Onkologiya-

К. залог

Холандија

извор RosOncoWeb.Ru

Палијативна хемотерапија во третманот на напредни kolorektalnogoraka (RRC) е доделен во изминатите неколку децении. Nesmotryana сепак остана прикријат вистински успех на хемотерапија, затоа што немаше големи потенцијални рандомизирани испитувања споредување хемотерапија со набљудување. Една неодамнешна мета-analizna основа на 866 податоци за пациентите кои се вклучени во 7 студии покажаа зголемување на Средното време на преживување (OS) за 3,7 месеци. iabsolyutny раст 6- и 12-месец стапка на преживување од 16% (1).

Главниот критериум за споредување на резултатите од рандомизирани issledovaniyprodolzhaet остане ВБ. Сепак, се должи на појавата на нови effektivnyhpreparatov втор и трет линија на терапија тешко rasschityvatna дека новиот лек во првиот ред ќе се подобри RH. Vdannom случај да биде повеќе откривајќи или утврдување vremenido прогресија (TTP) (кој е директна рефлексија neposredstvennogootveta тумор) или перспективно оценува следните Lechenia.v врска помеѓу obektivnymeffektom (OE) и OB (2) е прикажано мета-анализи. Како што времето на почетокот на пациенти распространети himioterapiiu, само една студија byloprodemonstrirovano предност на неговата непосредна дестинација priotsutstvii симптоми (3), кој не е потврдена подоцна dannymivypolnennogo мета-анализа (4). Во овие студии otsenivalisrezultaty лекување на пациентите проценет bolezni.Znachenie хемотерапија во отсуство на симптоми на болест и izolirovannompovyshenii нивото на туморските маркери (ЦЕА), кои се edinstvennymkriteriem евалуација на болеста останува нејасно. Nemnogodannyh е исто така познат за оптимално траење на himioterapii.V една неодамнешна студија, пациентите биле рандомизирани во групи libonepreryvnoy хемотерапија до прогресија или 12-nedelnoelechenie со продолжување на истиот третман на прогресија (5) .Vyzhivaemost во двете групи беше идентичен со uhudsheniemkachestva живот за време на континуирана терапија. Овие резултати trebuyutpodtverzhdeniya. Главниот заклучок од погоре: palliativnayahimioterapiya е третман со докажана effektivnostyu.Dalee дава преглед на податоците кои се однесуваат на располагање комбинации preparatovi.

5-флуороурацил. Хемотерапијата врз основа на 5-флуороурацил (5-FU) dolgoevremya е стандард во третманот на RRC. Кога другите preparatybyli познати, широко развиена различни техники vozmozhnostiuluchsheniya администрација на 5-FU. Работата беше направено во три osnovnyhnapravleniyah: биохемиски модулација ефектот на 5-FU, dlitelnyevnutrivennye инфузија на 5-FU и интра-артериска инфузија на 5-FU во црниот дроб primetastazah.

Биохемиски модулација на 5-FU

Леуковорин (LV) има модулирање ефект, формирајќи komplekss FdUMP (метаболит 5-FU) и ензим тимидилат синтетаза на (TS), што доведува до инхибиција на синтезата на тимидин. Мета-анализа randomizirovannyhissledovany 9, 1381 година се вклучени пациентот покажа значителни ефикасност povyshenieobschey (ЕО) 5-FU / LV 5-FU погоре (23% и 11%) без uluchsheniyamediany OM (6). Оваа предност беше најочигледен во студии кои користат слични дози од 5-FU во двете групи. Познато е дека додавањето на ЛП ја намалува максималната толерирана доза (MTD) на 5-FU.V неколку студии споредување на 5-FU / LV 5-FU, при што vobeih линии 5-FU беше спроведено на MTD, MA е идентична (6). Во randomizirovannomdvoynom слепа студија (218 пациенти) "5-FU + возилото"vs "5FU + LV" со ескалацијата на дози од 5-FU за да се постигне odinakovoytoksichnosti во двете групи не успеа да покаже razlichiyni во фреквенцијата на УО, не ВБ (7). И покрај овие забелешки, ispolzovanie5-FU / LV брзо стана секојдневна пракса. Примена bolyusnyyrezhim администрација на 5-FU, тоа е важно да се ограничи времето на неговото воведување во 4 минута, непотребно. повеќе континуирана инфузија може да ја намали ефикасноста на (8) на различните методи на администрација на 5-FU (орална и интравенска, L-изомер LV) активно истражени, но не е прикажано yavnogopreimuschestva било кое од нив (9-11). Се верува дека користи pribolyusnom администрира 5-FU НН ниски дози, додека kakpri континуирана инфузија на 5-FU покажува доделување на високи дози на Лос.

