Акушерство и гинекологија имунотерапија на малигни тумори на јајниците autologichnymipreparatami постоперативно

OV Макаров ИГ Sidorovich, VI Новиков, АА Власов, В.Н. Kosecki, АА. Krotenko

Одделот за акушерство и ginekologiiRGMU (Раководител на Сектор - .. Prof.O.V. Макаров), Москва, Сојузниот центар за имунологија, Москва

consilium-medicum.com/media/gynecology/n2/45.shtml

Инциденцата на ракот на јајчникот во Русија е 16,4 и letalnost- 8,2 на 100.000 од женската популација. Во оваа година 5 vyzhivaemostsostavlyaet 30% исклучување чекор. Таквите rezultatylecheniya разочарувачки се должи на фактот дека 75% од пациентите со рак на јајниците рак postupayutv воспоставување на III-IV од чекорите на процесот на [1].

Во моментов, тактики најефикасен bolnyhrakom јајниците е интегриран пристап кој ги вклучува сите биле хирургија, хемотерапија, а понекогаш и luchevoelechenie. Сепак, дури и сложени третман не е секогаш prodlevaetzhizn болни. Пациенти со малигни тумори otmechaetsyasnizhenie имунитет, особено клеточна компонента на имунолошкиот систем, кој е најважен во механизмот за одбрана на телото против opuholevogorosta. Кога првиот имуносупресија е подобрена како etapehirurgicheskogo интервенција и за време на хемотерапијата. [2]

Имунотерапија се користи како дополнителна пациентите со рак metodlecheniya со крајот на 70-тите години. Главната tselimmunoterapii - да се промени односот на туморот и organizmav поволна насока за телото. Така ispolzuyutsyarazlichnye лекови и методи на имуномодулација. Во овој etaperazvitiya имунотерапија на малигни неоплазми својата podrazdelyayutna неспецифични и специфични. Меѓу методите и имунотерапија preparatovnespetsificheskoy се следниве:
a) препарати од растително и животинско потекло (T-активин, Myelopid blastofag, билки, ајкула 'рскавица, итн.) -
б) бактериски ендотоксини и се развиваат врз основа на нивните препарати (BCG, OK-432, за подготовките на стрептококни и Klebsiella, итн.) -
c) синтетички фармаколошки агенси (levamisole neovir, циметидин, итн.) -
g) photodynamic имунотерапија (ин витро oblucheniekrovi) -
г) лекови произведени од страна на клетките на имунолошкиот систем - цитокини (интерферони, интерлеукини, тумор некроза фактор, итн) ..

Меѓу методите за ослободување имунотерапија sleduyuschiepodgruppy:
а) пасивни специфична имунотерапија (immunotoxins) -
б) специфични посвоителот immunoterapiya-
c) активно постоперативна автологен имунотерапија лекови.

Подготовките на растително и животинско потекло

Оваа група вклучува билки, печурки, produktyzhiznedeyatelnosti пчели, ајкула 'рскавица, Myelopid taktivin dr.Kak и обично резултатите од третманот со овие лекови znachitelnoustupayut ефект добиени со вршење на хемотерапија или radioterapii.Odnako растенија и производи од животинско потекло ги preimuschestvapered. По нивната примена не се развиваат несакани ефекти [3].

Т-активин се користи во областа на онкологијата, вклучувајќи гинеколошка онкологија, со 80-те. Оваа подготовка е сложен polipeptidnyhfraktsy изолирани од говеда тимус skota.T-активин - имуномодулаторни агенс кој kolichestvennyei нормализира функционални показатели на T-клеточна популација, stimuliruetproduktsiyu лимфокини (интерферони). Примената на овој preparatau пациентите со рак на јајчник намалува posleoperatsionnyhoslozhneny, фреквенција mielodepressivnyh држави во услови primeneniyatsitostatikov и го подобрува клиничкиот тек на болеста. [2]

Друг лек кој има анти-инфективен и protivoopuholevymdeystviem растително потекло - тоа blastofag (VY Kadaner, 1994). Што е развиена во EPRI нив. NF Гамал. Подготовка obladaetimmunomoduliruyuschimi својства, се зголемува на природен rezistentnostorganizma промовира штета zaschitnyhbarerov инхибитор систем и клетките на ракот враќа на Т клетките и gumoralnyyimmunitet со активирање на лимфоидни клетки и амплификација vydeleniyatsitokinov (интерлеукини-1, 2-интерферони, тумор некроза фактор) .Blastofag се користи во многу онколошки болести, погрешно вклучувајќи рак на женски генитални органи [4].

