Регулирање на специјализација ендодермот во формирањето на гастроинтестиналниот тракт во фетусот

развој На гастроинтестиналниот тракт се јавува во три фази. Првата фаза - основни специјализација ендодермот. Во вториот чекор се состои во формирање и структурирање на цревата канал, која го одредува преден-заден оска на ембрионот и границите помеѓу различни органи. Третата фаза почнува формирање на тела кои се надвор од границите на интестиналната цевка, како што се црниот дроб и панкреасот развој.

Во експерименти на лабораториските животни инсталиран evolutionarily конзервирани група на гени кои се вклучени во специјализација на ендодермот и неколку други гени кои се вклучени во процесот на развој само 'рбетни дигестивниот тракт. На епител на патеката е формирана од ендодермот - еден од ембрионски ембрионални слоеви се јавуваат за време gastrulation. Истражувањата спроведени на овие лабораториски организми како нематоди (почвата нематоди Caenorhabdilis elegans), вински мушички (род Drosophila), Африка докопа жаби (род Xenopus), аквариум риба Danio rerio и лабораториски глувци, е дозволено да се воспостават некои основните молекуларни механизми за регулирање на процесот на развој ендодермот. Симулација на лабораториски глувци, која се одржа нокаут на специфични гени да учат својата функција, се смета како основа за проучување на гастроинтестинални заболувања кај луѓето како пилорна стеноза, повеќе атрезија, неперфориран анус.

специјализација ендодермот Тоа може да се проследи наназад до најраните фази на развојот на ембрионот. Во класичната експериментални студии explants на пиле ембриони покажал пред процесот gastrulation, културата, развојот на дигестивниот тракт, што покажува јасна определба на процесот во оваа фаза на развојот на ембрионот. ембриони ендодермот кокошка, изолиран и се става во култура in vitro за да се формира на гастроинтестиналниот тракт, назначен од страна на изразување на молекуларни маркери, кои нормално треба да се случи in vivo, што укажува дека постои рана појава специјализација.

се појави докази за поддршка на хипотезата дека посебни карактеристики на ендодермот се должи на функционална независност на мобилен, но за нормален развој орган бара тесна интеракција ендодермот и мезодерм. Во моментов, голем број на лабораториски организми инсталиран цели групи на гени кои придонесуваат за специјализација ендодермот. Една класа на гени кои кодираат транскрипција фактори, кои, пак, директно активирање на целните гени. На втора класа на гени кои кодираат синтеза на сигнални молекули, меѓуклеточната соработка обезбедување на процесот. Барем некои од фактори на транскрипција се вклучени во процесот на специјализација ендодермот, продолжи да се изрази во ткивата на дигестивниот тракт во текот на следните нејзиниот развој, на пример генот семејството Фокс и GATA фактори (семејство на фактори на транскрипција карактеризира со способноста да се поврзе со фрагмент од деоксирибонуклеинска киселина (ДНК) и GATA- на секвенца на нуклеотиди).

на регулирање развој GIT се вклучени, кои делуваат на фиксен време во различни локуси, сигнални патишта или регулаторни стимули механизми за трансфер во клетките преку специфични молекули синџирот на посредници, претставници на група на фактори за раст - трансформирање на фактори за раст б вклучувајќи директно трансформирање на факторот на раст b (TGF-b ), и коскен морфогенетски протеин (BMP), како и сигнални патишта еж (системи на цицачи, претставени во три различни протеини сигнализирање). Покажа дека фактор на транскрипција Сокс-17 игра клучна улога во развојот на ендодермот кај глувци во раните фази на ембриогенезата, но Сокс-17 улога во иднина не е поставен. Во последниве години, се покажа дека сигнализација на изрез (рецептор-латентна транскрипција фактор, кој е локализиран во цитоплазмата на клетката), исто така има важна функција во дигестивниот тракт на регулативата.

Досега тоа не беше можно да се дознае дали постои "големи генот"Поттикнување на формирањето на ендодермот и последователниот развој на дигестивниот тракт. Во студијата на анимални модели на некои основани гени, е неопходно и во исто време доволно за формирање на ендодермот, на пример, миксер ген во докопа жаби чие присуство. Mixl1 глувци ген игра голема улога во диференцијација на ембрионски матични клетки во ендодермот. Со други лабораториски животни пронајдени гени потребни за овој процес, но не доволно за да формира комплетен ендодермот.

на на студии лабораториски животни во собата на почетните фази на индукција на формирање ендодермот. Ендодермот глувци формирана од предниот примитивни редеа епибласт. А клучен регулатор на раните фази на развој ендодермот - јазол-лиганд суперсемејството на фактори на раст TGF-б. Јазол се изразува во кој се наоѓа во центарот на blastoderm организациски или во јазол од основните жлебови глувчето ембрионот. Во отсуство на јазол ембриони изразување глушец неспособен за gastrulation и ендодермот формирање difinitivnoy. Слично Danio rerio ембриони во отсуство на изразување на homologs јазол исто така, формира ендодермот. Во контраст, изразот на функционално активни рецептори за TGF-b промовира трансформација на ембрионски ендодермот клетки. Имплементација на сигнализација патека TGF постигнува со стабилна средно сложени протеини Smad.

