Хемотерапијата третман

цитотоксични ефекти на цитостатици за да предизвика смрт на клетките на туморот. Во моментов се користат лекови за хемотерапија имаат следниве точки за влез:

хемиски трансформации на нуклеински киселини;
синтеза на ДНК и РНК;
механизми на клеточната делба (на пример, "конус валци ролери отрови").

Откривање и проучување на цитотоксични лекови е паралелна со продлабочување на нашето знаење за хемиски механизми на нивната акција. Оваа акција не е селективна за туморски клетки кои не се дели избегнува пречките и нормалните клетки.

Класификација на цитотоксични лекови врз основа на следниве карактеристики:

хемиски својства или механизам на дејство;
извор на дрога (на пример, природни производи);
зависноста на акција (или недостаток од него) на фазата на клеточниот циклус.

Пристап до такви дестинација polychemotherapy.

Секоја од хемотерапевтски агенси, назначени од страна на пациентот, треба да имаат доволно активност против тумори од овој тип.
При доделување на неколку хемотерапевтски агенси, тие треба колку што е можно да имаат различен механизам на дејство.
По можност препише лекови кои се разликуваат во токсични ефекти.
Треба да се препишува лекови кои дејствуваат во различни фази од клеточниот циклус.
Тоа не треба да препише лекови за кои отпорност се развива во согласност со истиот механизам.

Целта на хемотерапија е да го зголеми процентот на мртвите туморските клетки и, следствено, на ефикасноста на третманот. Зголемување на дозата на цитотоксични лекови е придружен со зголемување на нивната антитуморна активност, барем во одреден спектар на дозата. Затоа, изборот на неколку хемотерапевтски агенси е од суштинско значење дека тие можеби се разликуваат во токсични ефекти, тоа не е потребно да се намали дозата.

Клетките кои го формираат тумор, обично поделени асинхроно, па теоретски хемотерапија лекови кои дејствуваат во различни фази од клеточниот циклус, треба да предизвика смрт на повеќе туморските клетки.

Во некои видови на малигни тумори на хемотерапија развива polyresistance, нејзината причина може да биде израз на површината на клетката-отстранување на лекови на превозникот протеини од клетката.

алкилирачки лекови

Најраните антинеопластични алкилирачки лекови го инхибираат зголемувањето на бројот на клетки, бидејќи тие се врзуваат за ДНК алкилирачки група. Се смета дека како резултат на вкрстување помеѓу ДНК бази е нарушена транзиција од G1-фаза за да S-фаза, по што следи од страна на поправка на ДНК или клеточна смрт (апоптоза).

клиничка примена

Алкализирање хемотерапија е широко се користат во лимфоми, тие се исто така ефикасни во голем број на солидни тумори.

отпорност

Основа на развојот на отпорност на алкализирање цитостатици е неколку механизми кои имаат различни класи на лекови, тие можат да бидат различни (на пример, отпорност на нитрозоуреа деривати, очигледно поради израз на ензимот 06-apkiltransferazy). Во прилог на подобрување на способноста на отпорните клетки за поправка на ДНК, тие се исто така подобрена детоксикација на алкилирачки лекови.

Следниве процеси играат улога во овие аранжмани:

зголемување во ќелија залихи редуциран глутатион;
Активирање на протеинот синтеза на metallothioneins;
зголемена активност на глутатион во трансфераза.

Примери на алкилирачки агенси

мелфаланот - фенилаланин сенф Дериват на (азот сенф). Оправданост на назначувањето на дрога - брзо фаќање на амино киселини (оттука, мелфалан) клетките кои обезбедуваат во некоја мерка селективноста на неговото влијание на туморот.

хлорамбуцил - дериват на ароматични на азот сенф. Добро се апсорбира во именувањето и ефикасна како во цврсти тумори и хематолошки малигноми во.

циклофосфамид широко се користат во хемотерапија. Главните токсични ефекти - миелосупресија, алопеција, гадење, повраќање. Во отсуство на токсичен ефект врз другите органи се користат во високи дози.

ifosfamide - изомер циклофосфамид. Како резултат на тоа, брзо биотрансформација во црниот дроб е пуштен chloroacetic алдехид кредитираат токсичните ефекти на лекот. Ifosfamide во речиси сите пациенти и алопеција предизвикува хеморагичен цистит, која може да се спречи со давање на лекот истовремено со нечистотија. Се верува дека Месна хемиски врски со акролеин, метаболит на ifosfamide, одговорен за токсични ефекти.

Како циклофосфамид и ifosfamide - лекови кои се активираат во црниот дроб од страна на системот на цитохром P450 за да се формира деривати на азот mustards.

бусулфанот Таа зазема посебно место во третманот на хронична миелоидна леукемија. Тоа е добро се апсорбира од гастроинтестиналниот тракт. Доза-ограничување на токсичност се миелосупресија и вено-оклузивна болест на црниот дроб (venookklyuzionnaya заболување на црниот дроб) на. Лекот може да предизвика хиперпигментација и, поретко, интерстицијална белодробна фиброза.

Dihloretilnitrozomochevina (BCNU - bischlorethylnitrosourea) Тоа претставува lipolytic мала молекула. На лек кој се користи за лекување на тумори на ЦНС и високо-подготвителни хемотерапија.

темозоломид - ново развиен формулација изложува антитуморна активност во глиоми и меланом.

антитуморна антибиотици

антрациклини

Антрациклини (доксорубицин, даунорубицин, епирубицин и идарубицин) - група на лекови кои се слични во хемиската структура, механизам на дејство и механизми на отпорност кон нив, но се разликуваат во клиничката активност и токсични ефекти.