Ендотоксини, бактерии и дрога развиен врз основа на нив

Најпрочуени лек кој се користи претходно во онкологијата е вакцината BCG. Истражувањата спроведени со ispolzovaniemmikobaktery туберкулоза, започна во 20-тите години. Се покажа дека кога се дава usilivaetsyakletochny одговор животно Mycobacterium, синтеза на антитела. Овој одговор е тимус-зависни вклучува чин на имунокомпетентни подгрупи kletok.Dlya лекови од оваа група, без разлика од каде што се добиени patogennyhmikroorganizmov има вредност на привремена sensibilizatsiyaorganizma. За третман на BCG Главниот услов - позитивен туберкулински reaktsiyana. Исто така, потребно е да се одржи администрација nahodiloskak затвори на туморот. Означени добри резултати во туморот vvedeniineposredstvenno интрадермално или [5].

Дури и порано, таа почнала да ја проучува влијанието на стрептококи на opuholevyekletki. Во 1882 година, Fehleisen покажа дека патогени деградација mikroorganizmyvyzyvayut на туморот. Во 1995 година во Франција mezhdunarodnomkongresse на имуномодулатори во клинички praktikedlya третман на различни патологии, тоа претставува број на дела, posvyaschennyhizucheniyu и употреба на различни бактериски подготовките. Odiniz нив - OK-432 (pitsibinil) добиени од убиени стрептококи, стимулира активноста на природните клетки убијци, indutsiruetgamma-интерферон и интерлеукини-1, 2, 6, анти-туморно макрофаги, неутрофили и цитотоксични Т-лимфоцити, која е дозволено да го uspehomprimenit во онкологија за третирање на гастроинтестинални kishechnogotrakta рак, тироидната жлезда, белите дробови и други органи [6].

Синтетички фармаколошки агенси

За лекови од оваа група се levamisole, neovir, циметидин al. Levomizol прв го опиша како antihelminthic sredstvoi е изомер на tetramisole. Тоа значително ја подобрува aktivnostmakrofagov, цитолитички активност на Т-клетките, ја зголемува produktsiyutsitokinov. Со оглед на овие својства, levomizol kompleksnomlechenii се користи во различни локализација на тумори (на дебелото црево, желудникот, molochnoyzhelezy, меланом и леукемија) во комбинација со хемотерапија [7] iliradioterapiey [8]. Треба да се напомене дека лекот е повеќе effektivenv против бавно растечките тумори, промени во otnosheniibystrorastuschih генерализирани форми бр.

Neovir - Германски лек кој е "superinduktorom" ендогени интерферони. Покрај тоа, телото produtsiruyuschieinterferony клетки се здобијат со имот за да ги произведе во големи количини и за долго време, дури и по прекинување на лекот. Razrabotchikineovira препорачуваме да ја користите во различни фази на zabolevaniyav комбинација со хемотерапија. Тоа е лесен за носење и има ogranichennyeprotivopokazaniya нанесувањето, како што се функционални narusheniyapochek, хроничен хепатитис и услови со autoimmunnoyagressiey.

Циметидин порано се користеле како antiulcer дрога. Во 1979 година, J.O. Армитаџ и R.D. Sidner прв објави за тоа KAKO супстанција со антитуморна активност. Тие се користат preparatv лекување на не-мал клеточен рак на белите дробови, и истакна својата регресија opuholi.Dalee се применуваат за тумори на желудникот (JA Strauchen et al., 1987- H. Tonnensen et al., 1988) и бубрежна аденокарцином sochetaniis кумарин (М. Marchall et al., 1988 година). Циметидин podavlyaetfunktsiyu T-супресори, и тоа е познато дека oniaktivny на раст на тумор. Очигледно, врз основа на тоа и тоа protivoopuholevoedeystvie на малигни заболувања, особено во patologiizheludochno тракт [9-12].

