и medlennogouvelicheniya доза. Неопходен услов pravilnostipodbora доза е строго придржување patsientomnizkokaloriynoy (дебелината во NIDDM) и isocaloric (на нормална тежина на телото) исхрана. Прекумерна инсулин stimulyatsiyasekretsii забележани во primeneniiglibenklamida само со прејадување, бидејќи preparatpovyshaet чувствителноста на бета клетките на ГИП [16,17] istimuliruet секреција на инсулин во согласност со urovnemglikemii. Во правилно избраната доза глибенкламид nafone правилна исхрана терапија, пак, предвидува намалување на dlitelnomprimenenii tsirkuliruyuschegoinsulina ако поради vosstanovleniyuchuvstvitelnosti периферните ткива на инсулин, за намалување на нивото на шеќер во крвта. [28] Третман Maninilomrekomenduetsya почнувајќи од 2.5 mg во prineobhodimosti доза наутро hours- зголеми во неделни intervalamine повеќе од 2,5 mg / ден за да се постигне потребната доза kompensatsii.Kogda надминува 10 mg / ден, luchshegoeffekta може да се постигне со двојно primeneniipreparata.

Секако желбата spetsialistovimet ефикасен лек, помалку vyzyvayuschiynezhelatelnye реакција на прво место, хипогликемија, зголемување на телесната тежина и narastanieinsulinorezistentnosti. За таа цел razrabotanymikronizirovannye форма глибенкламид (1.75 mg Mannino i3,5 mg) со полно биорасположивост, фармакокинетиката и фармакодинамиката мека, bolsheyeffektiv- NOSTA во помала доза. Blagodaryabystromu растворање и апсорпција (полно vysvobozhdeniedeystvuyuschego супстанција во рок од 5 мин по rastvoreniyaza предвид микронизација на активна состојка), микронизиран форма може да се земе neposredstvennopered оброк, и постигнување на мазна maksimalnoykontsentratsii над 1,7 h (1.75 mg) и 2,5 h (3 , 5 mg), односно. на врвот на следобеден хипергликемија, pozvolyaetizbezhat ризикот од хипогликемични состојби mezhdupriemami храна. mikronizirovannyhform глибенкламид на полу-живот е 10 часа и dlitelnostsaharosnizhayuschego акција - 24 h како unemikronizirovannoy форма. Комплетна biodostupnostpreparata намалува дневната потреба vglibenklamide за 30-40%. избор корен dozymikronizirovannogo глибенкламид препорачува sodnokratnogo примаат 1.75 mg на појадок dozuuvelichivayut не порано од по 7-10 дена dodostizheniya најдобар ефект. Лекот не sleduetnaznachat во доза од 20 mg / ден.

На крајот bolnyhINSD состојба може да се влоши поради намалување sposobnostibeta-клетките да лачат инсулин и / или progressirovaniyainsulinorezistentnosti која се манифестира uhudsheniemmetabolicheskogo контрола и развој vtorichnoyrezistentnosti на орални хипогликемични preparatam.Glibenklamid пролонгира периодот од почетната narusheniyobmena до потребни дестинација zamestitelnoyinsulinoterapii средно отпор поради kperoralnym хипогликемични агенси [29 30] .Kombinatsiya глибенкламид на инсулин OAPC yaet snizitdozu вториот и да се избегне значајни uvelicheniyamassy тело [31]. Инсулин во ноќевање dlyapodavleniya прекумерно производство на гликоза од страна на црниот дроб и priemglibenklamida текот на денот - Денес schitaetsyanaibolee ефективна режим третман на пациенти со средно отпор srazvivayuscheysya peroralnymprotivodiabeticheskim лекови [32]. Glibenklamideffektiven во мали дози (не повеќе од 2,5-5 mg) vsochetanii метформин [33] и акарбоза. [34] Podobnyekombinatsii може да се постигне подобро metabolicheskogokontrolya користење на многу помал dozglibenklamida. Во цел за борба против vtorichnoyrezistentnostyu да орални preparatamglibenklamid да се користи во комбинација со drugimisredstvami кои го зголемуваат осетливост на инсулин (на пример, троглитазон) [35]. Така, глибенкламид ефикасно компензира netolko метаболизмот на јаглени хидрати како монотерапија, но и во комбинација со други антидијабетици.

Недостатоците на терапија INSDglibenklamidom, како што се ризикот од хипогликемија, uvelicheniyamassy телото и влошување на миокардна исхемија кај пациенти со NIDDM, во комбинација со коронарна артериска болест, детален rassmotreniiokazyvayutsya резултат на неправилно taktikilecheniya (предозирање и неуспехот да се dietyobuslovlivayut хипогликемија и зголемување на телесната тежина), или премногу претерана (predpolagaemayakardiotoksichnost дрога) . Напротив, vyyavlenkardioprotektivny антиаритмици effektglibenklamida, која ни овозможува да се препорача etotpreparat, особено нејзината mikronizirovannnye форма dlyalecheniya пациенти со NIDDM и коронарна срцева болест (како и во нормалниот massoytela и дебелина) на средината и стари избор vozrasta.Pravilny овозможува доза izbezhatriska хипогликемија и кардиоваскуларни заболувања idostignut максимум резултат за minimalnyhdozirovkah. Глибенкламид може да се користи vkombinatsii

saharosnizhayuschimisredstvami други, што доведува до зголемување effektivnostilecheniya.

