Акушерство и ginekologiya- секс хормони и рак на дојка (преглед)

Molochnaya железо новородено девојче е soboybilateralny атрофиран органи, кои потоа razvivaetsyav поради надворешни и внатрешни фактори, intimnosvyazannyh за репродуктивниот систем. На јајници хормони (естроген, прогестерон, андрогени и инхибинот) се главно stimuliruyuscheedeystvie во Млечна жлезда.
Модерни мислења за влијанието на бременоста на дојка доење
Во текот на првиот час по имплантација бластоцисти primitivnyytrofoblast издвојува hCG, со што го стимулира телото и соодветно funktsiyuzheltogo синтеза во него zheltomtele прогестерон, 17-хидроксипрогестерон, естрадиол, инхибин, и релаксин [1]. По 9 недели од бременоста хорион станува важно istochnikomsinteza овие хормони. Како формирање станува функционална chelovecheskoyplatsenty syncytiotrophoblast edinitseyplatsenty и синтетизира прогестерон, hCG и плацентарна trophoblast laktogen.Kletki синтетизира неуропептидите, исто така, како што се GnRH, TRH, соматостатин, за ослободување на кортикотропин фактор, инхибинот protomelanokortini. HCG поддржува corpus luteum функција на бременоста, и има инхибиторен ефект врз зголемувањето на бројот на epiteliyamolochnyh жлезди и синтеза инхибинот [1].
Се верува дека во развојот на млечните жлезди со својата osuschestvlyaetsyasamoregulyatsiya авто- и паракрини effektov.V дојка инсталирани како локални фактори Rostand синтеза на одредени хормони. Оваа област на истражување во последниве godynachala активно развиена.
Од времето на раѓањето на дневник zhelezynerazvity на девојката. Комплетниот razvitiyamolochnaya железо достигнува по првата полна-парк раѓање и beremennostyu.Soglasno податоци J.Russo I.Russo [1], во процесот на раст и може да се формира razvitiyamolochnoy лобуси на простата 4 тип (табела. 1).
Парчиња сум тип. Најмалку differentsirovanyi познат како девица парчиња како што се nezreluyuzhenskuyu градите пред менструацијата. Во резени сум тип 6-11 канали.
Парчиња од тип II. Се развива од тип dolek1 тие претставија повеќе комплексни морфолошки шема, бројот на канали - 47 по парче.
Долдои тип III. Evolyutsioniruyutiz резени тип II, имаат просек од 80 или алвеоларни канали dolku.Eto млечните жлезди под хормонална влијание stimulyatsiivo бременоста.
Вид на парчиња IV. Овој тип на парчиња застапеност на жените со доење, но не се жени кои не imevshihberemennosti. Овој тип на парчиња претставува максималниот развој differentsirovkui на женските гради. Во тип лобус IV за 120protokov. По затворањето на лактација парчиња IV tiparegressiruyut во парчиња III тип. Значи, на почетокот на бременоста sposobstvuetistinnoy диференцијација резени, која никогаш не се случува во nerozhavshihzhenschin [1].
Табела 1. Класификација и резени на дојка структура [1]

Во нулипарите zhenschinv главно застапени неиздиференциран структура - dolkiI и видови II ретко - тип III. Во нулипарите жените виме се главно претставени од страна на диференцирани сегменти од тип III го сочинуваат 70-90% од вкупниот број. По 40 години на chislosnizhaetsya.
J.Russo et al. [2] покажа дека видот protokahdolek I пре-неопластични лезија може да се забележи, podobnoatipicheskoy хиперплазија, кој може да напредува на рак на канал (in situ) и да инвазивен канцер на дојка. Констатирано е дека во резени од тип II може да се развие atipicheskayagiperplaziya lobular карцином in situ и каранфилче. Во тип III резени може voznikatsekretornye аденом, фиброаденом, склерозирачки аденоза и apokrinovyekisty. Анализа на кинетиката на клеточен тип резени покажа дека жените породувањето помалку подложни на рак на дојка. Priprimenenii означени ДНК покажал дека парчиња Ii II видови се зголемуваат побрзо од тип III сегменти [2, 3].
Табела 2. Сооднос на концентрации на естроген во opuholevoytkani (во грама) и во плазмата (во ml) кај пациенти со рак на дојка [25]