Фотодинамичка терапија во третман на тумори

Добивање на нови уникатни имуномодулаторни лекови sozdalokachestvenno нова основа за корекција на имунитетот, poyavilasvozmozhnost дејствува селективно на индивидуалните карактеристики, врските на системот. Од друга страна, отворен методи perspektivyu кои имаат позитивен ефект врз имунолошкиот систем во употреба tselom- adaptogens методи плазмафереза, перфузија sorbents krovicherez, обработка на различни активатори итн последните специјални mestosredi го зрачење lazerov.V мала потрошувачка на енергија во текот на изминатите 10 години, овој метод се користи во клиниките prilechenii разни болести, вклучувајќи рак, kogdaimeyutsya функционални нарушувања на имунолошкиот систем [13, 14]. Kollektivomissledovateley Центарот за Рак овена adaptivnoyfotoimmunoterapii развиле метод врз основа на екстракорпорална oblucheniileykotsitarnoy маса изолирани од крвта на пациентот. Така ispolzuetsyagely-неонски ласерски (бранова должина 632,8 nm). Потоа proizvodilasreinfuziya леукоцитите маса во крвотокот. После proiskhoditstimulyatsiya Т-лимфоцити. Овој метод се применува во градите bolnyhrakom чија времето забави metastazirovaniyav постоперативно. Откриено е дека ласерски immunomoduliruyuscheedeystvie зависи од пациентот: vyrazhenneeugnetenie имунолошкиот статус, поефикасно лекување. На zhevremya продолжен и неконтролирано изложување на крвта доведува до ugneteniyuimmuniteta и развој на имуносупресивни државата.

Методи и производи произведени од страна на самиот имунолошки систем

Во моментов челик е широко изучува и третман на малигни заболувања primenyatpri цитокини. Tsitokiny- биолошки активната супстанција на пептид природата, vyrabatyvaemyekletkami на имунолошкиот систем, а кои се производи zhiznedeyatelnostidannoy систем и нејзините главни регулатори. Овие вклучуваат интерлеукини, интерферони, тумор некроза фактор, фактор на раст, koloniestimuliruyuschiyfaktor, лимфотоксин и други.

Сепак, поради уникатноста на генетски инженеринг методи за нивната vydeleniyane сите тие се уште може да се произведува во доволни количини dlyashirokogo употреба во практични апликации.

Интерфероните - гликопротеини со антивирусно, антимикробно, анти-пролиферативно и имуномодулаторни својства. Во nastoyascheevremya постоењето на 3 главни групи interferonov- интерферони a, b и g.

Интерферон на прв пат се користи во терапијата на ракот во 1972 ГВ Стокхолм Кралската болница за лекување остеосарком. Etotopyt покажа примена потенцијални клиенти во klinicheskoyonkologii интерферони.

Во моментов постојат неколку лекови interferonaa. Тоа е хуман леукоцитен на (EPRI нив. Gamalei RAMS) etferon ( "ЕГИС"), velferon ( "Добредојдовте"), Roferon ( "Рош"), интрон А ( "Sherring Плуг"), IFN (Русија, Новосибирск), realdiron ( "Biofach", Литванија). Ова медијаторот има neposredstvennoevozdeystvie на матични клетки малигноми инхибиција на нивниот понатамошен развој.

интерферон препарати се користи за различни процес lokalizatsiyahopuholevogo :. рак на мочниот меур, бубрезите, леукемија, lymphosarcoma, итн Кога рак на јајниците тоа беше се администрира интравенски и интрамускуларно, но значаен ефект е добиена со интраперитонеална администрација (абдоминална концентрација 30-1000 пати крвта kontsentratsiyuv ). Во таков третман кај пациенти со минимални opuholevoydisseminatsiey абдоминална добиени 12% комплетен и 22% chastichnyhremissy [15].

Интерферон б синтетизира во Јапонија и беше наречен "Feron" .Ова дрога успешно се користат за третман на меланом, opuholeytsentralnoy нервниот систем и генитален херпес.