Метотрексат (МТХ) ја инхибира синтезата на пурин, што доведува до vnutrikletochnomunakopleniyu фосфорибозил пирофосфат (PRPP) кој пак води до зголемено создавање на метаболит 5-FU FUTP, vstraivayuschegosyav РНК. На модулирање на ефектот на MTX на 5-FU на osnovaniipredpolozheniya доведен за подобрување на ефикасноста на LOS, администрира vkombinatsiyu MTX / 5-FU за намалување на MTX токсичност. Мета-analiz8 рандомизирани студии кои вклучуваат 1.178 пациенти pokazaldostovernoe предност на комбинација 5-FU / MTX над monoterapiey5-FU како OE (19% и 10%) и средната RH (10,7 месеци. И 9,1mes). (12). Друга студија не успеа да покаже било libopreimuschestv 5-FU / MTX над 5-FU (13). Според мета-анализа nidoza MTX и 5-FU или интервал меѓу нив инјекции не резултира kizmeneniyu во фреквенцијата OE, иако уште една студија покажа chto24-часовен интервал доведува до зголемување на УО и средна RH sravneniis 1 час интервали (14) .

Триметексат (TMTH) - нон-класична antifolate, ingibiruyuschiydigidrofolat редуктаза (DFR) и да доведе до акумулација на 5-FU aktivnogometabolita FdUMP (15). За разлика од MTX има TMTH chetkimsinergizmom против 5-FU, бидејќи TMTH натпреварува со испорака LVza во клетката и метаболизмот: TMTH aktivnomtransporte нема потреба да влезат во ќелија пасивно и без потреба за passivnoypoliglutamatsii. И покрај fazyissledovany охрабрувачките резултати II, две рандомизирани студии не успеаја комбинација pokazatpreimuschestva TMTX / 5-FU / LV над 5-FU / LV кај пациенти со RRC (16-18).

Други лекови кои исто така се изучува со цел регулирање на ефектот на 5-FU, но не се потврди нивната активност во рандомизирани issledovaniyah.Odnim пример е интерферон? (IFN-б), која, според првите извештаи, во комбинација со 5-FU / LV покажа do63% (!) На УО. Поминал подоцна мета-анализа на 12 студии uchastiemv вкупно 1766 пациенти покажа уште помалку chastotuOE за ИФН - - содржи услови и висока токсичност на оваа комбинација (19) беше .Yavlyaetsya IFN? модулатор на 5-FU, се уште е непознат.

Долгорочни интравенска инфузија

Има малку податоци покажувајќи разлики во mehanizmedeystviya 5-FU, како и механизмите на отпор кон неа, во зависност од болус или континуирана интравенска vvedeniya.Bolee важно е способноста да се постигне значително bolsheydozovoy интензитет (КИ) на 5-FU. Таа има развиено многу rezhimovinfuzy од интензивна високи дози на 24-часовен режим на prolongirovannogonepreryvnogo администрација за неколку недели. Повеќето Ки-5 FUdostigaetsya неделно во 24-часовен режим, ispolzovannomvpervye Ardalan`om et al. (20), а потоа на ракот adaptirovannomAssotsiatsiey медицинска онкологија општество Германија (АИО). Во овој режим, MTD на 5FU без ЛП е 3000-3500mg / m2 / 24-48ch (21), и со високи дози на LO - 2600 mg / m2. И покрај високи дози, токсичност на континуирана инфузија на 5-FU помалку од болус, освен за одредени компликации - синдром "четка станица"(Синдром на рака-нога). French комбинација, познат како rezhimde Gramont, е комбинација на болус и infuzionnogosposoba администрација (22). Постојат неколку измени на оваа анализа rezhima.Meta 6 рандомизирани студии се споредуваат bolyusnyyi Инфузија режими на администрација на 5-FU, вклучувајќи и 1.219 пациенти покажа значително зголемување на фреквенцијата на ЕМ (14 и 22%) и средната neznachitelnyyrost RH 11,3-12,1 месеци . долготрајна администрација на 5-FU (23) Треба да се напомене дека ниту владата АИО или режим де Gramont`a не vklyuchalisv оваа анализа, сепак, најновите резултати од истражувањето takzhene покажа дека нема разлика во преживувањето (24, 25).

Chronomodulation 5-FU

Клеточниот метаболизам и пролиферацијата механизми се познати да имаат биолошки 24-часовен ритам. Т.н. hronomodulyatsiyazaklyuchaetsya администрирање формулациите во согласност со овие ритми кои може да се подобри подносливоста и ефикасноста himioterapii.Dlya реализација на овој проблем бара централната venoznyhkateterov и програмабилни преносни инфузиони пумпи. Во bolshinstveissledovany се користи комбинација на оксалиплатин со 5FU / LV (режим на FOLFOX-taknazyvaemy). Во рандомизирани испитувања, со sravnivayuschihhronoterapiyu "конвенционалните" Континуирана инфузија, nebilo покажаа подобрување на преживувањето набљудуваат иако luchshayaperenosimost и OE висока фреквенција (26, 27).

Најчесто се користи комбинација на 5FU / LV:

1. режим Мајо Клиниката: LV болус од 20 mg / m2 + 5FU болус од 425mg / m2, 1-5 дена интервал од 4 недели (28).