1. Бојд А. Sulphonylureareceptors, јонските канали и винските мушички. Дијабетес, 1988,37, 847-856.

2. О&rsquo-Meara N. et al.Effects на глибурид на бета клетките реакција toglucose во не-инсулински зависен дијабетес мелитус. Am.J. Мед., 1990, 89, 11-16.

3. третман Groop L. дрога ofnon-инсулински зависен дијабетес мелитус. Во: G.Williams, J.Pickup (eds). Учебник за дијабетес BlackwellScientific Публикации, Оксфорд, 1997, 1-38.

4. пациенти Бек-Nielsen H. третман ofNIDDM со перорална антидијабетични лекови. Во: C.Mogensen, E.Standl (eds). Фармакологија на дијабетес: сегашната практика и идните перспективи. Берлин, Њујорк, де Gruyter, 1991, 75-92.

5. Siconolfi-Baez L., BanerjiM., Lebovitz H. Карактеризација и значењето ofsulphonylurea рецептори. Нега на дијабетес, 1990, 13 (suppl.3), 2-8.

6. Meneilly Г., објасни таа-Еш M. etal. Ефектот на глибурид на чувствителност на бета клетките toglucose-зависни инсулотропен полипептид. DiabetesCare, 1992, 16, 110-114.

>7. Сандберг E., Nylen A. et al.Synergistic ефекти на GIP и глибенкламид на insulinand секреција соматостатин. Diabetologia, 1992, 35 (suppl. 1), A85.

8. Kolterman О., Греј Р., ShpiroG. et al. Акутни и хронични ефекти на sulphonylureatherapy во дијабетични субјекти тип II. Дијабетес, 1984,33, 346-354.

9. Tankova Т., Коев D., Karapeeva M. инсулин рецептори во дијабетичари withsecondary неуспехот да се сулфонилуреаза, се третира withinsulin и со комбинација на инсулин + glibenclamide.IV Intern. Симпозиум на инсулин рецептори и InsulinAction. Молекуларна и клинички аспекти. Верона, 1990.204.

10. Nyomba Б., Freymond Д. etal. Sceletal мускулен гликоген синтаза активност insubjects со не-инсулински зависен дијабетес mellitusafter глибурид терапија. Metab. Clin. Екстензии., 1990, 39,1204-1210.

11. Simonson D. ефекти ofglyburide на in vivo инсулин-посредувана glucosa disposal.Am. Мед Ј., 1990, 89 (Suppl. 2а), 47-50.

12. Игумен R. et al. Epidemiologyof некои периферна артериска наоди дијабетес мажи andwomen: искуства од студијата Framingham. Часот. J.Med., 1990, 88, 376-381.

13. Хајне R. улога ofsulphonylureas во не-инсулин-зависен diabetesmellitus. Дел II. Искуства. Horm. Metab. Res., 1996,28, 522-526.

14. Николс C. et al.ATP-чувствителни калиумов канал модулација на guineapig потенцијалот на вентрикуларна акција и контракција. Circ.Res., 1991, 68, 281-287.

15. Климт C., Knotterud Г., Meinert C., Prout Т. Една студија на ефекти ofhypoglycemic агенти на васкуларни компликации болнички пациенти со дијабетес возрасни почетокот. Дијабетес, 1970, 19 (suppl. 2), 747-815.

16. Groop Л. сулфонилуреаза inNIDDM. Грижата за дијабетесот, 1992, 15, 737-754.

17. Olsen К., Kearns Г., што врзува Кемп S.Glyburide протеини и ефект на albuminglication кај деца, мали деца, млади, возрасни, andolder возрасни со дијабетес. Ј Clin. Pharmacol., 1995,35, 739-745.

18. Fralix Т. et al.Glibenclamide не се укине preconditioningeffect на зачудувачки во изолирани перфузирани heart.Cardiovasc стаорец. Res., 1993, 27, 630-637.

19. Grover Г., Dzwonczyk С., Sleph P., Sargent В. ATP-чувствителни калиум channelblocker глибенкламид (глибурид) не abolishpreconditioning во изолирани исхемична срце стаорец. J.Pharmacol. Екстензии. Распространување., 1993, 269, 559-564.

21. Leibowitz Г., Cerasi E.Sulphonylurea третман на пациентот NIDDM withcardiovascular болест: благослов? Diabetologia, 1996, 39, 503-514.

22. Venkatech N. ефекти ofsulphonylureas на калиум загуба за време myocardialischemia и метаболички инхибиција. Промет, 1989,80, 607.