Интерферон-g да го потенцира активност на цитотоксични Т-лимфоцити, макрофаги и природните клетки убијци, што доведува до лиза тумори misheneyv-клетка. Исто така, тоа е во можност да ги подобрат активностите на други immunomodulyatorov.Seychas постои подготовка 3 од група: imukin ( "BoehrmgerIngelheim"), fron ( "Fres Сероно"), inflagen ( "Biofit", Литванија).

Интерфероните се во можност да ги сензибилизира тумор kletokk специфични терапии. Тие се смени protivoopuholevyhpreparatov активност, зголемување на осетливоста на туморските клетки на нивната tsitotoksicheskomudeystviyu. Ова може да се случи преку ефекти на fermentativnyeprotsessy во туморските клетки.

Еден од најинтересните и важни во однос на практични ispolzovaniyainterleykinov во третман на малигни заболувања yavlyaetsyainterleykin-2. Интерлеукин-2 - е лимфокини произведени aktivirovannymiT клетки, има широк спектар на активност: го стимулира растот на Т-клетки, го активира цитотоксични Т одговор на клетка, го стимулира aktivnostmakrofagov, го промовира секреција на други цитокини. Кога vvedeniiinterleykina-2 и LAK (лимфокини активира убиец) proiskhodilaregressiya микрометастазите многу тумори (рак на јајниците, дебелото црево, панкреас, остеосаркома al. [16].

Специфични имунотерапија на малигни тумори

Сите овие групи на лекови, а особено последниот, kotoryesekretiruyutsya клетките на имунолошкиот систем се yavlyayutsyavysokospetsificheskimi агенти, но тие не влијаат на neposredstvennona туморски антигени специфични пациентот клетки. Нивната улога zaklyuchaetsyav неспецифични активирање на специфични клеточни клонови imennoteh заштитни механизми кои се вклучени во процесот на елиминација antigenovopuholi одреден пациент.

Размислете за посебни методи на имунотерапија.

A. Пасивни специфична имунотерапија на малигни тумори

Оваа група ефект на раст на тумор се metodyi препарати кои имаат високо специфични ефект во otnosheniikonkretnyh туморски антигени кои носат тумор ткиво клетки. Една од овие методи е да се добие monoklonalnyhantitel да туморски антигени и нивната употреба во konyugatsiis токсини или радиоактивни агенси. Овие nazyvayutsyaimmunotoksinami лекови. Понекогаш, како носител на токсини ispolzuyutrostovye фактори, и тие се нарекуваат oncotoxin.

Познат oncotoxin врз основа fibroblastnyyfaktor користат раст, фактор на раст на тумор-a, меланоцити-stimuliruyuschiygormon А, инсулин како фактор, интерлеукин-2, 4 и 6.

На вториот фактор за одредување на ефикасноста на immunotoxins е токсин. Токсини произведени од бактерии и растенија, kotoryeyavlyayutsya инхибитори на синтеза на протеини. Тие дејствуваат само на rastuschiekletki, па затоа е неопходно да се комбинираат на администрацијата на immunotoxins skhimioterapiey. Најчесто се користи како рицин токсини abrin и дифтерија токсин. Osnovnomispolzuyutsya immunotoxins во третманот на хематолошки малигни заболувања novoobrazovaniy- лимфоми и леукемии [17].

Б. посвојуваат специфични имунотерапија

Посвоителот имунотерапија - трансфер или екстракорпорална aktivatsiyaautologichnyh лимфоцити со антитуморна aktivnostyupatsientu на туморот. sposobovimmunoterapii постепено подобрување со активиран надвор од телото на пациентот limfoidnyhkletok доведе до развој на три главни metodicheskihpriemov.

1) на трансфер на лимфоидни клетки од периферната крв (лимфокини-aktivirovannyekiller или LAK) клетките стимулирани во културата ин витро interleykinom2. Овој методолошки постапка се врши и кога се движат odnihLAK клетки и истовремено со интерлеукин 2 [18].

2) Употребата како што е ефекторни клетки лимфоцити vydelennyhneposredstvenno од тумор наречен лимфоцитен infiltriruyuschieopuhol (LIO). Тие се за 1-2 месеци. одгледува. Во текот на овој vremyaproiskhodit LIO акумулација на значителни количини и takzhenapravlennoe растечките клетки имаат високи killernoyaktivnostyu против само оние тумори, од кои тие bylivydeleny [16].

