Levamisole и други деривати на имидазол

Видео: Ароматични хетероциклични. Дел 2

Cодржина

Видео: Ароматични хетероциклични. Дел 2
фармаколошки својства
Механизмот на дејство
клиничка примена

РА
други болести

несакани ефекти

Сензомоторна невролошки нарушувања
Поразот на дигестивниот тракт
Карактеристичниот реакции

тактика на третман

levamisole хидрохлорид - стабилна кристална цврста со молекуларна тежина од 240 D, лесно растворлив во вода кој поседува anthelmintic и анти-воспалителни (во supraterapevticheskih дози) и мека имуномодулаторни активност.

фармаколошки својства

Levamisole брзо се апсорбира од гастроинтестиналниот тракт после орална администрација на 150 mg на максимална концентрација на лекот во серумот се оствари во рок од 1-2 часа. Полу-живот на лекот во плазмата беше 4 часа, материјалот е брзо се метаболизира во црниот дроб и е целосно се елиминира од телото во рок од 48 часа. Во процесот на хидролиза супстанција формирана активен метаболит (OMR1) кој има слободен сулфхидрилни групи.

Механизмот на дејство

Механизми на дејство на levamisole непознат. Според експериментални студии levamisole е во состојба да стимулира диференцијација на предок на Т-клетките во зрели Т лимфоцити и да го врати потиснати ефекторни функции на Т-лимфоцити и фагоцитите. Забележано поволен ефект на levamisole за процесот на immunopatologacheskogo во NZB / NZW глувци: зголемување на преживување, намалување на протеинурија, нефритис потиснување на активност, намалување на ANF титар, зголемување на пролиферацијата на Т-лимфоцити и слезината клетки, зголемување на бројот на производство на антитела клетки.

клиничка примена

РА

Symoens et al. (1983) сумирани податоци од 13 контролирани студии на ефективноста на levamisole, во која беа вклучени 1356 пациенти со РА, од кои многумина имаше тешка RA и се потребни за основна терапија. Лекот бил администриран во доза од 150 mg / ден 1, 3, или 7 пати неделно. Во целина, обележана со позитивен клинички ефект, што се манифестира преку 6 wk 3 месеци. терапија и достигна максимум во периодот помеѓу 6-ти и 12-ти месец. Понекогаш клиничко подобрување беше проследен со блага егзацербација. Генерално, лекот е ефикасен во 50-70% од пациентите.

Клиничко подобрување била поврзана со намалување на стапката на седиментација, намалување на концентрацијата на акутна фаза протеини, RF титар. Покрај тоа, третманот со нормализација на одредени имунолошки индекси одраз фагоцитоза и функцијата на Т и Б лимфоцитите, но корелација помеѓу динамиката на имунолошки и клинички параметри не се проследи.

Клиничката ефикасност на levamisole не зависи од полот, возраста, телесната тежина, времетраењето и активноста на болеста. Но, одговорот на levamisole и толерантноста на третманот била повисока кај пациентите со ран РА кои не добиле основните лекови.

други болести

Во отворена, неконтролирана испитувања покажаа ефикасност levamisole дефинирани во малолетничка РА, СЛЕ, анкилозен спондилитис, ов синдром, Сјогренов синдром, SSC, премиерот / dm (Ј Symoens et al., Н. В. Bunchuk 1983- 1985). Постојат извештаи за успешна употреба на levamisole на kortikosteroidzavisimom нефротски синдром (Т. Ј Beattie et al., 1991).

несакани ефекти

Levamisole предизвикува бројни несакани ефекти, со што се ограничува неговата клиничка употреба (Ј Symoens et al., 1979). Главните несакани ефекти се како што следува: 1) сензомоторни невролошки: изменет вкус, несоница, главоболка, вртоглавица vozbuzhdenie- 2) гастроинтестинални: гадење, губење на апетит, проблеми со stula- 3) карактеристичен: агранулоцитоза, кожен исип, треска, стоматитис .

Повеќето несакани ефекти на levamisole релативно не се тешки, обично се развиваат во рамките на првиот месец од третманот. Levamisole нема ренална и хепатална токсичност.

Сензомоторна невролошки нарушувања

Овие несакани ефекти најверојатно се поврзани со фармаколошко дејство на лекот врз нервниот систем. Тие не се развиваат често и ретко се изразени во таква мера, дека тоа доведува до прекин на терапијата.

Поразот на дигестивниот тракт

Фреквенцијата на гастроинтестинални нарушувања е многу ниска, а веројатно има повеќе да се направи со истовремена терапија. Развојот на пептичен улкус и гастроинтестинални крвавења не се опишани.

Карактеристичниот реакции

Овие реакции се најважните клинички значење и најчесто се развие кај пациенти со ревматолошки заболувања. Најсериозните компликација на третманот е агранулоцитоза, кој се јавува во 1-2% од пациентите со РА. На најголем ризик за агранулоцитоза кај жени со серопозитивни РА, кои се носители на ХЛА-Б27. Агранулоцитоза развива во период од неколку недели до неколку месеци од почетокот на третманот, неговата функција е ненадејно исчезнување на неутрофили од крвотокот.

Сепак, регенеративната способност на коскената срцевина опстојува сосема нормална хематопоеза во рок од 1-2 недели. по прекинување на лекот. Агранулоцитоза треба да се разликува од леукопенија во кои не постои уништување на белите крвни клетки. Во вториот случај, бројот на нормални бели крвни клетки, и покрај континуиран третман. Кога леукопенија разлика агранулоцитоза случува толку нагласена намалување на бројот на леукоцити и неутрофили, нема промена во коскената срцевина и без зголемување на превозникот ХЛА-Б27.