По менопаузата, млечните жлезди инволуција процеси, како што се случи во мултипара и нулипарите жени. Ова се манифестира со зголемување на dolekI и II типови. На крајот од петтата деценија од животот во rozhavshihi Млечна жлезда нулипарите жените се претставени пред резени сум тип. Kazalosby млечните жлезди на двете се идентични во структурата. Odnakomolochnye жлезда родила носат predshestvuyuschihfenologicheskih настани отпечаток кои би можеле да влијаат на vozniknovenieopuholey [2, 3].
Податоците од епидемиолошките студии укажуваат на тоа дека жените нулипарите повисока инциденца на рак на дојка, кои се породи. На фактот дека карцином на каналот се појавува во резени I-тип укажува на тоа дека сегменти на тип I nerozhavshihzhenschin мултипара и може да биде биолошки или различни претставуваат рак razlichnuyupredraspolozhennost [2, 3]. Сепак, морфолошките разлики, навидум безначајни. Д-I дојка нулипарите zhenschinpredstavleny многу активна intralobular строма sostoyascheyiz лабава сврзното ткиво. Во нулипарите жени на Д-I soderzhatgialinizirovannuyu строма. Оваа разлика, што укажува protsessyregressii забележани во градите ткиво и жените prinimavshihgormony Втората важна разлика е во тоа што во Д-I nerozhavshihzhenschin прослави повеќе активни пролиферацијата од nerozhavshih.Bolee важно е фактот дека во млечните жлезди nerozhavshihzhenschin помал дел од клетките во Go-фаза (фаза на одмор) kletochnogotsikla. Во раѓањето, спротивна ситуација, па дури и WD-I. Овие карактеристики може да ја објасни повисоки predraspolozhennostetih структури за карциногенезата. J.Russo et al. [3] заклучи дека Д-I нулипарите никогаш не помине низ процесот на диференцијација, додека даваат парчиња раѓање помине од D-I® A-II® D-III® D-IV, и обратно - D-I ¬A-II ¬ D-III ¬ ДИВ.
Така, на бременоста (faktoryrosta јајниците хормони, плацентата, ембрионот и фетусот), како и да се остави трага laktatsiyapozhiznenno биолошки карактеризација molochnoyzhelezy [3].
Во моментов не постои основана suschestvuyutli специфични гени одговорни за контрола на овие differentsirovok.Yasno дека клеточната пролиферација е важна функција на клетките, исто така, игра важна улога во карциногенезата. Нормалното зголемување rosttrebuet во популација на клетки во циклусот на развој ", кампери" (Go-фаза) и умирање (апоптоза). рак пролиферативната активност epiteliyamolochnoy варира во зависност од differentsirovkidolek степен. D-I ја има повисок индекс на пролиферација од страна на comparisonwith D-II и D-III.
J.Russo et al. [1-3] веруваат дека kartsinogenezmolochnoy жлезда добиени од неиздиференцирана - тоа terminalnyhstruktur. Терминалот канали Д-I се дом razvitiyaraka канал. In vitro студиите покажаа дека L-I predstavlyayutfenotipy во која ракот се развива под влијание на хемиски kantserogenov.Eti студии покажаа дека епителот на Д-1 е цел dlyakantserogena. Така, на бременоста предизвикува промени на ниво на геномот, кои трајно остануваат во Млечна жлезда и vliyayutna специфична функција како чувствителност на канцерогени [3, 4].
Кои се механизмите за заштита од рак на дојкаЖени родиле? Тоа беше пронајден chtochelovechesky hCG (hCG), која е формирана за време на бременоста, okazyvaetzaschitnoe ефект врз ткивото на градите. Тоа може да okazyvatpryamoe инхибиторен ефект на градите епител дека proyavlyaetsyaingibitsiey клеточната пролиферација [4].
HCG со посредство паракрини ефект osuschestvlyaetsyaposredstvom активирање инхибинот синтеза [5, 6] molochnoyzhelezy ткаенина (види. Слика).
Инхибинот ефект врз клеточната пролиферација cherezaktivatsiyu генот контролирање на клеточниот циклус или zaprogrammirovannuyugibel клетки (апоптоза) [5, 6].
Под влијание на hCG strukturnyeizmeneniya постојано се случуваат во клетки на дојката, во насока на preodolenienachalnyh процеси кои можат да произлезат во kantserogennyhagentov влијание. Директен ефект на hCG на епителни клетки се состои следното [6].