фармаколошки својства

Антрациклини имаат мултилатерална акција, механизми на кои се уште не се знае.

Тоа воспостави директна акција на површината на клетката, како и патека на сигнал трансдукција (особено, активиран протеин киназа C). не е проучен улогата на овие механизми во испорака на цитотоксични ефекти.
Способноста на антрациклини претворена во високо активни состојки за да се формира слободни радикали има големо клиничко значење. Карактеристично за овие лекови кардиотоксични ефекти, очигледно се должи на формирањето на слободните радикали во срцето, каде што системот за заштита помалку активни.
Главната цел на антрациклини - топоизомераза II. За време на клеточната делба на ензимот со врзување на ДНК, крши тоа, елиминирање на торзиона стрес, и повторно крослинкови. Антрациклини се врзуваат за комплекс формирана од страна на ДНК и топоизомераза II, ДНК и го нарушуваат процесот на вкрстено поврзување, што резултира во taphole умира.

Отпорност на антрациклини

Некои тумори се должи на нивните биолошки карактеристики првично rezitsstentny да антрациклини, други отпорноста на нив да се појави во текот на лекувањето.

MDR1 ген кој шифрира P-170 гликопротеин (PGP) - природни мембрана носечки протеин. Таа има и заштитна улога со отстранување на токсичните материи од клетките. Иако својот израз во некои тумори е засилена пред третманот или во случај на релапс, се обидува да влијае на процесот беа неуспешни.

средно носечки протеин изразен MDR генот (MRP), во согласност со експерименти, игра улога во развојот на отпорност на антрациклини.

Фармакокинетиката и метаболизам

По интравенска администрација на антрациклини содржина почнува да опаѓа брзо, како што се дистрибуираат во ткивата со врзување на ДНК. Понатаму Метаболизам и елиминација на овие лекови е придружен со бавен пад на нивната концентрација во плазмата во неколку дена. Пациенти со абнормалности во функцијата на црниот дроб треба да се препише антрациклини во помали дози, со оглед на зголемен ризик од токсични ефекти

клиничка примена

Антрациклини се меѓу најактивните цитотоксични лекови.

Доксорубицин и епирубицин вообичаено се користат во рак на дојка, саркоми, и хематолошки малигни заболувања. Лекови администрира интравенски.
Даунорубицин и идарубицин играат важна улога во третманот на акутна леукемија. Овие лекови се зема орално.

токсичност

На дозата ограничување токсичните ефекти на антрациклини го вклучуваат следново:

миелосупресија и мукозитис кои се појавуваат 5-10 дена по почетокот на третманот;
алопеција;
ризикот од компликации на крварење, понекогаш доста сериозни (постои ефикасен третман).

Кардиотоксични ефекти поврзани со кумулација, типични за антрациклини и, очигледно предизвикана од акумулација на слободните радикали во миокардот. Тоа обично се манифестира со срцева слабост, сериозноста на која е отежната со зголемување на дозата. Доксорубицин во доза од 450 mg / kg ризик од развој на срцева слабост не надминува 5%, но во поголеми дози тоа значително повисока. Во повеќето случаи на доделувањето на доксорубицин во доза не надминува одреден праг, им овозможува да го заврши курсот на третманот. Срцева болест или неговата изложеност на третман го зголеми ризикот од кардиотоксичност на антрациклини.

Во липозомален доксорубицин кардиотоксичност е помалку изразена.
Епирубицинот, даунорубицин и идарубицин имаат пониски кардиотоксични имот

митоксантрон

Митоксантрон се врзуваат за ДНК и го инхибира топоизомераза активност II, но во помала мера придонесува за формирање на слободни радикали. Тој исто така е супстрат на PGP. Главните клинички вредност на оваа формулација е тоа што нуди алтернатива подготовка на доксорубицин, како кардиотоксични и блистер имале значително помалку изразени, а тоа е помалку веројатно да предизвика алопеција. Сепак, митоксантрон е помалку ефикасен од доксорубицин. Тој е активен во однос на други солидни тумори, вклучувајќи ги и лимфом non-Hodgkin, како што се користи во Nonlymphocytic леукемија.

актиномицин D

актиномицин D^стр Се врзува за ДНК, формирање на стабилна комплекс, и дава RNA и синтеза на протеини ДНК-зависни. Тој е, исто така, протеин Pgp трансфер на подлогата и е особено ефикасен за тумори кај децата.

митомицин

Митомицин ефикасни во солидни тумори, но тоа е исто така се користи како radiosensitizer со хеморадиотерапија. Истовремена на хемотерапија со митомицин е пропишана за рак на дојка, канцер на немалите клетки на белите дробови (NSCLC) и рак на дигестивниот тракт. Како radiosensitizer неговата употреба во лекувањето на рак на анусот.

Најтешките токсичните ефекти на митомицин вклучуваат миелосупресија (особено тромбоцитопенија), не се развива веднаш и придружните акумулација на лекот. Во овој поглед, интервалите помеѓу инјекции се зголемува до 6 недели, за разлика од терапија со други антинеопластични антибиотици, обично се дава на секои 3 недели. Други несакани дејства како што е синдромот хемолитична uremic, пулмонална фиброза и срцеви компликации се ретки.

антиметаболити

Препаратите, кои припаѓаат во групата на анти-метаболити, ја нарушуваат размена на нуклеински киселини. Тоа tsiklospetsificheskie лекови кои дејствуваат на клетките во S-фазата. Оваа група вклучува и некои од познатите цитотоксични лекови чија употреба не е ограничена на лекување на тумори.