Најчестите карактеристичен реакција е осип на кожата. Оваа реакција е опишан речиси исклучиво кај пациенти со РА, понекогаш тоа се изразува до таква мера, дека е потребно да се прекине третманот.

Стоматитис јавува поретко, некогаш изолирани, но почесто во комбинација со црвенило на кожата и агранулоцитоза. Обично исчезнува брзо по престанок на третманот и ретко предизвикуваат прекинување на лекот.

Инфлуенца (грип) симптоми се меѓу најчестите причини за прекин на третманот. Тие личат на манифестациите на вирусна инфекција, и се карактеризира со треска, болки во мускулите, треска, плевритис, artraliey, болки во грлото, главоболка и други. Често, симптоми слични на грип претходи на развојот на агранулоцитоза.

Таа го опишува неколку многу ретки несакани реакции, вклучувајќи "сува" синдром, лупус-како синдром и лимфаденопатија.

тактика на третман

Третманот треба да започне со доза од 150 mg / неделно. Ако нема ефект за 6 месеци. неделна доза од лекот се зголеми за 150 mg секој втор ден 3 пати неделно. Фреквенцијата на администрација на levamisole не треба да надминува 3 пати неделно и дневната доза - 150 mg. На дозата 50 mg / нед. помалку ефикасен од 150 mg / нед., но овозможува речиси целосно да се избегне сериозни несакани ефекти.

Во текот на третман бара многу внимателен хематолошки мониторинг. Комплетна крвна слика се препорачува да се направи следниот ден по земање на дрога. Намалување на бројот на неутрофили за 25% е причината за прекинот. Како што е веќе забележано, со повлекување на агранулоцитоза на дрога доведе до нормализација на крв за 7-14 дена. За превенција на инфективни компликации е целисходно да се назначи антибиотици. Употребата на високи дози на ХА и трансфузија на крв не е препорачливо.

Иако не постојат апсолутни контраиндикации за употреба на levamisole, лекот не треба да се користи кај пациенти со историја на дрога цитопении кај пациенти кои примаат високи (повеќе од 10 mg / ден) доза на HA и други основни антиревматски лекови.

И покрај докажан ефект на levamisole база во РА, тоа е во моментов на дрога ретко се користи во клиничката пракса, пред се, поради несакани ефекти.

Имало извештаи за tilomizol подготовка (3- (p-chlorophenol) -тиазол), која е слична на levamisole во хемиската структура и механизми на дејство, но помалку токсични. Во ин витро експерименти, што беше прикажано дека tilomizol подобрува лимфоцитен пролиферација, синтеза на IL-2, и ако-y лимфоцити (C. М. Роџерс, et al., 1985- S. C. Gilman et al., 1987). Исто така, tilomizol потиснува развој на артритис, колаген-индуцирана, го намалува отокот на зглобовите и го инхибира формирањето на ерозија во адјуванс артритис (S. G. Gilman et al., 1987). Прелиминарните податоци добиени во фаза I и II клинички испитувања потврдено на ефикасноста на лекот во РА.

Други лекови кои имаат блиски до levamisole биолошката активност е imutiol (diethyidithiocarbamate, DTC), како и Antabuse (Дисулфирам), која е претходник на DTC (В. С. Pickett, В. Г. Џонсон, 1977). Imutiol индуцира созревање на Т-лимфоцити од "null" клетки, го подобрува имунолошкиот одговор стимулирана од антигени и митогени, ја зголемува синтезата на IL-2, NK-клеточна активност, итн (G. Renox и M. Renox, 1977- 1980- V. Churg, 1986- G. Renoux, 1980).

Исто така, imutiol хелатор на тешки метали, што покажува антиканцер, антифунгални и антибактериска активност. C. F. Corke et al. (1986) спроведена отворена 6-месец студија на imutiola ефикасноста (250 mg / ден) во третман на 12 пациенти со RA. Наспроти позадината на третманот е намалување на индексот на зглобната и интензитетот на болката, вклучувајќи 1 огноотпорни пациентот да пенициламин и хлорамбуцил. За време на третманот имаше зголемување на SDZ + Т лимфоцити и нормализација намали соодносот на ЦД4 + / CD8 + Т-лимфоцити.

Имуномодулаторните активноста се манифестира во способноста да се дозно-зависно ја инхибира хемотакса на неутрофили и да го инхибираат лимфоцитен пролиферативен одговор кога стимулирана растенијата митогени се наоѓаат во други имидазол деривати. Некои од овие лекови, како што се циметидин (Х. Permin et al., 1981), фенитоин (КА Grindulis et al., 1986), метронидазол (JA Harkness et al., 1982- DAS Маршал et al., 1992), fenflyumizol (К. Christensen, 1986) имидазол-2-хидроксибензоат (М. Fumagalli et al. 1986), tiflamizol (NR Ackerman et al., 1985), клотримазол (R. Wyburn-Мејсон, 1976- JA Wotjulewski et al ., 1980- СБ Dennison et al., 1990) се користат за третман на пациенти со РА.

Но, ефикасноста на овие лекови покажаа само во отворени студии или во одделни клинички опсервации и не е потврдена во контролирани испитувања. Важен фактор за ограничување на употребата на овие лекови во РА, висока инциденца на несакани ефекти за време на хронична администрација.

EL Nasonov

Сподели на социјални мрежи:

Слични