23. Koltai М. ет. al. На roleof хипогликемични сулфонилуреаза во arrhythmiascontributing на смртност во акутна myocardialischemia. Acta Physiol. Hung., 1990, 75, 175-176.

24. Pogatsa Г., Koltai М., Ballagi-Pordany G. Влијанието на hypoglycaemicsulphonylurea соединенија врз појавата на ventricularectopic удари кај пациенти третирани со NIDDM digitalis.Curr. Распространување. Res., 1993, 53, 329-339.

25. Bijlstra П. et al. Selectiveinteraction на сулфонилуреа деривати со vascularand pancreatis K-ATP канали во човекот. Diabetologia, 1995, 38 (Suppl. 1), A43.

26. Melander А., Bitzen P-O. etal. Сулфонилуреа антидијабетици. Ажурирање на theirclinical фармакологија и рационален терапевтски use.Drugs, 1998, 37, 58-72.

27. Hoffmann А., Фишер Y. etal. Ефектот на хипергликемија на апсорпција ofgllibenclamide кај пациенти со не-инсулин dependentdiabetes мелитус. Eur. Ј Clin. Pharmacol., 1994, 47,53-55.

28. Schwinghammer T et al.Pharmacokinetics и фармакодинамиката на глибурид inyoung и постари nondiabetic возрасни. Clin. Фарм., 1991, 10, 532-538.

29. Lunetta М., Леонарди Р. etal. Ефекти на краток и долг рок glibenclamidetreatment на одговор на панкреасот алфа и бета cellsto орална товари гликоза во возрасни почетокот diabetes.Curr.Ther. Res., 1981, 30, 50.

30. ГРЕКО А. Caputo С. et al.The функција на бета клетките кај пациенти со NIDDM secondaryfailure: три годишно следење на комбинирани oralhypoglycaemic и инсулинска терапија. Horm. Metab. Res., 1992, 24, 280-283.

31. Чун Чун кученца, Tzang Л., Соренсен Ј, Cockram В. Споредба на инсулин со orwithout продолжување на орални хипогликемични агенси во thetreatment на секундарен неуспех во NIDDM patients.Diabetes нега, 1995, 18, 307-314.

32. Shank М., Дел Прато С. etal. Спиење инсулин / дневно глипизид. Ефективни therapyfor неуспеси сулфонилуреа во NIDDM. Дијабетес, 1995, 44,165-172.

33. Clauson П., Karlander С., Стин Л., Ефендиќ С. глибенкламид и пред спиење NPHinsulin vs интензивно лекување инсулин во sulphonylureafailure: една година следење. Diabetologia, 1994, 37 (suppl. 1), А163.

34. Рајт А., одберам C. et al.Efficacy на почетокот на додавање на метформин да sulphonylureain 614 пациенти. Дијабетична Мед., 1996, 13 (suppl. 7), A15.

35. Лефевр П., Scheen А. Theuse на акарбоза во превенција и третман ofhypoglycemia. Eur. Ј Clin. Инвестираат., 1994, 24 (suppl.3), 40-44.

36. Iwamoto Ј, Kosaka К., Kuzuta Т. et al. Ефект на комбинирана терапија oftroglitazone и сулфонилуреите кај пациенти со тип IIdiabetes кои беа лошо контролиран само од sulphonylureatherapy. Дијабетес Мед., 1996, 13,365-370.

L.V.Nedosugova

Москва медицинска академија. IMSechenov

Дијабетес мелитус тип II, iliinsulinonezavisimy дијабетес мелитус (NIDDM), -geterogennoe болест која се карактеризира со инсулин narusheniemsekretsii кој станува недоволна dlyapreodoleniya периферна отпорност на инсулин tkaneyk хормон акција. Ова ја намалува biologicheskiyeffekt инсулин и развива hronicheskayagiperglikemiya. Две главната врска INSD- патогенеза на инсулинска резистенција на inarushenie периферни ткиво секреција на инсулин - во зависност vretsiproknoy се: долниот kinsulinu осетливоста, толку поголема мора да vyrabatyvatbeta хормон-клеточен да се надмине оваа бариера, и обратно, на поголема концентрација на инсулин во крвта, nizhechuvstvitelnost него периферните ткива . Vrezultate развива еден маѓепсан круг, резултатот kotorogostanovitsya релативната недостаток на инсулин vsledstviegeneticheskoy неуспех на бета-клетките и понатаму да egogipersekretsii. Постојат два подтипа на NIDDM, иако provestichetkuyu границата меѓу нив е доста тешко: а) NIDDM ubolnyh на нормална тежина, додека kotorompreobladaet секреција повреда insulina- б) ubolnyh NIDDM дебели кога повеќе vyrazhenainsulinorezistentnost периферните ткива, akompensatornaya хиперинсулинемија карактеристика tuchnyhbolnyh, не е доволен .