3) Пренос на лимфоидни клетки стимулирани во културата во vitroautologichnymi тумор клетки во interleykina2 на присуството и некои фактори на раст. Како резултат на активирање на цитолитични клонови poluchayutsyaspetsificheskie клетки чие дејство napravlenoprotiv тумор клетки од овој конкретен пациент [14].

Во врска со историјата и развојот на овој метод lecheniyaneobhodimo повика името на професорот Розенберг и неговите колеги од рак Natsionalnogoinstituta во Филаделфија (САД), кои беа во насока osnovopolozhnikamidannogo онкологија.

Со оглед на секоја од овие техники одделно, мора ostanovitsyana убиец лимфоцити население. LAK клетки се perifericheskoykrovi во мала количина и се otnositelnonevysokoy специфичност за тумори кои се користат во kotoroyoni. Затоа, оваа техника може да се припише на неспецифични имунотерапија bolsheystepeni.

Истражувањата продолжија и во оваа насока, и беа vydelenylimfotsity инфилтрираат тумор (LIO). LIO - тоа spetsificheskiekletki убијци кои се достапни во телото на пациентот. Etodolgozhivuschie клетки ги задржат нивните антитуморна aktivnostv за 3 месеци. Еден значаен недостаток на комплексноста на овој метод yavlyaetsyaego и високата цена, затоа што потребата за продолжен култивирање optimalnogoeffekta (1-2 mes.) Killerovv-лимфоцитите услови in vitro.

Друг метод на посвоителот имунотерапија на тумори yavlyaetsyasposob развиен од страна на д-р М. Osmond Бостон (САД) vkontse 80-тите. Нејзината суштина е да се користи повеќе spetsifichnyhkletok убиец за тумор одредена пациентот. Со etoytselyu стимулација на периферните крвни лимфоцити изолирани со помош на неколку постапки limfoforeza врши pomoschyukletok за отстранување тумор во хирургија од bolnogo.Inkubatsiya лимфоидни клетки се јавува во фактори присуство razlichnyhrostovyh и интерлеукин-2.

Треба да се признае дека методот на третман предложен од страна на д-р Osmondomi неговите колеги, е најдобар. Се uspeshnosochetaetsya користат клетки убијци стимулирана sobstvennymiopuholevymi антигени (како LIO) и LAK клетки razvivayuschiesyav култура кога се додава интерлеукин-2. Но, овој метод ochentrudoemky и, за жал, многу скапо, поради chemmaloveroyatno дека тоа може да се користи како povsednevnogosposoba тумори во клиниката.

Институтот за имунологија во 1989 година, е дизајниран sposobspetsificheskoy имунотерапија за болните од рак со pomoschyuautologichnyh имуномодулатори (АИМ). Тој гледа RF патенти N 1775909 [19].

Експерименталната работа на Институтот е откриен. pripodkozhnoy дека имунизација животински клетки лимфните јазли vydelennyeot овие животни, после 6 часа во културата се произведе antigenspetsificheskiemediatory комплекси. Овие комплекси се состои глувци во krayneymere од 3 компоненти: детерминанти на туморски антигени и G determinantIg главната комплекс антиген детерминанти gistosovmestimostiI - A (во човекот HLA DR). Овие сложени молекули byliobnaruzheny во периферната крв, почнувајќи од 6 часа posleimmunizatsii, прикажување kontrasupressivnoe акција. Prikratkovremennoy инкубација со антигенот се исти фактори sposobnyobrazovyvat лимфоцити изолирани од лице периферните крвни zhivotnyhi.

Фактори комплекси може да биде изолирана во согласност со условите опишани во патенти N 1775909. Секој рак bolnogoberetsya венска крв. (50 - 60 ml), лимфоцити изолирани од нив кои се мие два пати во медиум и се меша со 199 kletkamiili автологен тумор ткива, добиени во текот operatsii.Opuholevye препарати пред мешање во културата се озрачени со Co60 во 10000rad (100 Gy) доза. Смесата се инкубираат 16 - 18 часот. Супернатантот беше ослободен со центрифугирање и стерилизација.