Dntifolaty

За да се разбере механизми на дејство на анти-метаболити треба да знаете фолати биохемија. синтаза ензим тимидилат, дејствува како врска, со кој се регулира синтезата на тимидилат брзина на вртење на деоксиуридин монофосфат да dezoksitimidintrifosfat со пренесување на метил група на CH₂-FH₄. Снабдување со намалена фолна киселина се одржува од страна на ензимот дихидрофолат редуктаза (DHFR).

метотрексат

Метотрексат е широко се користат во многу малигни тумори, што е често се пропишани кај пациенти со рак на дојка, остеогени сарком и гастроинтестинален канцер и хориокарцином тела.

фармаколошки својства

Метотрексат е добро се апсорбира при доделување на орална доза од 25 mg / kg, но тоа е обично се администрира интравенски, не вклучително терапија за одржување и третман на пациенти со дифузна болести на сврзното ткиво. А мал дел од дрога, како резултат на биотрансформација во црниот дроб станува активен метаболит gidroksimetotreksat 7, и околу 10% се излачува во жолчката. Кога повреди на црниот дроб треба да метотрексат обично не се јавуваат прилагодување на дозата. Акумулација на метотрексат во третиот простор (плеврален излив, асцит) одложува елиминација на лекот и може да има сериозни токсични ефекти. Метотрексат, исто така, го инхибираат излачувањето probenicid, пеницилини и цефалоспорини, како и не-стероидни анти-инфламаторни лекови (НСАИЛ).

Најчестите токсични ефекти вклучуваат мукозитис, миелосупресија и нефротоксичност.

инхибитори на тимидилат синтаза

Развој на нови лекови кои директно го инхибираат тимидилат синтаза (како што се противат на индиректни инхибитори, како што се 5-FU и метотрексат) и тимидилат синтаза блокирање дел, фолна киселина обврзувачки.

Raltitreksida (Tomudex) предизвикува продолжена инхибиција на тимидилат синтаза, бавни во клетки, како резултат на poliglutaminirovaniya својата молекула. елиминација откако интравенска администрација се одвива во три фази. Почетната фаза се карактеризира со кратки и брзо намалување на концентрацијата во плазмата, додека финалната фаза трае многу долго време. Полупансион дозата се излачува преку бубрезите во непроменета форма. Raltitreksida употребени во рак на дојка и рак на дебелото црево. Најчести неговата токсичност - миелосупресија, дијареа и зголемено ниво на хепатални трансаминази.

fluoropyrimidines

Овие формулации се пролекови се активираат во клетка и ја инхибираат синтезата на пиримидин.

флуороурацил

Флуороурацил - широко се користи дрога, особено ефективна во рак на дојка и дигестивниот тракт, како и на главата и вратот тумори.

Процесот на биотрансформација е претворена во 5-ftoruridinmonofosfat која во присуство на CH2-FH4 формира стабилна комплекс кој го инхибира тимидилат синтаза, исто така, го инхибира РНК синтеза и обработка preribosomnoy РНК.

фармаколошки својства

Флуороурацил се администрира интравенски или како континуирана инфузија. Тој има краток полуживот, тоа е брзо ослободен од црниот дроб, бубрезите и белите дробови. Активни метаболити [на пр, 5-ftordezoksiuridinmonofosfat (FdUMF) и ftoruridintrifosfat (FUTF)] се разликуваат во нивните фармакокинетика.

Токсични дејства вклучуваат миелосупресија, и долгорочен третман - стоматитис и дијареа. Континуирана инфузија ви овозможува да се компензира за брзо намалување на концентрацијата на лекот во почетокот на воведувањето и минимизирање на супресија на функцијата на коскената срцевина, но се чини токсичен ефект на кожата, особено изразен на прстите на рацете и нозете. Постојат кардио- и невротоксични ефекти.

Пролекови на 5-FU

UFT (тегафур + урацил)

Оваа подготовка, администрира орално, е мешавина на тегафур и урацил во моларен сооднос од 1: 4. UFT е патентиран, тој се користи во многу земји, но во САД се уште не е одобрен за употреба. На дрога е ефективна главно во рак на дебелото црево и други гастроинтестинални.

капецитабин

Капецитабин - лек врши својата дејност во назначувањето на ентериерот. Тој се активира пред се во туморот ткиво и црниот дроб и може да го замени континуирана инфузија. Покажа својата ефективност во многу тумори, тоа е одобрен за лекување на рак на дојката и рак на дебелото црево.

2-флуоро-2'-деоксиуридин (floxuridine)

Кога се администрира интравенски, floxuridine претворена во флуороурацил, како и директно во FdUMF што теоретски треба да се зголеми ефикасноста на лекот. Во клиниката што е главно се користи во форма на инфузија во хепатална артерија, бидејќи тоа е помалку токсични од истиот влез со 5-флуороурацил кај пациенти со рак monochemotherapy на дебелото црево.

Модулатори на 5-FU

5-флуороурацил е во комбинација со голем број на други лекови за подобрување на нејзината ефикасност и терапевтски индекс.

Кој во комбинација со фолна киселина е основа за рак на дебелото црево хемотерапија. Фолна киселина е администриран во форма на инфузии пред употреба или истовремено со неа. Како извор на CH₂-FH₄, фолна киселина го подобрува интеракција помеѓу 5-FU, и тимидилат синтаза. И покрај фактот дека назначувањето на фолна киселина ја зголемува токсичноста, што е, сепак, ја зголемува ефикасноста на 5-FU во третманот на многу напредна форма на рак на дебелото црево.

Antipuriny

Пурински аналози се користат во леукемии како имуносупресиви (азатиоприн) и антивирусни агенси (ацикловир, ганцикловир).