третман NIDDM бара primeneniyatakih средства кои би можеле narushennuyusekretsiyu нормализирање на инсулин чувствителност и да се зголеми nemuperifericheskih ткива. Од сите arsenalaprotivodiabeticheskih препарати (Табела 1). Tolkoproizvodnye сулфонилуреа може да дејствува на obaosnovnyh патогенетски линк NIDDM. Еден naiboleeeffektivnyh сулфонилуреа ostaetsyaglibenklamid обезбедени главно од&ldquo-Берлин-Chemie&rdquo- (Германија) во рамките на nazvaniemManinil. Глибенкламид - proizvodnoesulfonilmocheviny II генерација. Тоа беше синтетизирана ivnedren во пракса во 1969 година. До крајот на неговата примена tretegodesyatiletiya mnogoneodnoznachnyh акумулирани информации за лекот што trebuetpodvedeniya некои резултати и перспективи преглед.

Gruppapreparatov

Бигваниди (метформин)

надолу

до

;

до

Kishechnyha-глукозидаза инхибитори (акарбоза, миглитол)

надолу

;

;

;

Sensitayzery""инсулин (Троглитазон)

;

;

;

до

Proizvodnyesulfonilmocheviny

I генерација (толбутамид, хлорпропамид, carbutamide)

;

до

до

до

Втората генерација (глибенкламид, гликлазид, gliquidone, глипизид,

;

до

до

до

Деривати sulfonilmochevinystimuliruyut секреција на инсулин од страна на интеракција sospetsificheskimi рецептори membranybeta плазма клетки [1,2] дека вкрстено поврзани iliintegrirovany ATP-зависни K + -kanalovplazmaticheskih мембрана структура (Сл. 1) [3].

Вториот играат клучна улога vprotsesse деполаризација на клеточната мембрана. Кога izmeneniikontsentratsii АТП K + канали се затворени, што доведува kdepolyarizatsii мембрана, за отворање на напон-zavisimyhSa + канали и влезот на јони на калциум во клетката. Vrezultate vnutrikletochnogokaltsiya концентрација се зголемува, при што постои sokraschenievnutrikletochnyh sekretsiyainsulina микрофиламенти и го стимулира бета-клетките од страна на егзоцитоза [4]. Privzaimodeystvii сулфонилуреи sretseptorami бета клетките се случува затворање K + -channels целиот iinitsiiruetsya синџир на настани е опишано погоре, раскинување на стимулација на секреција на инсулин [1] .Neodinakovoe врзување на одредени retseptoramiproizvodnyh сулфонилуреа предизвикува нивната razlichnuyusposobnost стимулира секреција insulina- naiboleevyrazhen ефектот на глибенкламид во [5].

Глибенкламид stimuliruetsekretsiyu инсулин во согласност со нивото glyukozyblagodarya зголеми осетливоста на бета-клетките на kglyukozo-зависни инсулотропен полипептид (GIP) [6,7]. Зголемување на инсулинската секреција и chuvstvitelnostibeta клетки на нивото на гликоза, patogeneticheskiopravdannoe NIDDM кај пациенти со нормална телесна тежина, се чини сосема прифатливо кај пациенти со NIDDM iozhireniem како хиперинсулинемија usugublyaetinsulinorezistentnost, и на тој начин само vyvodimporochny кругот на повисоко крајот на спирала. Lismysl има во овој случај да се примени глибенкламид во bolnyhozhireniem? А не дали тоа ќе придонесе за uvelicheniyumassy телото преку подобрување на апетитот за vliyaniempovyshennoy секреција на инсулин?

Овие доста разумно somneniyabyli растерала истражувања кои потврдиле&ldquo-екстрапанкреатични&rdquo- effektglibenklamida. Тоа се покажа дека тоа povyshaetchuvstvitelnost ткиво инсулин поради povysheniyachisla инсулинските рецептори и нивниот афинитет за gormonudazhe во услови на хиперинсулинемија [8,9]. Uvelicheniechuvstvitelnosti инсулин vozrastaniemaktivnosti се здружуваат со рецептор на тирозин киназа initsiiruyuscheybiologichesky ефект хормон [8] дека proyavlyaetsyapovysheniem активност на гликоген во мускулното ткиво [10], намалување на хепаталната продукција на гликоза [11], зголемување на користење на гликоза во периферните ткива.

Така vosstanavlivayachuvstvitelnost на инсулин во периферните ткива на isposobnost соодветна секреција на инсулин во zavisimostiot гликемија, глибенкламид klyuchevyezvenya влијае на патогенезата на NIDDM. Толку долго lechenieglibenklamidom insulinav поврзани со намален во споредба со неговата концентрација пред третманот nafone намалување на гликемија и отпорност на инсулин.