2. De Gramont режим: LP 200 mg / m2 како 2-часовна инфузија + 5FU 400 mg / m2 болус проследено со 22-часовна инфузија 5FU 600mg / m2. Слична воведување е спроведено на вториот ден. Interval2 недела (22);

3. AIO режим: LP 200 или 500 mg / m2 како 1-часовна инфузија + 5FU 2600 mg / m2 како 24-часовна инфузија. Администрација povtoryayutsyaezhenedelno 6 пати, по што следи од страна на 2-недела интервал (20).

4. Roswell Park режим: LP 200 или 500 mg / m2 на 2-chasovoyinfuzii + 5-FU болус од 600 mg / m2 во текот на 1 час по администрација на ЛП, неделно 6 пати проследено со интервал 2 или 3-недела (29) .

5. режим Lokich: 5FU 300 mg / m2 / ден како континуирана инфузија за 10 недели или повеќе (30).

6. MFL-режим: MTX 250 mg / m2 како 2-часовна инфузија posleduyuschimvvedeniem 5FU 500 mg / m2 болус на 3 и 23 часа (од почеток vvedeniyaMTH) со дополнително е поддршка LP 15 mg x 3 пати на ден (24- 36chasy од почеток ХТ) (31).

Во принцип, на начини со континуирана инфузија 5FU luchsheyperenosimostyu привлечат и да се зголеми фреквенцијата на OE споредба со bolyusnymikombinatsiyami. Од друга страна, за прв nalichieinfuzomatov потребно, централен венски kateterov- последните sozdayutopredelennuyu опасни компликации. За неделникот болус vvedeniya5FU највисока фреквенција карактеристика дијареа, додека rezhimovtipa Mayo - фреквенција раст стоматитис и миелосупресија (32). Vyboronkologom режим зависи од неговото искуство и на neobhodimyhuslovy за тоа.

Локорегионалните перфузија метастази на црниот дроб

Црниот дроб е главниот, и често единствениот porazhaemymmetastazami тело на RRC. Тоа е многу popytokuluchshit терапија на метастази во црниот дроб се должи bolsheykontsentratsii генерирана за време на регионалната перфузија. Во kachestvedostupa користи хепаталната артерија или порта Виена. Glavnyminedostatkami овие методи се технички сложени и otsutstviedostatochnogo системски ефект, што доведе до vnepechenochnyhmetastazov реализација. Резултатите од многу рандомизирани студии се споредуваат регионални и системска терапија, тоа е тешко да се процени, бидејќи на zaneoptimalnyh режими се користи во системска терапија. Мета-студии analizetih покажале значително поголема фреквенција obektivnyhotvetov без подобрување на стапката на преживување (33). Во една студија со користење nedavnoprovedennom ilisistemnoy intraarterial хемотерапија во која посебно skhozhiekontsentratsii 5FU постигнато во двете групи, не се покажа во индикатори dostovernyhrazlichy OM (34). Така lokoregionarnayaterapiya не се препорачува за рутинска употреба.

Системска терапија на други лекови. Многу лекови се на располагање за лекување на stalisegodnya RRC, преглед на механизмите на нивните deystviyapredstavlen претходно (35). Подолу ќе разговараат за резултатите од клиничките испитувања posvyaschennyhim.

флуоропиримидин аналози

Raltitrexed (Tomudex) е директен инхибитор на ТС и obladaetsravnimoy активност и некоја голема погодност zaklyuchayuschimsyav можно администрацијата на 1 на секои 3 недели. Во една група од три randomizirovannyhissledovany raltitrexed RH беше полошо од gruppe5FU / LV, што се должи на честите предвремено прекинување на терапијата пилот линија (37). Во Велика Британија во врска со vysokoyletalnostyu од raltitrexed поврзани со прекршување на правилата egoispolzovaniya беше запрен предвреме голема randomizirovannoeissledovanie на адјувантна терапија.

Капецитабин (Xeloda) е орална derivatftorpirimidina која е веќе во туморот од трите fermentativnyhizmeneny се конвертира во 5FU, се должи на значително bolsheykontsentratsiey тимидин фосфорилаза во тумор (38). со што се постојани priemkapetsitabina симулира долго инфузија 5FU.V во споредба со болус 5FU / LV при добивање kapetsitabinanablyudaetsya помалку дијареа, стоматитис, неутропенија и alopetsii.Chasche само забележани и синдром Хипербилирубинемија "четка станица".Во две рандомизирани испитувања споредување на Мајо kapetsitabins режим, ВБ не е разновидна, иако фреквенцијата на м-р е значително повисока во една ofthem (39, 40).

UFT е комбинација на тегафур и урацил (ftorafura) во сооднос од 4: 1 (41). тегафур е "про-лекот"Кој во телото се претвора во 5FU. Во комбинација со концентрација на тегафур uratsiluvelichivaet 5FU во внатрешноста на клетката. Токсичноста на UFT / LVsuschestvenno не се разликува од 5FU / LV. Рандомизирани испитувања споредување на UFT / НН со 5FU / LV покажа подобра толеранција peroralnoykombinatsii и нема разлика во ВБ (42).