6-меркаптопурин (6-пратеник) и 6-тиогванин (6-TG) ја инхибираат синтезата на пурин de novo, и производи од нивна нуклеотидна инкорпорирани во молекулот на DNA. Под дејство на хипоксантин (GGFRT) формиран monophosphates, пурин синтеза инхибиција на раните фази, а потоа конвертирање на нив во три-фосфати, кои се внесени во молекулот на DNA, предизвикувајќи го скрши. Аналози на пурините и метотрексат дејствуваат синергистички што резултира со формирање на 5-фосфо-ribozilpirofosfata олеснување фосфорилација GGFRT. Отпорност на овие лекови се развива кога GGFRT неуспех и намалена склоност кон подлогата.

Двата лека имаат краток полуживот, и се подложени на основните биотрансформација, со 6-пратеник значително различни од 6-TG со тоа што супстратот е ксантин оксидаза и состанок со aplopurinolom бара прилагодување на дозата. Овие лекови се широко распространети во ткивата, но не навлезат во цереброспиналната течност.

Токсичен ефект на 6-пратеник и 6-TG се појавува главно миелосупресија, но 6-пратеник, исто така, хепатотоксичност. Исто така е можно гадење, повраќање, мукозитис (најчесто во третманот на 6-МП). На главната индикација за употреба - хематолошки малигни заболувања: 6-MP се користи за поддршка на третманот на акутна лимфобластична леукемија, 6-TG - за терапија на одржување, како и за индукција на ремисија во акутна миелоидна леукемија

аналози на цитозин

цитозин arabinozidr

Цитозин арабинозид (Ara-C) навлегува во клетки од страна на активен транспорт. Неговиот метаболит Ara-CTP инкорпориран во ДНК, инхибиција на ДНК полимераза а можеби и синтеза на фосфолипиди разлика од гемцитабин додавање на дополнителни нормална nukletida по вградување Ara-CTP во молекулата на ДНК не се случи, што го прави возможно поправка на ДНК.

Ara-C покажува антитуморна активност во non-Hodgkin лимфом и акутна миелоидна леукемија, но не е ефикасна во цврсти тумори. Deaminated се екскретира преку бубрезите и поради брзиот клиренс својата голема активност е забележана кога Ara-C администрира во форма на капка по инфузија. Токсични ефекти вклучуваат повраќање, алопеција и миелосупресија.

Исто така, може да предизвика карактеристика Аха-C-синдром се манифестира со покачена температура, болки во мускулите, исип, артралгија и кератоконјуктивит. Во ретки случаи, постојат знаци на оштетување на белите дробови и панкреасот.

2,2-Diftordezoksitsitidin (гемцитабин)

Гемцитабин - флуорирани аналог на цитозин, подобро продира низ клеточната мембрана и поседува поголем афинитет за деоксицитидин од Ara-C. Лекот е задржан во ќелијата веќе делумно поради својата вродена способност samopotentsirovaniya. Таа се состои во тоа што ди- и трифосфати олесни фосфорилација на почеток соединение, и да ја потисне својата катаболизам.

Вгнездување diftortsitidintrifosfata, активен метаболит, гемцитабин, ДНК е придружена од страна на дополнителни вклучување во ланецот на нормална нуклеотидна која ги исклучува следните поправка на ДНК ( "маскирани престанок"). Намалена активност на гемцитабин кога ќе се надмине концентрација на заситување на diftortsitiditrifosfata објасни овој режим на дрога.

Токсичен ефект на гемцитабин е прикажан симптоми слични на грип, зголемување на црниот дроб аминотрансферази, периферен едем, миелосупресија и евентуално нефротоксичност.

Постојат докази за синергија помеѓу гемцитабин и цисплатин, нејзиниот степен зависи од режим на лекување.

аденозин аналози

Во клиниката се применуваат три аналози на аденозин се ефективни во non-Hodgkin лимфом, ниско-одделение, макроглобулинемија (болест на Waldenstrom) и хронична лимфоцитна леукемија. Сите овие подготовки се слични во нивниот ефект и блокирање на аденозин деаминаза, која неуспех предизвикува тешка имунодефициенција. Токсични ефекти вклучуваат миелосупресија, особено инхибиција на формирањето на лимфоцити (и се намалува бројот на CD3 и ЦД4 лимфоцити активност е намалена NK-лимфоцити).

флударабин

Флударабин отпорни на аденозин деаминаза, и е особено ефективни за хронична лимфоцитна леукемија. Влегува во клетката со активен транспорт, е изложена во него фосфорилација потоа инкорпориран во ДНК (можеби во РНК), исто така, го инхибира топоизомераза II. Флударабин може да предизвика хемолитична анемија.

2'-Dezoksikoformitsin (пентостатин)

Пентостатин има силен афинитет за аденозин деаминаза и формирање на стабилна комплекс со тоа, ја задржува својата стабилност за 24 часа инхибира неговата дејност. Главната индикација за пентостатин "- Volo-satokletochny леукемија. Навлегува во ќелија со активен транспорт, по фосфорилација интегрирани во ДНК и, исто така, формира dezoksiadenozintrifosfat. Казнети двете синтеза и поправка на ДНК.

2-chlorodeoxyadenosine

Подготовката е отпорна на аденозин деаминаза, е фосфорилиран со вградување во ДНК. Применуваат со леукемија на влакнести клетки.

Gidroksimochevina1

Хидроксиуреа назначен за внатрешни работи. Тој ја инхибира рибонуклеотид редуктазата, а со тоа намалување на содржината на деоксинуклеотиди. Пробива крвно-мозочната бариера (БББ), се користи во миелоидна леукемија. Токсични дејства вклучуваат миелосупресија, гастроинтестинални нарушувања, хиперпигментација на кожата понекогаш.