Дијабетес povyshaetsmertnost од кардиоваскуларни болести во 4 raza.V однесува првенствено NIDDM poskolkuharakternaya за него хиперинсулинемија iinsulinorezistentnost забрза progressirovanieateroskleroza. Компензација на јаглени хидрати obmenasposobstvuet спречи прогресијата sosudistyhoslozhneny, вклучувајќи macroangiopathy [12,13]. Како uzheupominalos, хипогликемични preparatovsulfonilmocheviny ефект поврзани со стимулација sekretsiiinsulina, поради нивната способност zakryvatATF зависни од K + канали membranybeta plasmatic клетки и да предизвика отворање на напон-zavisimyhSa + канали, а со тоа зголемување kontsentratsiyavnutrikletochnogo калциум и иницира ослободување на АТП-зависни insulina.Odnako K + канали се присутни naplazmaticheskih мембрани на многу ткива, како kakgladkaya и скелетните мускули, мозокот imiokardialnye клетки. Секако predpolozhitvozmozhnost негативно влијание затворање на K + -channels ipovysheniya интрацелуларен калциум концентрација nasostoyanie инфаркт, особено под исхемични состојби. Prigipoksii или намалување на исхемија на миокардот vnutrikletochnogosoderzhaniya ATP доведува до откривањето на ATP-zavisimyhK + канали. Принос калиум јон надвор од клетките miokardainitsiiruet реполаризациски на клеточната мембрана, спречување на влез на јони на калциум ukorachivayapotentsial акција и контракција амплитуда myocardiocytes дека ефикасно го намалува миокарден кислород последователните штета. Исто така, otkrytieK + канали намалува васкуларен отпор, povyshaetkoronarny протокот на крв и инфаркт на снабдување со кислород [14]. Според тоа, улогата на АТП-зависниот K + канали igrayutprotektivnuyu против оштетување на миокардот priishemii и потенцијалните негативни влијание врз состојбата proizvodnyhsulfonilmocheviny dostatochnovelika инфаркт.

Poyavilispublikatsii во средината на 70-тите години, укажуваат на зголемен ризик од кардиоваскуларни болести smertiot на primeneniiproizvodnyh сулфонилуреа првата генерација, vchastnosti толбутамид [15]. Голем број на посветен issledovaniybylo и глибенкламид. Dannyedostatochno доби контрадикторни, која најверојатно се објасни со разликите методологија експерименти. Во vsehissledovaniyah, покажал ефекти otritsatelnyekardialnye глибенкламид, vvysokih дрога беше администрира интравенски или интракоронарна дози кои сигурно не може да се во споредба со пациенти орална priemompreparata NIDDM кога глибенкламид bystrookislyaetsya и циркулира во крвта поврзани со belkamiplazmy форма (што врзува 99%) [16,17] . Klinicheskieissledovaniya, напротив, покажа kardioprotektivnyyeffekt глибенкламид [18,19]. Тоа е резултат chtochuvstvitelnost АТП-зависниот K + канали во myocardiocytes kglibenklamidu значително пониски од vbeta клетките на панкреасот [20,21]. Etimobyasnyaetsya намалување на смртноста кај пациенти со NIDDM инфаркт otinfarkta 24% на приемот I preparatovsulfonilmocheviny генерација до 8% во lecheniiglibenklamidom [22].

Една од главните причини gibelibolnyh во акутен миокарден инфаркт yavlyayutsyazheludochkovye аритмии предизвикани snizheniemkontsentratsii интрацелуларен калиум во ishemii.Glibenklamid обезбедува антиаритмиски ефект во споредба со другите сулфонилуреи [23,24]. Антиаритмици ефект glibenklamidaobuslovlen неговата способност да се затвори АТП-zavisimyeK + канали и да се спречи прекумерно губење kaliyakletkami миокардна исхемија.

Сумирањето можно vliyaniyuglibenklamida на кардиоваскуларниот систем, mozhnozaklyuchit дека подготовката има skoreekardioprotektivnym ефект како мека deystvieego на АТП-зависниот K + канали myocardiocytes neusugublyaet миокардна исхемија кај пациенти со коронарна артериска болест и predotvraschaetchrezmernuyu загуба на калиум, а со тоа priishemii миокарден аритмија. Сето ова овозможува rekomendovatglibenklamid NIDDM за лекување на пациенти со коронарна артериска болест.

Целта на третманот на NIDDM -Подобрени квалитетот на животот преку намалување korrektsiimetabolicheskih klinicheskoysimptomatiki повреди и превенција на крајот sosudistyhoslozhneny. За жал, само 20% од NIDDM vnovvyyavlennogo оваа цел може да се постигне во текот schetizmeneniya живот, исхрана и зголемување на fizicheskoyaktivnosti. Во други случаи, имаме primenyatsaharosnizhayuschie средства.