• намалување на канцерогена - ДНК svyazyvaniya-
• се зголеми за обновување на ДНК
• apoptoza- активирање
• kletochnogorosta стимулација постојки.

Овие влијанија mogutosuschestvlyatsya исто така паракрини преку инхибинот излачува molochnoyzhelezoy. Во еден експеримент врз животни покажале заштитни vliyanieHG во Млечна жлезда при обид да се предизвика рак преку himicheskihkantserogenov [6]. Поради тоа, потенцијалната употреба chHGv клиника може да придонесе за хемиопрофилакса и терапија rakamolochnoy жлезда. Сепак, тоа мора да биде проследен и со dlitelnyyperiod клинички испитувања.
Ефект на сексуалните хормони на млечна zhelezuRegulyatsiya нормален раст и развој molochnoyzhelezy е под влијание на комплексни интеракции mezhdurazlichnymi хормони.
Ткиво хомеостаза во млечната жлезда obespechivaetsyav резултат на рамнотежа помеѓу клеточната пролиферација, диференцијација на iapoptozom. Апоптоза или програмирани спонтано gibelkletok игра голема улога во растот и регулирање на нормални и туморското ткиво [7].
Регулирање на апоптоза во slozhnai градите продолжува со учество на голем број на различни протеини, но се знае chtoprotoonkogen BCL-2 игра посебна улога. Тоа се покажа chtoon спречува влез ќелија на апоптоза и издолжува vyzhivaniyakletok. Во однос на апоптоза, тоа беше забележано циклична kolebanieekspressii BCL-2 во градите епителните клетки, максималната ekspressiyadostigaet крајот на фоликуларната фаза и лутеалната фаза umenshaetsyav. Оваа цикличен флуктуација изразување Bcl-2, која е во корелација со менструалниот циклус, нејзиното регулирање покажува ogormonalnoy [8].
Млечна жлезда е целен орган dlyapolovyh хормони, но основни познавања на хормонални effektahkrayne ретки и често контрадикторни. Животниот циклус не molochnyhzhelez целосно разјаснети. Наспроти позадината на овие физиолошки настани, како што се на менструалниот циклус, бременост, лактација и менопауза, molochnyezhelezy се под влијание на сексуалните хормони, со оглед variatsiisekretsii. Во репродуктивна возраст во нулипарите жените epiteliymolochnoy жлезда се подложува на циклични зголемувањето на бројот на клеточна смрт, која се секундарни на јајниците tsiklicheskoyfunktsii. Во фоликуларната фаза на менструалниот циклус proiskhoditkletochnaya пролиферација на завршната дуктална-lobular strukture.Progesteron тоа игра клучна улога во поттикнувањето на lobular-alveolyarnogorazvitiya и диференцијација.
Тоа во моментов нуди три ravnovozmozhnyhi меѓусебно не се исклучуваат механизам пролиферативна deystviyaestrogenov на млечните жлезди:
- директна стимулација на сметка клеточната пролиферација на интеракција на естрадиол со естрогенски retseptoroms поврзани нуклеарна ДНК;
- индиректен механизам - преку индуцирање на sintezafaktorov раст делува на дојка епител autokrinnoili паракрини;
- стимулација на клеточниот раст од страна на otritsatelnoyobratnoy врска при што естрогени негира effektyingibiruyuschih фактори за раст.
Auto-, пара и ендокрини фактори stimuliruyuti / или да го инхибираат растот на клетките.
Од клиничката пракса е познато дека molochnayazheleza реагира на циклична ослободување на полови хормони. Maksimalnyyrazmer дојка е забележан во доцните лутеалнатафаза на циклусот. Peak течност секреција, митотски активност и ДНК производи foregut епител ткиво ikletkami белешки (in vitro) во лутеалната фаза [9,10]. Врв на митозата на крајот на лутеалната фаза apoptozom.Itak заменува, главната улога е да се стимулира прогестерон razvitiyaalveol. Во зависност од vozdeystviyaprogesteron одговор дозата и времетраењето потенцијално може да ја смени нормални и канцерогените клетки на дојката на различни нивоа:

• стимулација на производството од 17b-gidroksisteroidegidrogenazyi естрон sulfotransferase, кои брзо оксидираат E2aE1 Izata, врзување естрон, таа се трансформира во неактивна естрон сулфат,
• созревање и differentsirovkaepiteliya алвеолите, која е дополнително kletochnomudeleniyu-
• одредување на регулирање на естроген retseptorovv дојка епител манифестира намалување proliferatsiikletok стимулира estrogenami-
• модулација на апоптоза од страна на p53 molochnoyzhelezy на тумор супресорните
• модулација на митоген прото-онкогени, како што се C-myc иC-foc.

Estrogenovyhretseptorov броеви во епител на млечни жлезди во лутеалната fazetsikla намалена, а бројот ostaetsyavysokim прогестерон рецептори во текот на циклусот [11]. Имуноцитохемиски issledovaniiaspirata добиени од "нормална" на дојка, исто така, изрази ustanovlenabolee пролиферација во лутеалната фаза од циклусот отколку во фоликуларен [12]. Во исто време истакна директна корелација активност proliferatsiis крв нивоа на прогестерон. Доказ за синергетски vliyaniyaestrogenov и прогестерон in vitro студиите што е прикажано во "нормални" ткивото на градите се добијат на биопсија во близина на рак на fibroadenomoyili. Кај жените со редовни циклус како што е поставено maksimumproliferatsii млечни епителните клетки во lyuteinovuyufazu се против, високи нивоа на прогестерон [13, 14].
Овие резултати покажуваат дека progesteronpodderzhivaet циклична зголемувањето на бројот на млечните жлезди во normalnommenstrualnom циклус и за време на бременоста. Затоа, тоа е општо прифатено дека прогестерон го инхибира растот на ендометриумот, но rostepiteliya стимулира млечните жлезди. Во однос на ова, некои автори сметаат дека естроген-прогестерон циклична бројот може sposobstvovatakkumulyatsii генетски грешки што може да доведе до Млечна жлезда razvitiyuraka [15].
Млечна епителни култура (in vitro) клетки реагираат како ендометриумот, имено proliferatsiyapod влијание на естроген и неговата инхибиција со додавање на прогестерон [16]. Следствено на тоа, антагонистички ефект од два главни polovyhsteroidov изгледаше логично и во согласност со nashimitraditsionnymi знаење за антагонистички ефектот на естрогенот прогестоген.
Како може да се објасни како контрадикторни rezultatyo влијание на половите хормони во vivo и in vitro?
Бидејќи културата клетки на дојката izolirovanaiz живеалиште нормално функционирање на клетките, тие lishenymoduliruyuschego влијание на активни супстанции да бидат испорачани со струја од околните крв и масното стромални клетки. Затоа, очигледно, реакцијата на нивниот сексуален хормони за ин витро може да се разликуваат од reaktsiiin vivo. Сепак, оваа ситуација не е потврдено од страна на студии (in vivo) по градите егзогени влијанија ткиво млечните жлезди сексуална gormonov.Issledovaniya добиени по lecheniyazhenschin естроген и прогестерон, покажаа дека егзогени progesterontormozit ин виво бројот предизвикани од естрадиол [16].
Во последниве години, се поголем број на податоци кои егзогени progesteronmozhet влијание на зголемувањето на бројот на млечните епител, слична на онаа на ендометриумот, односно сопирачки estrogennyyeffekt. Локална администрација на прогестеронот гел во зголемувањето на бројот на нормални епителни клетки високи дози sposobstvovalosnizheniyu molochnoyzhelezy [17]. Progestins може да даде posredstvomvozdeystviya проапоптотички ефект врз антиапоптотички протеин BCL-2 за да се намали својот израз, дури и во присуство на естрадиол [18].
Времетраењето на изложеност е исклучително важно progestagenana Млечна жлезда. Така, со цел на комбинација на естроген и progesteronav за 14 дена резултира во намалување на пролиферацијата на епител [19] .Naznachenie комбинација од конјугиран естроген и МПА obezyanamv постменопаузални промовира епителни пролиферација вопоголема од позадина monoterapiiestrogenami [20]. Сепак, со текот на времето sposobstvovalosnizheniyu комбиниран третман на клетки со естроген и прогестерон рецептори.
Во една група од 1150 жени во француски premenopauzes бенигни заболувања на дојка третирани proizvodnymi19-norsteroidov, значително намалување на ризикот од рак на дојка na52% (релативен ризик 0.40) [21].
Ефектот на естрогенот за мобилни proliferatsiyumozhet врши индиректно - преку фактори rosta.Stimuliruyut пролиферација и диференцијација на епително kletokmolochnoy жлезда и го инхибираат апоптоза следниве фактори за раст и прото-онкогени:

• епидермален фактор на раст (EGF) -
• инсулин-rostatipov фактори I и II (IGF-1 и IGF-II) -
• на-раст transformiruyuschiyfaktor (TFRна) И прото-онкогени: c-fos, c-myc,c-јун.

Стимуланси инхибитор на раст apoptozai млечни епителни клетки еb-трансформирање на фактор на раст (TGFb).
Горенаведеното податоци за влијанието на сексуална gormonovne се физиолошки образложение за улогата на прогестерон и ekzogennyhprogestagenov во патогенезата на ракот на дојката, врз основа на нивните proliferativnoyi Митотичниот активност во лутеалната фаза на циклусот. Klinicheskienablyudeniya покажуваат дека долго (не цикличко) naznachenieprogestinov обезбедува инхибиторен ефект на градите.
Така, уште повеќе истражувања се потребни vliyaniyaekzogennyh и ендогени хормони на дојка, takkak тоа е предмет на посебен ефект на естроген и прогестерон во следните периоди од животот на жената:

• по раѓањето, кога мајчиното млеко postupayuschies естроген и можеби контрацептиви mogutvyzyvat зголеми devochki- дојка
• репродуктивна возраст, kogdazhenschina користат орална контрацепција, чиј ефект е железо namolochnuyu spornym-
• кај постменопаузални жени со хормон ispolzovaniizamestitelnoy.

Се верува дека естрогените играат важна улога во развојот и растот на ракот на molochnoyzhelezy. Околу 2/3 од случаите на рак на дојка на хормон-рецептор дефиниција zavisimye.Poetomu на половите хормони во udalennoyrakovoy материјали се многу важни за изборот на тактиката suzhdeniyao третманот и прогнозата. Екстремно недоволно податоци за можните differentsirovannomvliyanii естроген и прогестерон за рак на дојка. Poskolkuestradiol е еден од најважните фактори за раст и razvitiyaraka дојка, естрадиол акција odnuiz блокада од главните цели на третманот на рак на дојка во последната деценија.
Во рак на дојка, вели посебен lokalnyysteroidogenez естроген. Во формирањето на естрадиол кај ракот на дојката tkanimolochnoy состои од три главни механизми:

• сулфатаза, кога конвертира да сулфат kotoromestrona estron-
• ароматаза, назначена со тоа, се трансформира во андрогени, естрогени;
• 17b-gidroksisteroiddegidrogenazny (17б-HSD), назначена со тоа, prevraschaetsyav естрадиол естрон [E1-E2].