Цисплатин и неговите деривати

Цисплатин - еден од најактивните анти-туморно средства кои се користат во клиника, таа е ефективна во многу тумори. Поради релативно висока токсичност бројни обиди да се развие аналози со помалку изразена токсичен ефект и поефективна.

карбоплатин

има добиено само карбоплатин се добиени голем број на аналози на цисплатин, но клиничка примена.

Прашањето за еднаквоста на цисплатин и карбоплатин е контроверзна, на овој ден, сепак, покажува дека во некои случаи, особено кај тумори на герминативните клетки, цисплатин се уште е лек на избор, иако повеќето други тумори карбоплатин успешно заменувајќи цисплатин.

Несакани ефекти на карбоплатин

Од суштинско значење.

Тромбоцитопенија (особено изразени од страна на 14-ти ден).
Леукопенија (особено изразени од страна на 14-ти ден).

Помалку значајни.

Токсични ефекти врз бубрезите.
Невролошки нарушувања.
Ототоксични ефекти.
Гадење и повраќање - понекогаш.
Алопеција - благи и ретко изразени.
Визуелни нарушувања - ретко.
Алергиски реакции - 2% од случаите.

дозирна

За прв пат во назначувањето на карбоплатин по единица површината на телото често се појавуваат тромбоцитопенија, во некои случаи, тоа е толку изречена дека се бара тромбоцитни трансфузии. Во моментов, дозата се избрани врз основа на фармакокинетиката својата.

Едноставен фармакокинетиката карбоплатин eliminable бубрезите речиси исклучиво дозволено да се изведе формули за пресметување на дозата.

активност

Карбоплатин може да се сметаат за помалку токсични замена цисплатин назначен за истите индикации. Ако туморот е отпорна на цисплатин, и таа е отпорна на карбоплатин, и обратно. Сепак, зголемувањето на тромбоцитопенија во некои комбинации може да биде пречка, додека намалување на хематолошки токсичност во комбинација со други лекови е најпосакувана. Исто така, низок хематолошки токсичност карбоплатин го прави погоден за вклучување во високо-режими со трансплантација на коскена срцевина или матични клетки.

фармакокинетиката

За разлика од цисплатин, карбоплатин не го блокира активноста на цитохром Р450 во црниот дроб и неговите интеракции со други лекови е помалку изразена.

заклучок

Карбоплатин има значителни предности во однос на цисплатин: За олеснување на администрацијата помалку сериозни хематолошки токсичност, иако повисока инциденца на тромбоцитопенија во некои случаи, сериозно го попречува третман. Во принцип, карбоплатин, цисплатин може да се смета како алтернатива, но податоците во моментов на располагање укажуваат на тоа дека цисплатин останува ефикасен лек во третманот на testicular тумори. За разлика од цисплатин, карбоплатин може да се користи во високи дози на хемотерапија. Дозата на карбоплатин е избран врз основа на фармакокинетиката на своите.

цисплатин

Механизмот на дејство

Цисплатин се врзува директно на ДНК, и на тој начин формирајќи vnutrinitevye и interstrand крослинкови, дава на своите синтеза.

Крослинкови формирана akvatirovannym комплекс дејствува како алкилирачки агенс со две алкил групи. цитотоксичен ефект на цисплатин без tsiklospetsifichnosti. На Во услови ин витро и ин клиника покажува синергизам помеѓу цисплатин и антиметаболити. Механизмот основата на оваа синергија не е сосема јасно, најголем број на поддржувачи на хипотезата за злоупотреба на процесот на поправка на ДНК.

несакани ефекти

Цисплатин има изразен ефект повраќање, има дозно зависен нефротоксичност предизвика периферна невропатија. Тој, исто така, има ототоксичните ефект, се манифестира со тинитус и нарушена перцепција на висока фреквенција звуци. Цисплатин не е премногу токсични за лимфоцити и тромбоцитите, но е способен да предизвика анемија.

дозирна

Развиени се неколку шеми на цисплатин. Стандардна дневна доза на цисплатин од 100 mg / m². Клиничките испитувања се користат повисоки дози во врска со neuroprotective. Кога склоност тератома се дава на интравенска инјекција на дрога, во доза од 20 mg / m² во рок од 5 дена.

Веднаш по администрација на цисплатин брзо се излачува, но тогаш тоа е забавување се должи на врзувањето на дрога за плазма протеините. Кај пациенти со бубрежна инсуфициенција, елиминирање на цисплатин е продолжено. За разлика од карбоплатин јасна врска помеѓу фармакокинетиката и фармакодинамиката цисплатин отсутен, така избрани дозата емпириски по единица површината на телото.

индикации

На појавата на цисплатин е чекор напред во третирање на малигни тумори на тестисите. Кај пациенти со метастатски цисплатин-базирана хемотерапија води до нивно целосно исчезнување во 80% од случаите, поголемиот дел од пациентите се постигне ефектот трае долго време. Цисплатин е исто така главна компонента на хемотерапија во канцер на јајниците, малигни тумори на урогениталниот органи, сквамозен карцином, особено локализирана во главата и вратот, и NSCLC.

Комбинација со цисплатин и други цитотоксични агенси се добро познати и широко се користи во различни цврсти тумори и во педијатриската онкологија.