Nemikronizirovannaya formaglibenklamida (Manin-5) horoscho познати endokrinologamkak ефективна хипогликемични агенси [25] .Farmakokinetika и фармакодинамиката на лекот зависи otmnogih фактори како што се на нивото на гликемија, и vozrastpatsienta на доза [25-27]. За да се постигне потребната optimalnogoeffekta титрирање на дозата, t.e.postepenny избор од најефикасните minimalnoydozirovki. За жал biodostupnostnemikronizirovannoy форма глибенкламид sostavlyaet24-69%, а концентрација во крвта достигнува maksimumacherez 4-6 часа по дозирање vnutr.Ckorost апсорпција на лекот зависи од достапноста skorostioporozhneniya стомакот и автономна невропатија [28]. На полу-живот е од 10 до 12 часа, asaharosnizhayuschy ефект трае 24 ch.Glibenklamid 99% се врзува за плазма протеините. Egookislennye метаболити се излачува од страна на бубрезите и kishechnikomprimerno во еднакви пропорции. Со оглед на информациите ofarmakokinetike nemikronizirovannoy форма на подготовка, можеме да претпоставиме можноста за nekotoryhpobochnyh ефекти и ги предупреди. Најчесто се развие експлицитна priispolzovanii глибенкламид iliskrytye хипогликемични состојба kotoryesposobstvuyut зголемување на пациентот телесната тежина и narastaniyuinsulinorezistentnosti влоши кардиоваскуларни sosudistyhnarusheny (мозочни удари забрзување, хипертензивни кризи, итн.) Сето ова се должи на предозирање со глибенкламид simptomatikabyvaet, kogdanarusheniya метаболизмот на јаглени хидрати поврзани srikoshetnoy хипергликемија и прејадување, oshibochnorastsenivayutsya лекар што е знак за неефикасност lecheniyai основа за зголемување на дозата. Како што е наведено погоре, максимален ефект со минимум oslozhneniymozhno ризик се постигне само преку постепено и medlennogouvelicheniya доза. Неопходен услов pravilnostipodbora доза е строго придржување patsientomnizkokaloriynoy (дебелината во NIDDM) и isocaloric (на нормална тежина на телото) исхрана. Прекумерна инсулин stimulyatsiyasekretsii забележани во primeneniiglibenklamida само со прејадување, бидејќи preparatpovyshaet чувствителноста на бета клетките на ГИП [16,17] istimuliruet секреција на инсулин во согласност со urovnemglikemii. Во правилно избраната доза глибенкламид nafone правилна исхрана терапија, пак, предвидува намалување на dlitelnomprimenenii tsirkuliruyuschegoinsulina ако поради vosstanovleniyuchuvstvitelnosti периферните ткива на инсулин, за намалување на нивото на шеќер во крвта. [28] Третман Maninilomrekomenduetsya почнувајќи од 2.5 mg во prineobhodimosti доза наутро hours- зголеми во неделни intervalamine повеќе од 2,5 mg / ден за да се постигне потребната доза kompensatsii.Kogda надминува 10 mg / ден, luchshegoeffekta може да се постигне со двојно primeneniipreparata.

Секако желбата spetsialistovimet ефикасен лек, помалку vyzyvayuschiynezhelatelnye реакција на прво место, хипогликемија, зголемување на телесната тежина и narastanieinsulinorezistentnosti. За таа цел razrabotanymikronizirovannye форма глибенкламид (1.75 mg Mannino i3,5 mg) со полно биорасположивост, фармакокинетиката и фармакодинамиката мека, bolsheyeffektiv- NOSTA во помала доза. Blagodaryabystromu растворање и апсорпција (полно vysvobozhdeniedeystvuyuschego супстанција во рок од 5 мин по rastvoreniyaza предвид микронизација на активна состојка), микронизиран форма може да се земе neposredstvennopered оброк, и постигнување на мазна maksimalnoykontsentratsii над 1,7 h (1.75 mg) и 2,5 h (3 , 5 mg), односно. на врвот на следобеден хипергликемија, pozvolyaetizbezhat ризикот од хипогликемични состојби mezhdupriemami храна. mikronizirovannyhform глибенкламид на полу-живот е 10 часа и dlitelnostsaharosnizhayuschego акција - 24 h како unemikronizirovannoy форма. Комплетна biodostupnostpreparata намалува дневната потреба vglibenklamide за 30-40%. избор корен dozymikronizirovannogo глибенкламид препорачува sodnokratnogo примаат 1.75 mg на појадок dozuuvelichivayut не порано од по 7-10 дена dodostizheniya најдобар ефект. Лекот не sleduetnaznachat во доза од 20 mg / ден.