Во рак tkanitakzhe присутни ензим sulfotransferase дека сулфати во нивните prevraschaetestrogeny (сулфат естрадиол, естрон сулфат).
Постои огромна количина на информации кои укажуваат дека ракот на дојката ткиво содржи сите ензими neobhodimyedlya формирање на естрадиол во крвта циркулира прекурсори вклучувајќи sulfatase и ароматаза 17b-HSD [22-24]. рак на дојка ткиво sposobnostyuobrazovyvat исто така, поседуваат естроген сулфати на неврзан естроген. Priopredelenii естроген (естрон, естрадиол и нивните сулфати) vtkani рак на дојка кај пациенти со карцином на дојка се наоѓаат во periodpostmenopauzy нивната висока содржина (особено estronasulfata) кој е 15-25 пати повисока отколку во плазмата (Табела 2). [24,25] .
Улогата на ензими во валутата во која estrogenovv канцерогени градите ткиво е исклучително важно. Како резултат на тоа, канцероген ткивото на градите има способност avtonomnonakaplivat различни метаболити на сексуални стероиди и / или drugihveschestv, и покрај фактот дека нивото на естроген во крвта кај постменопаузални zhenschinv ниска, односно локалните промени се случуваат steroidogeneza.Potentsialnye progestins способност за контрола на митози iaktivnost рак на дојка клетки neskolkimimehanizmami објасни дека сумирани B.Wren [26]:

• зголемена активност fermentov17b-HSD и естрон sulfotransferase погодна конверзија постојана Е₂®Е₁ и врзување на естрон во релативно неактивен Е₁S;
• индукција на намалување на клеточна митоза во vivo- мобилен sozrevaniyai
• estrogennyhretseptorov намалување на бројот а со тоа и намалување на способноста estrogenovvyzyvat mitozy-
• намалување на прото-онкогени производи како што се C-myc иC-fos;
• katepsinaD пад на производството - фактор на раст активност на клетките на ракот.

Ефект на прогестерон на мобилниот естроген tsiklDo уште дебатираат за тоа што gormonyigrayut водечка улога во карциногенезата: естроген и прогестерон, или комбинација од нив. Се верува дека прекумерната мобилните delenieyavlyaetsya основа за развој на малигни фенотип. Kartsinogennyemutatsii случи во онкогените, гените кои го инхибираат на раст на тумор, а во гените кои се вклучени во прилог реставрација DNK.Krome, неколку гени контролирање на одговор на растот на клетката да vliyaniefaktora, исто така, се кодираат рецептори за фактори за раст и dlyaproteinov кои се вклучени во конверзија на сигналот во фактори цитоплазмата и нуклеарна транскрипција.
Дали циклус 4-фаза мобилен: G, sintezDNK и S-фаза, G₂-митозата (М). Клетки можат да ја напуштат клеточниот циклус и влезе во фаза на одмор-G_o, на kotoroymogut повторно да влезат на клеточниот циклус. Клетки исто така може да proytikletochny циклус, следен од влегувањето во неповратна programmudifferentsiatsii.
на дојка progestagenyvliyayut на клеточниот циклус различно во клетките на ракот. Прогестогени може да ostavitkletochny циклус и да влезат во мирување фаза или G_o-фаза, од кој потоа може повторно да влезе во клеточниот циклус. Во poryadkealternativy клетки можат да ја напуштат клеточниот циклус со програмата неповратни клеточната диференцијација цел vhozhdeniyav. Митогена effektestrogenov врши во раните G₁-fazu.Progestiny инхибираат на клеточниот циклус во почетокот на G₁-fazei забрзување на клеточниот циклус во доцните G₁-фаза. Така, ефектот на progestins osuschestvlyaetsyavnutri G₁ - фаза.
ZaklyuchenieStepen развој на рак на дојката и differentsiatsiyakrayne важно за оценување на подложност на карциногенезата. Beremennosts диференцијација на млечни жлезди води за да се заштитат млечна прогресија zhelezyot на малигни фенотип. морфологија карактер spetsificheskoydolchatoy служи како индикатор за степенот на диференцијација следствено можно конверзија ризик molochnoyzhelezy епител во случај на генотоксични ефекти на неколку фактори. Regulyatsiyarosta и диференцијација на млечната жлезда е под vliyaniemdvuh главните женски полови хормони - естроген и progesterona.Imeyutsya докази дека естроген не kartsinogenami.Kak митогени тие може да дејствува како раст промотори, eslizlokachestvennaya трансформација веќе се има појавено како резултат на vliyaniyadrugih фактори. Естроген влијае од страна на врзување на одреденина- и b- рецептори. Во студијата на кинетиката на пролиферација на дојка normalnogoepiteliya идентификувани врв во ширењето II menstrualnogotsikla фаза.
Вклучување во карциногенезата molochnoyzhelezy прогестоген е посеопфатна и обезбедува ingibitornyymehanizm ефект врз клеточната пролиферација на tormozheniyaG1 фаза, а конечната диференцијација. Влијанието на progestins proyavlyaetsyav генетиката поддршка и ДНК стабилност vzaimodeystviyavnutri G1 / S - контролен пункт на клеточниот циклус.
Способноста на клеточно одреден regulyatsiymozhet вклучи и стимулативниот и инхибиторни vliyaniya.Dlya длабочината на разбирањето imutageneza регулирање на пролиферацијата на клетките предизвикани од сексуални стероиди и нивната способност blokirovatmnogostupenchaty тумор бара понатамошни студии од каскадата таа насока.