оксалиплатин

Оксалиплатин - соединение на платина, се карактеризира со карбоплатин и цисплатин што се хемиски својства и по можност на механизам на дејство. Ин витро оксалиплатин покажува широк спектар на антитуморна активност, назначена со спектар на дејство на цисплатин и карбоплатин. Тоа е призната лек за лекување на рак на дебелото црево, неговата ефикасност како адјувантна терапија компонента и метастази е докажано во клиничките испитувања. Во моментов ние сме проучување на можноста за лекување со оксалиплатин и други цврсти тумори.

инхибитори на топоизомераза

Топоизомераза - семејството на нуклеарните протеини кои играат важна улога во регулирањето на топологија ДНК спирала. Во еукариоти, постојат две форми на топоизомераза.

Топоизомераза I - ДНК поврзани со извртени дел крши еден од нејзините конци и тоа се одмотува, што ја прави можно репликацијата на ДНК, транскрипција, и рекомбинација.
Топоизомераза II - јаз предизвикува привремена двојно ДНК влакно, го елиминира тополошки стрес во неа, а потоа повторно крослинкови.

инхибитори на топоизомераза I

Камптотецинот беше изолиран од екстракт изолирани од кинески дрво Camptotheca acuminata. Студија на механизмот на дејство на оваа супстанција покажа дека тоа го стабилизира ковалентна врска помеѓу геномска ДНК и топоизомераза I. Ран клинички студии на ефикасност камптотецинот во голем број на солидни тумори. Сепак, висок процент на сериозни и непредвидливи токсичност принуден да го прекине понатамошната работа на создавање на лекот.

Добиени моментално во две аналози на камптотецин одобрен за употреба кај пациенти со солидни тумори:

топотекан (gikamtin) - се користи во европските земји и во САД во напреднат рак на јајници и ситноклеточен карцином на белите дробови;
CPT-11 (иринотекан, Camptosar) - се користи во напредна колоректален карцином.

Двата лека може да се администрира интравенски во различни режими. Ефективноста и фреквенцијата и интензитетот на несакани дејства се предмет на значителни флуктуации. Студии на алтернативни тераписки режими покаже ефикасноста на интраперитонеална администрација, а исто така и внатрешно дестинација.

несакани ефекти

Неутропенија (често).
Дијареа (често, како и во почетокот на третманот, а подоцна).
Тромбоцитопенија.
Анемија.
Алопеција.
Гадење, повраќање.

фармаколошки својства

Како CPT-11 и topotecan апсорбира кога се зема орално, биорасположивоста на овие препарати е 30-50%, тие се дистрибуирани во текот на телото, назначена со тоа, топотекан концентрација во цереброспиналната течност е 30-50% додека концентрацијата постигнати во крвната плазма.

Топотекан се подложува на незначително биотрансформација и се елиминира првенствено од страна на бубрезите (очигледно секретира од страна на бубрежните тубули). Тоа покажува линеарен однос помеѓу креатинин клиренсот и клиренсот на двете топотекан, и лактон форма.

СРТ-11 е само неактивен. Нејзиниот антитуморна активност се манифестира само по конверзија под дејство на carboxylesterase во SN-38 - моќен инхибитор на топоизомераза I. елиминација на SN-38 се јавува првенствено преку жолчката, откако им во црниот дроб со глукуронска киселина. Пациенти со нарушена функција на црниот дроб или Гилберт-ов синдром препише на дрога, и претпазливост треба да се користи во помали дози.

Инхибитори на топоизомераза II

Етопосид и тенипосид се топоизомераза II:

способноста да го прекинат DNA топоизомераза II разсуквам по јаз;
предизвикувајќи повеќе скршеници ДНК двојно-влакно;
да придонесат за појава на мутации;
спречи крос-поврзување на ДНК двојно-влакно паузи;
предизвика нелегитимни рекомбинација;
индуцира апоптоза.

Етопосид и тенипосид се слабо растворлива во вода, така што дозирната форма вклучува голем број на средства за врзување, како што се Tween 80 (полисорбат 80) во случај на етопосид или Cremophor EL во случај на тенипосид. Етопозид може да се администрира и внатре и интравенски, тенипосид - само интравенски.

Етопосид и тенипосид се користат во третман на малигни тумори кај возрасни и за деца. Етопозид е особено се користи во мал клеточен рак на белите дробови и тумори на герминативните клетки.

На спектар на токсични ефекти од двете препарати се состои од приближно еднаква и неутропенија, алопеција, мукозитис поврзани со инфузија на флуктуација на крвниот притисок (BP) и на реакции на пречувствителност.

Видео: Зошто пропишува хемотерапија? Затоа, од овој третман, па луѓето да се чувствуваат добро?

клиничка фармакологија

Динамика вшмукување етопозид, очигледно, не е линеарна, и биорасположивост во дози над 200 mg е намалена. Голем дел од етопозид како и тенипосид врзува за плазма протеините, па затоа во намалување на крвниот албумин системски токсични ефекти на овие лекови може да се покаже посилно се должи на зголемувањето на слободна (неврзана) плазматските концентрации на нивната форма.

Како етопозид и тенипосид се подложат на значајни биотрансформација. Етопозид се елиминира побрзо од тенипосид. Возрасни и деца наоѓаат линеарен однос помеѓу системски клиренс од етопосид и клиренсот на креатинин.

Antitubulinovye лекови

Лекови апликации каде точка е протеин на тубулин, попозната како "конус ролери Ролери отрови" имаат долга историја на употреба во лекувањето на рак. Тие се врзуваат за дефинирани региони на тубулин - протеин кој се користи по полимеризација во собранието на микротубули.

Тубулин - важна цел, тоа води развојот на антиканцерогени лекови. Некои antitubulinovye лекови се изрече антитуморна активност во клиниката. Особено охрабрувачки резултати во 1990-тите, развојот на хемотерапија се добиени во третманот со таксани [паклитаксел (таксолот) и доцетаксел (Таксотере)].