Орална 5FU + eniluratsil. Проголтан како монотерапија 5FU има непредвидливи фармакокинетика. Eniluratsil, blokiruyaferment дихидропиримидин дехидрогеназа stabilnoykontsentratsii постигнува во крвта (43). Сепак, според две randomizirovannyhissledovany, комбинација орална ефикасност беше dazhenizhe од 5FU / LV (44, 45).

Neftorpirimidinovye цитостатици

Иринотекан - инхибитор на топоизомераза I, која покажа неговата aktivnostpri разни тумори. Примарната токсичност е holinergicheskiysindrom, одложена дијареа, гадење / повраќање, миелосупресија, alopetsiya.Pri RRC оваа дрога може да се демонстрира првиот мал, но значаен OM подобрување кај пациентите напредува режим основно хемотерапија со користење на болус 5FU / LV. Во oboihrandomizirovannyh студии (46, 47) забележа мал, но значителен пораст во ОБ. После тоа беше иринотекан "примен"во првата линија на терапија. Ние веќе знаеме резултатите од две randomizirovannyhissledovany за ова прашање (48, 49). Двете од нив, исто така, otmechenoneznachitelnoe но значително зголемување на OM група иринотекан-soderzhaschihrezhimov. Од тоа време, во многу земји, комбинацијата irinotekanas континуирана инфузија 5FU / LV стана стандард прва линија himioterapiiRKR. Но, досега не е јасно дали sovmestnoeprimenenie иринотекан и 5FU го / НН подобро следење (50), takkak во двата неодамнешни студии (48,49) проспективно не izuchalosznachenie иринотекан во втора линија по progressirovaniyav група 5FU / LV. Единствената студија за etomuvoprosu се спроведува во студијата се фокусира на Велика Британија, каде што во групата 4 во споредба со иринотекан и оксалиплатин заеднички / posledovatelnos 5FU / LV. Неодамна објавија висока инциденца на letalnostipri со користење на комбинација на иринотекан со болус 5FU / LV (51), со што уште еднаш ја нагласува потребата да се спроведе како himioterapiitolko под надзор на искусен онколог.

Оксалиплатин е платина Дериват се разликуваат од tsisplatinaotsutstviem нефротоксичност, но од карбоплатин - znachitelnomenshey миелотоксичност. Главните несакани ефекти yavlyaetsyaobratimaya сензорна невропатија. Оксалиплатин е активна кога RRC Ive како монотерапија, но со оглед на синергија со 5FU / LV, naiboleechasto се користи во комбинација со неа. Овие randomizirovannyhissledovany оксалиплатин како прва линија на terapiipokazali значително зголемување на фреквенцијата на м-р, но без izmeneniyaOV (52, 53). Иако активноста на оксалиплатин за време RRC не треба vyzyvaetsomneny споредба со иринотекан својата daleegovorit да го воведе во првата линија на хемотерапија.

Biotherapy

Имунотерапија во последниве децении prodolzhaetaktivno да привлечат внимание. Иако колоректален rakne смета за високо имуногена тумор, има dostatochnyeosnovaniya за негова примена (54). Како што е случај со општите immunoterapieyv, повеќе надеж за успех може да има bolnyhs минимални манифестации на болеста (54). Оваа е потврдена од страна polozhitelnymirezultatami адјуванс имунотерапија во bolnyhII и фази III, туморните клетки кои по изложеност smeshivaliss BCG (55). Да ги потврди овие резултати започна fazaissledovaniya III со стадиум III рак на дебелото црево. Pervonachalnyeobnadezhivayuschie извештаи за користење на анти-адјувантна 17-1Amonoklonalnyh антитела (edrecolomab) (56) во голем randomizirovannomissledovanii не потврди (57).

Васкуларните ендотелни фактор на раст (VEGF) ekspressiruetsyamnogimi типови на тумори, вклучително и рак на дебелото црево iyavlyaetsya лоша прогноза маркер. Третман со комбинација на анти-VEGF antitelamiv со 5FU / LV, во моментов е под истрага во randomizirovannyhissledovaniyah врз основа на позитивните резултати predyduschihnebolshih работи.

На последната конференција, ASCO беа презентирани интересни можности rezultatyo отстранување отпорни на иринотекан кај пациенти RKRposredstvom C225 моноклонално антитело (Цетуксимаб) да retseptoruepidermalnogo фактор на раст (58). Ова укажува дека антителата на blokiruyuschemdeystvii механизми поправка во туморските клетки chtodelaet привлечна идејата за комбинирање и соодветен имунолошки и himioterapii.III фаза од студијата веќе започна.