референци:
1. Руско И.Х., Русо J ENVIRON. Здравствени Perpect1996- 104: 938-69.
2. Руско Ј, Gusterson БА, Роџерс AE, руско IHet al. Лабораторија за странски инвестиции од 1990 до 62: 1-32.
3. Руско Ј, руско IH. Во напредокот во themanagement на менопауза, BG Врен (td-R), Партенон Publist1996- 184-93.
4. Russo IH, Russo Ј IV ЕВРОП конгрес за menopause.Eds M Birkhauser, H Rosenbaum, Виена, ESKA 1998 133-42.
5. Alvarado МВ, Русо И.Х., Русо Џ. HistochemAnd Cytochem 1992- 41: 29-34.
6. Stivastava P, руско И.Х., Русо Џ. Carcinogenesis1997- 18: 1799-808.
7. Елис RE, Juan J, Horwits HR. Ен Rev Cellbiol 1991- 7: 663-98.
8. Sabourin JC, Martin A, Варух JB, ет al.Int J ракот 1994 до 59: 1-6.
9. Фергусон ДП, Андерсон TJ. Br Ј Рак 1988-1944: 177.
10. Одење JJ, Андерсон TJ, Battersby S, MacintyreCC. Am J Pathol 1988- 130: 193.
11. Зодерквист G, фон Schoultz Б, tani E, SkoogL. Am J Obstet Gynecol 1993- 168: 874-9.
12. Зодерквист G, Isaksson E, Schoultz Б, etal. Am J Obstet Gynecol 1997- 176: 123-8.
13. Кларк CL, Сатерленд RL. Endocr Rev 1990-1911: 266.
14. Греам JD, Кларк КП. Endocr Rev 1997 18: 502-19.
15. Spicer влез за DV, Krecker ЕА, штука М. рак Invest1995- 13: 495-504.
16. Gombel А, Malet C, P Шприцер, et al. JClinEndocrinol Metab 1986- 63: 1174-1180.
17. Чанг K-Ј, Ли TTY Linarez-Круз G, et al.Fertil Стер 1995 63: 785-91.
18. Gompel А, Chaoudt М, Léry D, et al. Maturitas, 2000 35 (SUPP 1.): 343.
19. Foidart J-М, Колин C, Denoo X, et al. FertilSteril 1998 69: 963-9.
20. Клајн JM, Зодерквист G, Фон Schoultz Е, et al. Am J Ostet Gynecol 1996- 174: 93-100.
21. plu-burean G, Le MG, Situk-опрема r. et al.Br Ј Рак 1994 70: 270-7.
22. Pasqualini JR, Schatz B, C Varín, nguyenB-L J Sterid Biochem Molec Biol 1992- 41: 323-9.
23. Pasqualini JR, Chetrite G J.Gynec Endocrin1996- 11 (suppl 1.): 69-75.
24. Nguen B-L, Chetrite G, Pasqualini JR. BreastCancer res Однесувајте 1995 34: 139-46.
25. Pasqualini JR, Chetrite G, Нгуен B-L, etal. Ј стероидна Biochem Molec Biol 1995 53: 407-12.
26. Врен Бугарија. ЕВРОП Менопаузата J 1995 2: 13-9.