неопходни за развој на ендодермот Тоа е Смад2 протеини и чукам овој протеин доведува до нарушување на формирањето на ендодермот на hindgut, и различни мутации во генот кој го кодира Смад2, да предизвика разни аномалии на ракот на предни / глава. FoxA2, ​​исто така, игра важна улога во развојот на ендодермот, да биде цел на патека за сигнализација, се протега низ јазол фактор Смад2 протеини. Смад2 и Smad3 заеднички регулира развојот ендодермот кај глувците, обезбедување на различен ефект на формирање на foregut и hindgut. Исто така, потребно е Smad сигнален систем за развој на црниот дроб. Главната улога во формирањето на црниот дроб игра Двојна ген чиј израз е отсутен или значително ќе се намали кога скршени производ Smad протеини.

Тој утврдил дека entoderm Тоа е во близок контакт со мезодерм низ гастроинтестиналниот тракт. Во експериментални студии се врши на ткиво култури, се покажа дека формирањето на ендодермот и диференцијација во одделни тела е резултат на интеракцијата на мезодерм и ендодермот. Прво на сите, се покажа дека тоа е неопходно за сигнализација ефект мезодерм ендодермот од фибробластниот фактор на раст (FGF) за формирање на ендодермот на антеропостериорниот оска глувци.

другите членови спој на семејството и рецептори за нив се потребни за формирање на црниот дроб. Друго семејство на три гени се од суштинско значење во процесот на интеракција на мезодерм и ендодермот - гените кодирани за фактори сигнални патишта еж и BMP, гени кутија.

во почвата нематоди Caenorhabditis elegans специјализација на клетки кои се развиваат интестиналниот епител, потребни се два гени кои кодираат фактори на транскрипција GATA, додека GATA фактор во родот на овошје мува Drosophila е кодиран од страна на еден ген змијата, присуството на која е неопходна за диференцијација на цревата ендодермот. Во цревата на 'рбетниците се изразени од страна на три фактори GATA група. Се претпоставува дека во процесите на размножување и диференцијација на цревните епителни GATA4 фактори, -5 -6 и имаат различни функции, но нивното функционално значење на раните фази на цревниот канал кај цицачите се уште не е утврдена. Во прилог на фактори GATA, претставници на семејството на forkhead поврзани фактори (кодирани од гени Фокс) и WNT сигнализација патека / Tcf се важни регулатори на ендодермот.

во 'рбетни важна улога во започнувањето на формирањето на ендодермот се игра од страна на претставниците на суперсемејството на TGF-б. Молекула ELF3 цитоскелетонот е вклучен во патот на сигналот преку факторите на TGF-P, како и потребата за развој на ендодермот. Во отсуство на ген кој шифрира ELF3 А, глувци целосно недостасува цревни ендодермот.

бројни фактори транскрипција, првично се смета специфични за формирање на црниот дроб, и да игра улога во развојот на цревата. Во студијата на ембриони глушец, тоа беше забележано дека некои фактори на транскрипција имаат карактеристичен израз модели, што укажува на нивната вклученост во развојот на цревата. На пример, хепатална нуклеарен фактор (HNF) 3б (сега познат како FoxA2) се покажа како важен елемент во раните фази на диференцијација на гастроинтестиналниот тракт и продолжува да биде изразена во деривати на ендодермот кај возрасните. Хомозиготната мутанти со целосно отсуство HNF3b не се способни за формирање на примарен лента пред формирање на интестиналната цевка, и неколку други структури. HNF3b вклучени во формирањето на предниот и на средината од теренот, но не и на hindgut.

Ги идентификува повеќе број Фокс семејство фактори, од кои некои се карактеризира со доминантна или специфичен израз во цревата. Еден претставник на ова семејство, Foxl1, изразена во нормалната цревна мезодерм и е главен посредник на интеракцијата помеѓу епител и mesenchyme. Недостатокот на овој фактор е придружена со абнормална пролиферација на епителните клетки и пореметување на цревата развој. Овој фактор работи преку изразување на протеогликанот се изложува како ко-рецептори за компоненти на патеката WNT за сигнализација, а со тоа и сложени активира WNT / P-катенин регулира клеточната пролиферација. Една група на истражувачи, предводени од Zaret предложи модел во кој FoxA2 и GATA фактори се открие на ДНК во клетките на ендодермот, уверувајќи се дека е на располагање за следните врзување на транскрипција фактори кои го регулираат мобилен специфични гени. Така, на можниот развој на цревата од страна на бројни претставници на семејството на Фокс фактори играат важна улога во овој сложен процес кој не е целосно сфатена.

Кај глувците, некои гени, хомологниот ген во Drosophila опашка, изразени исклучиво во цревата. CDX-1, се изразува во цревата на организмот на возрасните, е исто така широко изразени во ткивата на развојот на ембрионот. Од друга ген, CDX-2 се изразува во висцерална ендодермот во раните фази на развојот на ембрионот, но потоа неговата шема на изразувањето е ограничена само на цревата. Експресија CDX-2 води кон понатамошно диференцирање на популација на клетки на цревата, кои нормално мора да остане недефинирана. Во исто време, ектопична изразување CDX-2 во желудникот ткиво на ѕидот доведува до формирање на аналогни црево. CDX-2 е важен фактор на диференцијација на цревата, но до сега неговата улога во формирањето на интестиналната цевка во раните фази на развојот на ембрионот не е сигурно.