заклучок

И покрај воведувањето на различни опции 5FU / LV, се уште е netpolnoy јасност во врска со најдобрите од нив. Во врска со доаѓањето на peroralnyhftorpirimidinov може да се очекува дека лекови како kapetsitabinaso крајот замени шеми со 5FU / LV. Иринотекан е моментално vremyayavlyaetsya стандард втора линија по прогресија на 5FU / LV.Oksaliplatin со 5FU / LV е исто така активен комбинација odnakoon биле толку темелно изучува како втора линија како irinotekan.I иако двата лека се спроведуваат активно во прва линија на терапија, сè уште нема убедливи докази да покажам prevoskhodstveih комбинирана употреба на серијата (како vtoroyi третини линија). Неодамна, таа беше објавено на употреба во комбинација pervoylinii оксалиплатин / 5FU / LV, дозволувајќи им на 5% bolnyhs првично неоперабилен метастази во црниот дроб ihrezektsiyu изврши и да се постигне долгорочен опстанок во една третина од пациентите (59) Сепак, овие податоци бараат внимателна студија во mnogotsentrovyhissledovaniyah.

Многу опции biotherapy покажуваат охрабрувачки резултати, како и можните нејзините изгледи се поврзани со adyuvantnoyterapiey. Да ги потврди овие податоци, потребно е obyazatelnoeprovedenie рандомизирани испитувања.

две важни аспекти за правилно interpretatsiirezultatov треба да се распределат овие студии. Прво, мора да obraschatvnimanie на пациент критериумите за избор, како што некои issledovaniyavklyuchayutsya пациентите со добар прогностички harakteristikami.Vo Второ, појавата на нови активни лекови issledovaniyadolzhny разгледа влијанието на тековната терапија на вториот и третиот ред terapii.Takim, во рандомизирани испитувања во врска со pervoylinii хемотерапија, неопходно е, како дел од дизајн, имплементација prospektivnuyuotsenku (идеално - средно рандомизација) проследено terapii.Osobenno потребно кога незначителни Yelnia разлики во преживувањето (како во случајот на иринотекан).

референци:

1. колоректален карцином Колаборативна група. Палијативна chemotherapyfor напредни колоректален карцином: системски преглед и мета-analysis.BMJ 2000-321: 531-5.

2. Buyse M, Thirion P, Карлсон RW, Burzykowski T, MolenberghsG, Piedbois P. на врска помеѓу одговор на туморот за да ја првата линија опстанок chemotherapyand во напредна колоректален карцином: мета-анализа. Lancet2000-356: 373-8.

3. Нордиските гастроинтестинален тумор Адјувантна терапија Group.Expectancy или примарната хемотерапија кај пациенти со напреднат рак на asymptomaticcolorectal: рандомизирана студија. J Clin Oncol 1992-1910: 904-11.

4. Ackland SP, Мур M, Џонс M, Tu D, Simes RJ, Yuen J, ет al.A мета-анализа на две рандомизирани испитувања на почетокот на chemotherapyin асимптоматски метастатски колоректален карцином. Proc Am социјален ClinOncol 2001-20: 132a (апстракт).

5. Maughan T, Џејмс R, Кер D, Ledermann J, McArdle C, SeymourM, et al. Континуирано vs интермитентна хемотерапија за рак advancedcolorectal: прелиминарните резултати од randomizedtrial ЦКРМ Cr06b. Proc Am социјален Clin Oncol 2001-20: 125 (апстракт).

6. Напредно колоректален карцином Мета-анализа на проектот. Modulationof флуороурацил со леуковорин кај пациенти со напредната colorectalcancer: доказ во однос на стапка на одговор. J Clin Oncol 1992-1910: 896-903.

7. Laufman LR, Буковски РМ, Колиер-р, Саливан БА, McKinnisRA, Clendennin Њу Џерси, и сор. Рандомизирана, двојно слепа студија offluorouracil плус плацебо наспроти флуороурацил плус орален leucovorinin пациенти со метастатски колоректален карцином. J Clin Oncol 1993-1911: 1888-1893.

8. Glimelius Б, Jakobsen А, Граф W, Berglund А, Gadeberg C, HansenP, et al. Болус (2-4 мин) наспроти краткорочни (10-20 мин) инфузија на 5-флуороурацил кај пациенти со напредната colorectalcancer: проспективна рандомизирана студија. Eur J рак 1998-1934: 674-8.

9. Jager E, Хајке M, Бернхард H, O Клајн, Бернхард G, Lautz D, et al. Неделен леуковорин високи дози наспроти ниски дози на leucovorincombined со флуороурацил во напредна колоректален карцином: resultsof рандомизирана мултицентрична судењето. J Clin Oncol 1996-1914: 2274-9

10. Labianca R, Cascinu S, Frontini L, Barni S, Фиорентини G, Comella G, et al. Со највисока наспроти ниски дози на levo-леуковорин како modulatorof 5-флуороурацил во напредна колоректален карцином: студија GISCAD фаза III. Ен Oncol 1997-8: 169-74.