последните успеси добиени со користење на таксани, предизвика нов бран на интерес за antitubulinovym лекови или лекови кои се врзуваат до различни делови на молекулите на тубулин. Од посебен интерес се на лекови со подобрена фармаколошки својства и изложува активност против клеточни линии отпорни на винка алкалоиди и таксани розова. сега се помине низ неколку пред-клинички испитувања antitubulinovyh лекови.

Видео: Хемотерапија. Сегашниот третман на рак

отпорност на лековите

Повеќето од фундаменталните истражувања на отпорност на антиканцерогени лекови врши со помош на пар култури на клетки на една линија - чувствителни и отпорни, добиени од повтори премин со постепено зголемување на средна концентрација на дрога тест. Ова е вештачки отпор, понекогаш тоа е толку силна што да се надминат понекогаш е потребно да се зголеми концентрацијата на лекот во 40-100 пати. Како отпорот добиени во лабораториски услови, со отпор забележани во клиника додека јасно.

фармаколошки отпор

Фармаколошки rezistetnost значи дека дозата пропишана за хемотерапија и безбедна за пациентот, а не се доволни за да се постигне ефективна концентрација на активна супстанца во целта.

Причините за фармаколошки отпор може да биде:

токсичен ефект врз други органи;
зголемен клиренс на лекови;
физичка бариера помеѓу крвта и клетките на туморот (многу тумори имаат аваскуларна централниот дел);
отпорност на de novo (тумор не реагира на хемотерапија, покрај терапевтска доза на лекот);
стекната отпорност (по првичната позитивен ефект на туморот ќе престане да реагира на хемотерапија и почнува повторно да се крене);
комбинација на стекнатите отпорност и отпорност на de novo.

Промени во цели или механизми за транспорт

Клетките на туморот може да мутира, што може да направи да биде невозможно за пенетрација на лекот во клетките или да предизвика побрзо од нормално, неговата инактивација во случај на контакт со ќелијата. Покрај тоа, како резултат на мутации на туморот може да ја изгуби чувствителност на дрога. Исто така е можно активирање на вродена нормалните механизми на клетките на цицачите поправка која брзо се елиминира штетата предизвикана од цитотоксични лекови.

Класична повеќе лекови polyresistance

Класична отпорност на лековите - најпрочуени форма на овој феномен во лабораторија. Таа е предизвикана од зголемена експресија на гликопротеин 170 Da познат како P-гликопротеин. Ова превозникот протеини кои се вклучени во активната екскреција на лекови од клетката. Ако производот влегува во клетката со дифузија или активен транспорт е снимена и се прикажани повторно во екстрацелуларниот простор. Како резултат на тоа, ефективна концентрација на лекот во клетката се намалува и во ќелијата станува отпорен на него.

Отпорност се предвидени на PGP, најчесто се развива во третманот на анти-туморно антибиотици, антрациклини, таксани и етопосид. Клетки отпорни на лекови една од овие групи, исто така се отпорни на лекови и други групи кои се во основата на "повеќе polyresistance".

Повеќе лекови на отпорот протеин

Овој протеин му припаѓа на семејството на превозникот протеини за да се обезбеди елиминирање на лекови од клетки или нивните секвестрација во клетката и интрацелуларни органели вакуоли. Најпрочуени член на ова семејство - протеин со молекуларна тежина од 190 kDa, кој е сличен во супстрат специфичноста на PGP, но инфериорен во однос на него во неговата способност да обезбеди отпор мобилен да таксани. Клиничкото значење на отпорот во развој, со учество на овој протеин, помалку студирал отколку во случај на PGP.

глутатион

Глутатионот - главниот мобилните тиол вклучени во комплексни метаболички пат кој влијае на активноста на одредени алкилирачки агенси, вклучувајќи цисплатин. Клеточни линии со прекумерна формирање на глутатион карактеризира со зголемена отпорност на дејство на алкилирачки агенси. Понатаму, глутатион е во состојба да го неутрализира слободните радикали. Можеби механизам на дејство на некои цитотоксични лекови, вклучувајќи доксорубицин, делумно поврзани со прекршување на овој процес. Клиничките студии со употреба на лекови кои ја намалуваат концентрацијата на глутатион во ќелијата, до одреден степен, ја потврди оваа претпоставка.

Повреда на индукција на апоптоза

крајниот резултат на многу цитотоксични лекови е активирање на апоптоза. Овој активен процес кој се одвива во ќелијата, тоа може да се карактеризира како "самоубиство" клетки. Активирање на програмирана клеточна смрт - комплициран процес. Централно место во овој процес е генот p53, исто така, повика на "чувар" на геномот. Во клетките кои не се во индукција на апоптоза, штетата нанесена од страна на цитотоксични лекови може да се "игнорира", а процесот на клеточната делба ќе продолжи. Клинички се манифестира со отпорност на антиканцерогени лекови. Во моментов ние сме проучување на можноста за корекција на оштетен индукција на апоптоза со генска терапија.

заклучок

Отпорност на антиканцерогени лекови - важен проблем во клиничка онкологија. Механизми во основата на овој отпор, многу, и за да се утврди во секој клинички случај, она што механизми и во која мера се вклучени, тоа е невозможно. Меѓутоа, клиничкото значење на методи кои ќе се надмине отпорот на лековите е огромен. Несомнено, други механизми на отпорот ќе биде отворена со продлабочување на нашето знаење за регулирање на клеточната делба, клеточна живот и смрт.