На крајот bolnyhINSD состојба може да се влоши поради намалување sposobnostibeta-клетките да лачат инсулин и / или progressirovaniyainsulinorezistentnosti која се манифестира uhudsheniemmetabolicheskogo контрола и развој vtorichnoyrezistentnosti на орални хипогликемични preparatam.Glibenklamid пролонгира периодот од почетната narusheniyobmena до потребни дестинација zamestitelnoyinsulinoterapii средно отпор поради kperoralnym хипогликемични агенси [29 30] .Kombinatsiya глибенкламид на инсулин OAPC yaet snizitdozu вториот и да се избегне значајни uvelicheniyamassy тело [31]. Инсулин во ноќевање dlyapodavleniya прекумерно производство на гликоза од страна на црниот дроб и priemglibenklamida текот на денот - Денес schitaetsyanaibolee ефективна режим третман на пациенти со средно отпор srazvivayuscheysya peroralnymprotivodiabeticheskim лекови [32]. Glibenklamideffektiven во мали дози (не повеќе од 2,5-5 mg) vsochetanii метформин [33] и акарбоза. [34] Podobnyekombinatsii може да се постигне подобро metabolicheskogokontrolya користење на многу помал dozglibenklamida. Во цел за борба против vtorichnoyrezistentnostyu да орални preparatamglibenklamid да се користи во комбинација со drugimisredstvami кои го зголемуваат осетливост на инсулин (на пример, троглитазон) [35]. Така, глибенкламид ефикасно компензира netolko метаболизмот на јаглени хидрати како монотерапија, но и во комбинација со други антидијабетици.

Недостатоците на терапија INSDglibenklamidom, како што се ризикот од хипогликемија, uvelicheniyamassy телото и влошување на миокардна исхемија кај пациенти со NIDDM, во комбинација со коронарна артериска болест, детален rassmotreniiokazyvayutsya резултат на неправилно taktikilecheniya (предозирање и неуспехот да се dietyobuslovlivayut хипогликемија и зголемување на телесната тежина), или премногу претерана (predpolagaemayakardiotoksichnost дрога) . Напротив, vyyavlenkardioprotektivny антиаритмици effektglibenklamida, која ни овозможува да се препорача etotpreparat, особено нејзината mikronizirovannnye форма dlyalecheniya пациенти со NIDDM и коронарна срцева болест (како и во нормалниот massoytela и дебелина) на средината и стари избор vozrasta.Pravilny овозможува доза izbezhatriska хипогликемија и кардиоваскуларни заболувања idostignut максимум резултат за minimalnyhdozirovkah. Глибенкламид може да се користи vkombinatsii

saharosnizhayuschimisredstvami други, што доведува до зголемување effektivnostilecheniya.

1. Бојд А. Sulphonylureareceptors, јонските канали и винските мушички. Дијабетес, 1988,37, 847-856.

2. О&rsquo-Meara N. et al.Effects на глибурид на бета клетките реакција toglucose во не-инсулински зависен дијабетес мелитус. Am.J. Мед., 1990, 89, 11-16.

3. третман Groop L. дрога ofnon-инсулински зависен дијабетес мелитус. Во: G.Williams, J.Pickup (eds). Учебник за дијабетес BlackwellScientific Публикации, Оксфорд, 1997, 1-38.

4. пациенти Бек-Nielsen H. третман ofNIDDM со перорална антидијабетични лекови. Во: C.Mogensen, E.Standl (eds). Фармакологија на дијабетес: сегашната практика и идните перспективи. Берлин, Њујорк, де Gruyter, 1991, 75-92.

5. Siconolfi-Baez L., BanerjiM., Lebovitz H. Карактеризација и значењето ofsulphonylurea рецептори. Нега на дијабетес, 1990, 13 (suppl.3), 2-8.

6. Meneilly Г., објасни таа-Еш M. etal. Ефектот на глибурид на чувствителност на бета клетките toglucose-зависни инсулотропен полипептид. DiabetesCare, 1992, 16, 110-114.

>7. Сандберг E., Nylen A. et al.Synergistic ефекти на GIP и глибенкламид на insulinand секреција соматостатин. Diabetologia, 1992, 35 (suppl. 1), A85.

8. Kolterman О., Греј Р., ShpiroG. et al. Акутни и хронични ефекти на sulphonylureatherapy во дијабетични субјекти тип II. Дијабетес, 1984,33, 346-354.

9. Tankova Т., Коев D., Karapeeva M. инсулин рецептори во дијабетичари withsecondary неуспехот да се сулфонилуреаза, се третира withinsulin и со комбинација на инсулин + glibenclamide.IV Intern. Симпозиум на инсулин рецептори и InsulinAction. Молекуларна и клинички аспекти. Верона, 1990.204.

10. Nyomba Б., Freymond Д. etal. Sceletal мускулен гликоген синтаза активност insubjects со не-инсулински зависен дијабетес mellitusafter глибурид терапија. Metab. Clin. Екстензии., 1990, 39,1204-1210.

11. Simonson D. ефекти ofglyburide на in vivo инсулин-посредувана glucosa disposal.Am. Мед Ј., 1990, 89 (Suppl. 2а), 47-50.

12. Игумен R. et al. Epidemiologyof некои периферна артериска наоди дијабетес мажи andwomen: искуства од студијата Framingham. Часот. J.Med., 1990, 88, 376-381.

13. Хајне R. улога ofsulphonylureas во не-инсулин-зависен diabetesmellitus. Дел II. Искуства. Horm. Metab. Res., 1996,28, 522-526.