11. Голдберг РМ, Hatfield АК, Кан М, Сарџент диџеј, Knost ja, O`ConnellMJ, et al. Перспективно рандомизирани Централна Северна рак TreatmentGroup испитување на интензивна-се разбира флуороурацил во комбинација со thel-изомер на интравенска леуковорин, орална леуковорин, или intravenousleucovorin за третман на напреднат колоректален карцином. JClin Oncol 1997-1915: 3320-9.

12. напредни колоректален карцином проектот мета-анализа. Мета-analysisof рандомизирани испитувања со тестирање на биохемиски модулација на fluorouracilby метотрексат во метастатски колоректален карцином. J Clin Oncol1994-12: 960-9.

13. Glimelius B. Биохемиска модулација на 5-флуороурацил: arandomized споредба на секвенцијален метотрексат, 5-fluorouraciland леуковорин наспроти секвенцијален 5-флуороурацил и leucovorinin пациенти со симптоматска напредни колоректален карцином. Ен Oncol1993: 4: 235-40.

14. Марш JC, Bertino JR, Кац KH, Дејвис CA, Durivage HJ, RomeLS, et al. На влијание на дрога интервал на ефектот на methotrexateand флуороурацил во третман на напредни колоректален cancer.J Clin Oncol 1.991-9: 371-80.

15. Bertino JR. Biomodulation на 5-флуороурацил со antifolates.Semin Oncol 1.997-5 (suppl.18): 52-6.

16. Залог CJA, Кајзер HJ, Douma Ј, Skovsgaard T, Schuller Ј, MullerEW, et al. Триметексат како биохемиски модулатор на 5-fluorourail / leucovorinin напредни колоректален карцином: конечните резултати од студијата на Европската фаза III. Ен Oncol 2002 во печатот.

17. Blanke CD, Шулц Ј, Кокс Ј, и сор. А двојно слепа, плацебо-controlledrandomized фаза III студија на 5-флуороурацил и леуковорин, plusor минус триметексат, во претходно нетретирани пациенти со advancedcolorectal рак. Ен Oncol 2002 во печатот.

18. Залог CJA, Blanke C, et al. Интегриран анализа на overallsurvival на две рандомизирани испитувања споредување 5-флуороурацил / leucovorinwith или без триметексат кај пациенти со напредната colorectalcancer. Ен Oncol 2002 во печат

19. Thirion P, Piedbois P, Buyse М, O`Dwyer PJ, Канингам D, со Маж, et al. Алфа-интерферон не го зголемува efficacyof 5-флуороурацил во напредна колоректален карцином. Br J рак 2001-84: 611-20

20. Ardalan Б, Chua L, Тјан E, Реди R, Sridhar К, BenedettoP, et al. A фаза II студија на неделни 24-часовна инфузија со високо-dosefluorouracil со леуковорин во колоректален карцином. J Clin Oncol1991-9: 625-30.

21. Aranda E, Дијаз-Rubio E, Сервантес А, Anton-Torres А, CarratoA, Massuti T, et al. Рандомизирана студија споредување месечно ниски doseleucovorin и флуороурацил болус со неделен високи дози на 48-hourcontinuous-флуороурацил инфузија за напредни колоректален карцином: шпански кооперативна група за гастроинтестинален тумор терапија (TTD) студија. Ен Oncol 1998-9: 727-31.

22. De Gramont А, Krulik M, Кеди J, Lagadec Б, Maisani JE, LoiseauJP, et al. Високи дози на фолна киселина и 5-флуороурацил болус andcontinuous инфузија во напредна колоректален карцином. Eur J Cancer1988-24: 1499-1503.

23. Анализа Мета група во рак. Ефикасноста на intravenouscontinuous инфузија на флуороурацил во споредба со болус administrationin напредни колоректален карцином. J Clin Oncol 1998-1916: 301-8.

24. De Gramont А, Bosset JF, Милан C, Rougier P, Bouche О, EtiennePL, et al. Рандомизирана студија споредување месечно ниски дози leucovorinand флуороурацил болус со високи дози на секои два месеци леуковорин andfluorouracil болус плус континуирана инфузија за напредни colorectalcancer: студија на францускиот мешана. J Clin Oncol 1997-1915: 808-15.

25. Schmoll HJ, Kohne CH, Lorenz M, Schoffski P, Voigtmann R, Bokemeyer C, et al. Неделен 24ч инфузија на високи дози на 5-флуороурацил (5FU) со или без фолна киселина (FA) наспроти болус 5FU / FA (NCCTG / Мајо) во напредна колоректален карцином: рандомизирана студија фаза III ofthe EORTC GITCCG и АИО. Proc Am социјален Clin Oncol 2000-19: 241 (апстракт).

26. Леви F, Zidani R, Misset JL. Рандомизирани мултицентрични trialof chronotherapy со оксалиплатин, флуороурацил и фолна acidin метастатски колоректален карцином. Меѓународната организација forCancer Chronotherapy. Лансет 1997-350: 681-6.