Интензивирање дози на лекови

Зависност од дозата на ефектот на лекот

Стратегијата за зголемување на терапевтска доза на лекот во онкологијата врз основа на експериментални истражувања кои покажуваат дека отпорноста на клетките на туморот често е роднина. Резултатите од овие студии укажуваат на непожелност за намалување случајно доза и потребата за профилактички антибиотици, хематопоетски стимуланси и други лекови кога постои вистинска надеж за добивање на терапевтски ефект, надминување на дозволените дози на цитостатици, а во исто време го зголемува ризикот од неутропенија и придружни компликации.

хемотерапија со високи дози со хематопоетски поддршка

Во клиниката, ескалација доза на вообичаениот спектар нема значително да се подобри ефикасноста на хемотерапијата и, со неколку исклучоци, речиси и да нема ефект врз преживувањето. дозата се зголемува токсичноста на лекот. Значајни достигнувања во развојот на хематопоетски стимуланси и штитници дозволено да започне студија за хемотерапија во високи дози во клиниката.

Високи дози на хемотерапија обично се дава по конвенционална хемотерапија со цел консолидирање, т. Е. За да се консолидира на постигнатиот успех, понекогаш тоа се врши како примарен метод на лекување. Високи дози на хемотерапија може да се врши една или повеќе циклуси.

Место високи дози на хемотерапија во третманот на одредени тумори

На следниве точки на примена на високи дози на хемотерапија во третман на тумори.

Повторливи висок степен лимфом - метод признат третман.
Лимфом, огноотпорни на конвенционалната терапија - постигне ремисија кај 10% од случаите.
Не-Хочкинов лимфом со лоша прогноза - 1 линија на третман.
Миелом - 1 линија на третман.
Повторувања на Хочкиновата болест, огноотпорни на конвенционалната терапија - 1 третман на линија.
Акутна леукемија - особено ако не постои соодветен донор.
Метастатски карцином на герминативните клетки тумор - релапс по втор ремисија.

принудени хемотерапија

Една алтернатива на интензивирањето на хемотерапија дози кои се користат за намалување интервали помеѓу циклуси традиционалните хемотерапија, обично со цел за гранулоцитна колонија стимулирачки фактор (GCSF). Прелиминарните резултати од овој пристап во адјувантна терапија на карцином на дојка со висок ризик од повторување се охрабрувачки.

Видео: Билни Аптека !!! Хемотерапијата дома! Билки и корени со антиканцерогени својства

хеморадиотерапија

Хемотерапија и радиотерапија се комплементарни. Комбинацијата на овие две методи на лекување може да постигне добри резултати во некои тумори. Хемотерапијата го намалува степенот на примарниот тумор инциденцата и се елиминира системски микрометастазите, но понекогаш е потребно ефикасно влијание на локално напреднат процес туморот радиотерапија.

Секвенцијален комбинирана терапија

Во традиционалниот пристап на комбинацијата на хемотерапијата и радиотерапијата е да дознаете што се смета за приоритет - елиминирање на системски метастази или инхибиција на примарниот тумор раст, - и во зависност од тоа да се даде приоритет на употребата на овие третмани. Главните недостатоци на овој пристап се неможноста да се предвиди како да се однесуваат на туморот, како и доцнењето во спроведувањето на метод на лекување поврзани со потребата да се чека за завршување на друг. Предности на првата хемотерапија се тоа што го намалува ширењето на туморот, како и обемот и доза на зрачење во следните терапија со зрачење.

хеморадиотерапија

Симултан комбинирана терапија

секвенцијален комбинирана терапија недостатоците споменати погоре може да се отстрани со хемотерапија и радиотерапија врши истовремено.

Идеално за хеморадиотерапија избрани цитотоксични агенси изложува активност против овој тумор, но не предизвика токсични ефекти, се преклопуваат со несаканите ефекти од зрачење на анатомски регион. Од оваа гледна точка, се особено атрактивни цисплатин и 5-FU, рендерирање radiosensitizing ефект. Во најмала рака, ин витро интеракција на хемотерапија и зрачење е комплексен и зависи од начинот на дејствување на овие фактори. Неопходно е да се бараат можности за да се минимизира зрачење штета на нормалните ткива за време на комбинирана хеморадиотерапија.

рак на анусот и мочниот меур

Хеморадиотерапија за рак на анусот и мочниот меур, прави можно да ги задржи овие тела и да се избегне преклопување Ostomy. Најефикасен беше истовремено комбинирана терапија со зрачење карлицата и назначувањето на и на 5-FU и митомицин со анален рак. Според фаза II клинички испитувања хеморадиотерапија, карличната состанок зрачење цисплатин-базирана хемотерапија е ефективна со инвазивни преодниот карцином на мочниот меур.

Канцер на главата и вратот и рак на хранопроводникот

Можноста за широката употреба на chemoradiation терапија кај рак на градната празнина е ограничен поради ризик од развој на сериозни компликации како што се пневмонија и езофагитис. Во рак, хранопроводот хеморадиотерапија е поефикасна отколку само радиотерапија, но фреквенцијата на локална повторна појава останува висока. Хируршко отстранување на погодените дел на хранопроводот по chemoradiation може да помогне во решавањето на проблемот.

Примарен хеморадиотерапија е широко се користи во главата и вратот тумори, тој предизвикува добри ефекти и во некои случаи го прави возможно да се постигне излекување. Неговата предност во однос на повеќе радикални хирургија е способноста да се зачува орган и неговата функција и намалување на инциденцата на компликации. Во случаи кога chemoradiation терапија е неефикасна или на туморот се повторува, тоа е препорачливо да се прибегне кон хируршка интервенција.

Сподели на социјални мрежи:

Слични