14. Николс C. et al.ATP-чувствителни калиумов канал модулација на guineapig потенцијалот на вентрикуларна акција и контракција. Circ.Res., 1991, 68, 281-287.

15. Климт C., Knotterud Г., Meinert C., Prout Т. Една студија на ефекти ofhypoglycemic агенти на васкуларни компликации болнички пациенти со дијабетес возрасни почетокот. Дијабетес, 1970, 19 (suppl. 2), 747-815.

16. Groop Л. сулфонилуреаза inNIDDM. Грижата за дијабетесот, 1992, 15, 737-754.

17. Olsen К., Kearns Г., што врзува Кемп S.Glyburide протеини и ефект на albuminglication кај деца, мали деца, млади, возрасни, andolder возрасни со дијабетес. Ј Clin. Pharmacol., 1995,35, 739-745.

18. Fralix Т. et al.Glibenclamide не се укине preconditioningeffect на зачудувачки во изолирани перфузирани heart.Cardiovasc стаорец. Res., 1993, 27, 630-637.

19. Grover Г., Dzwonczyk С., Sleph P., Sargent В. ATP-чувствителни калиум channelblocker глибенкламид (глибурид) не abolishpreconditioning во изолирани исхемична срце стаорец. J.Pharmacol. Екстензии. Распространување., 1993, 269, 559-564.

21. Leibowitz Г., Cerasi E.Sulphonylurea третман на пациентот NIDDM withcardiovascular болест: благослов? Diabetologia, 1996, 39, 503-514.

22. Venkatech N. ефекти ofsulphonylureas на калиум загуба за време myocardialischemia и метаболички инхибиција. Промет, 1989,80, 607.

23. Koltai М. ет. al. На roleof хипогликемични сулфонилуреаза во arrhythmiascontributing на смртност во акутна myocardialischemia. Acta Physiol. Hung., 1990, 75, 175-176.

24. Pogatsa Г., Koltai М., Ballagi-Pordany G. Влијанието на hypoglycaemicsulphonylurea соединенија врз појавата на ventricularectopic удари кај пациенти третирани со NIDDM digitalis.Curr. Распространување. Res., 1993, 53, 329-339.

25. Bijlstra П. et al. Selectiveinteraction на сулфонилуреа деривати со vascularand pancreatis K-ATP канали во човекот. Diabetologia, 1995, 38 (Suppl. 1), A43.

26. Melander А., Bitzen P-O. etal. Сулфонилуреа антидијабетици. Ажурирање на theirclinical фармакологија и рационален терапевтски use.Drugs, 1998, 37, 58-72.

27. Hoffmann А., Фишер Y. etal. Ефектот на хипергликемија на апсорпција ofgllibenclamide кај пациенти со не-инсулин dependentdiabetes мелитус. Eur. Ј Clin. Pharmacol., 1994, 47,53-55.

28. Schwinghammer T et al.Pharmacokinetics и фармакодинамиката на глибурид inyoung и постари nondiabetic возрасни. Clin. Фарм., 1991, 10, 532-538.

29. Lunetta М., Леонарди Р. etal. Ефекти на краток и долг рок glibenclamidetreatment на одговор на панкреасот алфа и бета cellsto орална товари гликоза во возрасни почетокот diabetes.Curr.Ther. Res., 1981, 30, 50.

30. ГРЕКО А. Caputo С. et al.The функција на бета клетките кај пациенти со NIDDM secondaryfailure: три годишно следење на комбинирани oralhypoglycaemic и инсулинска терапија. Horm. Metab. Res., 1992, 24, 280-283.

31. Чун Чун кученца, Tzang Л., Соренсен Ј, Cockram В. Споредба на инсулин со orwithout продолжување на орални хипогликемични агенси во thetreatment на секундарен неуспех во NIDDM patients.Diabetes нега, 1995, 18, 307-314.

32. Shank М., Дел Прато С. etal. Спиење инсулин / дневно глипизид. Ефективни therapyfor неуспеси сулфонилуреа во NIDDM. Дијабетес, 1995, 44,165-172.

33. Clauson П., Karlander С., Стин Л., Ефендиќ С. глибенкламид и пред спиење NPHinsulin vs интензивно лекување инсулин во sulphonylureafailure: една година следење. Diabetologia, 1994, 37 (suppl. 1), А163.

34. Рајт А., одберам C. et al.Efficacy на почетокот на додавање на метформин да sulphonylureain 614 пациенти. Дијабетична Мед., 1996, 13 (suppl. 7), A15.

35. Лефевр П., Scheen А. Theuse на акарбоза во превенција и третман ofhypoglycemia. Eur. Ј Clin. Инвестираат., 1994, 24 (suppl.3), 40-44.

36. Iwamoto Ј, Kosaka К., Kuzuta Т. et al. Ефект на комбинирана терапија oftroglitazone и сулфонилуреите кај пациенти со тип IIdiabetes кои беа лошо контролиран само од sulphonylureatherapy. Дијабетес Мед., 1996, 13,365-370.