27. Леви FA, Zidani R, Vannetzel JM, Perpoint Б, Foxcan C, FaggiuoloR, et al. Chronomodulated наспроти фиксна-инфузија стапка-deliveryof амбулантски хемотерапија со oxalipatin, флуороурацил, andfolinic киселина (леуковорин) кај пациенти со колоректален карцином метастази: рандомизирана студија мулти-институција. J Natl рак Инст 1994-1986: 1608-1617.

28. Poon м-р, O`Connell МП, Moertel ЦГ, Wieand HS, Кулинан СА, Everson ЛК, et al. Биохемиски модулација на флуороурацил: evidenceof значително подобрување на преживувањето и квалитетот на животот хоспитализирани пациенти со напреднат колоректален карцином. J Clin Oncol 1989-7: 1407-17.

29. Petrelli N, Herrera L, Rustum Y, Burke P, Creaven P, StulcJ, et al. А потенцијалните рандомизирана студија на 5-флуороурацил versus5-флуороурацил и високи дози на леуковорин наспроти 5-fluorouraciland метотрексат во претходно нетретирани пациенти со advancedcolorectal карцином. J Clin Oncol 1987- 5: 1559-1565.

30. Lokich JJ, Ahlgren JD, Gullö JJ, Philips ja, Fryer JG. Aprospective рандомизирана споредба на континуирана инфузија fluorouracilwith конвенционалните распоред болус со метастатски колоректален карцином: студија на средината на Атлантскиот онкологија програма. J Clin Oncol 1989-7: 425-32.

31. нордиските гастроинтестинален тумор Адјувантна терапија група. Sequentialmethotrexate / 5-флуороурацил / леуковорин (MFL) е супериорен во однос на 5-fluorouracilalone во напредна симптоматски колоректален карцином: a randomizedtrial. J Clin Oncol 1989-7: 1437-46.

32. Buroker TR, O`Connell МП, Wieand HS, Krook JE, Gerstner JB, Mailliard ja, et al. Рандомизирани споредба на два распоредот offluorouracil и леуковорин во третман на напреднат colorectalcancer. J Clin Oncol 1994-1912: 14-20.

33. мета-анализа група во рак. Преоценување на хепатална arterialinfusion во лекување на не-ресектабилен метастази на црниот дроб fromcolorectal рак. J Natl рак Инст 1996-1988: 252-8.

34. McArdle C, Кер D, Ledermann J, Mirza D, Шерлок D, TaylorI, et al. Интравенска наспроти интрахепатичен артериски 5FU / leucovorininfusion за колоректален рак на црниот дроб метастази: прелиминарно resultsof ЦКРМ CR05 / EORTC 40972 рандомизирано. Proc Am социјален ClinOncol 2001-20: 126 (апстракт).

35. Залог CJA. Нови лекови во лекувањето на колоректалниот cancer.Cancer 1998-1983: 679-82.

36. Канингем D, Zalcberg J, Смит I, Гор M, Pazdur R, BurrisIII H, et al. `Tomudex` (ZD1694): роман тимидилат synthesesinhibitor со клинички антитуморна активност во широк спектар на solidtumors a. Ен Oncol 1996-7: 179-82.

37. Канингем Д. Зрели резултатите од три големи controlledstudies со raltitrexed ( `Tomudex`). Br J рак 1998-1977 (suppl.2): 15-21.

38. Budman DR, Meropol Њу Џерси, Reigner Б, Creaven PJ, Лихтман СМ, Berghorn Е, et al. Прелиминарните студии на романот орален fluoropyrimidinecarbamate: капецитабин. J Clin Oncol 1998-1916: 1795-1802.

39. Hoff премиер, Ансари R, G Batist, Кокс Ј, Kocha W, Kuperminc М, et al. Споредба на орален капецитабин наспроти интравенски fluorouracilplus леуковорин како прва линија на третман кај 605 пациенти со рак metastaticcolorectal: Резултати од рандомизирана студија од фаза III. JClin Oncol 2001-19: 2282-92.

40. Ван Cutsem E, Twelves C, Касиди J, Алман D, Bajetta E, Boyer M, et al. Орален капецитабин во споредба со интравенска 5-fluorouracilplus леуковорин (режим на Клиниката Мајо) кај пациенти со рак metastaticcolorectal: резултатите од една голема студија од фаза III. J ClinOncol 2001 во печатот.

41. Sulkes А, Бенер SE, Canetta РМ. Урацил-ftorafur, една oralfluoropyrimidine активни во колоректален карцином. J Clin Oncol1999-17: 3362-5.

42. Pazdur R, Douillard JY, Skillings JR, Eisenberg ПД, DavidsonN, Харпер P, et al. Мултицентрична фаза III студија на 5-fluorouracilor UFT во комбинација со леуковорин кај пациенти со metastaticcolorectal рак. Proc Am социјален Clin Oncol 1999-1918: 263 (апстракт)

43. Schilsy РЛ, Hohneker Ј, Ratain МП, Janisch L, Smetzer L, Лукас VS, et al. Фаза I клинички и фармаколошки студии на eniluracilplus флуороурацил кај пациенти со напреднат рак. J Clin Oncol1998-16: 1450-7.

44. Ван Cutsem Е, Соренсен Ј, Касиди Ј, Даниел F, P Харпер, Бејли N, et al. Меѓународни фаза III студија на орална eniluracilplus 5-флуороурацил наспроти интравенска 5-флуороурацил плус leucovorinin третман на напреднат колоректален карцином. Proc Am социјален ClinOncol 2001-20: 131 (апстракт).

45. Левин J, Schilsky R, Burris H, Вонг A, B Colwell, ThirwellM, et al. Северна Америка фаза III студија на усната eniluracil plusoral 5-флуороурацил наспроти интравенски 5-флуороурацил плус leucovorinin третман на напреднат колоректален карцином. Proc Am социјален ClinOncol 2001-20: 132 (апстракт).

46. ​​Rougier P, Ван Cutsem E, Bajetta E, Niederle N, PossingerK, Labianca R, et al. Рандомизирано испитување на иринотекан наспроти fluorouracilby континуирана инфузија по флуороурацил неуспехот во patientswith метастатски колоректален карцином. Лансет 1998-352: 1407-1412.

47. Канингем D, Pyrhonen S, Џејмс RD, залог CJA, Hickish ТФ, Heikkila R, et al. Рандомизирано плус нега versussupportive сам нега по флуороурацил неуспех за patientswith метастатски колоректален карцином. Лансет 1998-352: 1413-8.

48. Douillard JY, Канингам D, Рот АД, Наваро М, Џејмс RD, Karasek P, et al. Иринотекан во комбинација со сам флуороурацил comparedwith флуороурацил како прва линија на третман за metastaticcolorectal рак: мултицентрична рандомизирана студија. Лансет 2000-355: 1041-7.

49. Saltz LB, Кокс JV, Blanke C, Росен ЛС, Fehrenbacher L, MooreMJ, et al. Иринотекан плус флуороурацил и леуковорин за metastaticcolorectal рак. N Engl J Med 2000-343: 905-14.

50. Залог CJA. `Држете го Mayo`: цврсти факти или каша фикција? AnnOncol 2000-11: 919-20.

51. Sargent диџеј, Niedzwiecki D, O`Connell МП, Schilsky РЛ. Recommendationfor претпазливи со иринотекан, флуороурацил, и леуковорин forcolorectal рак. N Engl J Med 2001-345: 144-5.

52. Giacchetti S, Perpoint Б, Zidani R, Le Кауција N, FaggiuoloR, Focan C, et al. Фаза III мултицентрична рандомизирана студија на oxaliplatinadded да chronomodulated-флуороурацил, леуковорин како прва linetreatment на метастатски колоректален карцином. J Clin Oncol 2000-18: 136-47.

53. де Gramont А, Figer А, Сејмур М, Homerin М, Hmissi А, CassidyJ, et al. Леуковорин и флуороурацил со или без oxaliplatinas третман од прва линија во напредна колоректален карцином. J ClinOncol 2000-18: 2938-47.

54. Де Kleijn EMHA, залог CJA. Биолошка терапија на colorectalcancer. Eur J ракот 2002 во печатот.

55. Vermorken Б., Claessen ВВО, van Tinteren H, жолчка HE, EzingaR, Meijer S, et al. Активна специфична имунотерапија за фаза IIand III човечки рак на дебелото црево: рандомизирана студија. Лансет 1999-353: 345-50.

56. Riethmuller G, Holz E, Schlimok G, Schmiegel W, Raab R, HoffkenK, et al. Моноклонално антитело терапија за ресецира Dukes` C colorectalcancer: седум-годишен резултатот на мултицентрични рандомизирани trial.J Clin Oncol 1998-1916: 1788-1794.

57. Залог C, Nagy А, Douillard JY, Figer А, Skovsgaard T, MonsonJ, et al. Edrecolomab (17-1A антитела) сам или во combinationwith 5-флуороурацил и леуковорин во адјувантен третман ofstage III рак на дебелото црево: резултати на мултинационална фаза III study.2001-доставени

58. Saltz L, M Рубин, Hochster H, Tchekmeydian NS, Waksal H, Newedle M, et al. Цетуксимаб (МОС-C225) плус иринотекан (СРТ-11) е активна во CPT-11-рефракторен рак на дебелото црево, кој expressesepidermal на рецепторот на факторот на раст (EGFR). Proc Am социјален Clin Oncol2001-20: 3 (апстракт).

59. Adam R, Avisar E, Ariche А, Giacchetti S, Azoulay D, CastaingD, et al. Пет-годишно преживување по хепатална ресекција afterneoadjuvant терапија за nonresectable колоректален карцином. Ен SurgOncol 2001-8: 347-53.