Во раниот постоперативен период (3 - 7 дена по операцијата) се изведува имуностимулаторен текот на терапија која опфаќа администрација drobnompodkozhnom добиени од овој пациент медијатори. Pripokazaniyah, врз основа на проучувањето на крв и sostoyaniyabolnogo во постоперативниот период, слични предмети immunoterapiipovtoryali 2 - 3 пати во интервали од 1 - 3 месеци.

Нашата работа е во насока на прилагодување и развој на posleoperatsionnoyspetsificheskoy имунотерапија методот за користење autoimmunomodulyatorov ubolnyh рак на јајниците со различни фази rasprostranennostiprotsessa. Кај овие пациенти што се користи сложен метод lecheniya.Operativnoe интервенција во првата фаза на лекувањето. Obemaoperatsii избор зависи од процесот на дистрибуција и различни otekstirpatsii матката со додатоци и да жлезда ресекција udaleniyatolko матката.

Во втората фаза на комплексот третман беше изведена 2 предмети spetsificheskoyimmunoterapii преку autoimmunomodulyatorov интервали mezhdukursami 1 - 3 месеци. во зависност од состојбата на пациентот и 6 kursamihimioterapii. Цитостатици се користи платина циклофосфамид.

Набљудување на пациентите беше спроведена во форма на периодични инспекции, евалуација на здравјето, лабораториска контрола и analizomkrovi CA општото ниво - 125, САД карлица и стомакот.

Овој метод се применува во 21 пациенти со различни rasprostranennostyuprotsessa од фаза I до IV (I чекор - 5 пациенти, фаза II -7, фаза III - 6, IV фаза - 3 пациенти). Kolebalsyaot возраст на пациентите 21 до 70 години (средна возраст 54 години). Термини nablyudeniyasostavili 32 месеци.

Во компаративна евалуација на ефикасноста на третманот на пациентите кои користат rakomyaichnikov autoimmunomodulyatorov тоа треба да се напомене дека, прво, зголемувањето на бројот на периферните крвни лимфоцити во 2,5 пати (од 14,4%, пред операцијата за околу 35% по 2 текот на имунотерапија) .Vo Второ, намалување на нивото на CA тумор маркер на - 125 до 20 пати (со просек од 401 IU / ml до 20 IU / ml).

Еден пример за третманот на пациентите

Пациентот како беше третирана во одделот преку stadiis III рак на перитонеална метастази, јамки на тенкото црево на јајниците, во чекор I salnike.Na комплекс третман беше изведена palliativnayaoperatsiya - salpingo-оофоректомија на двете страни, ресекција операција salnika.Do CA - 125 беше 1350 IU / ml крв лимфоцити 15% .Од фаза II курс 2 одржи имунотерапија Aimi 6 курсеви на хемотерапија со цисплатин и 140 mg на tsiklofosfanom1 По 2-ри текот на имунотерапија CA - sostavil29 125 IU / ml, и крвни клетки беа 46%. По 14 месеци. болеста не е забележана priznakovprogressirovaniya.

Напредувањето на процесот е забележано само во 3 пациенти болни од рак yaichnikovIV со повеќе метастатска фаза на перитонеумот, во otdalennyeorgany. 2 од нив починале во рок од 10 месеци. по почетокот на третманот. Obychnotakie пациент со стадиум IV на болеста умираат во рок од 6-7 месеци.

Можеби комплетен имунотерапевтските ефект sochetanieautoimmunomodulyatorov со лекови други групи (интерферони и интерлеукини, Neovir) ќе имаат поизразен deystvie.Kak Сепак, употребата на одредени имунотерапија со pomoschyuautoimmunomodulyatorov, како што е прикажано од страна на прелиминарните резултати, овозможува поефикасно влијание на туморот protsesspri рак на јајниците.

референци:

1. VP Kozachenko .// материјали на пленум на проблемот комисија 01.04Diagnostika и третман на гинеколошки болести. Иркутск, 1998 41-6.
2. Gryaznov IM, Макаров OV, Arion VY итн .// Akusha. и gin.1988- 8: 57-61.
3. Модринки AF .// Хербални лекови против ракот. Москва, 1997 година.
4. Kanader VY .// за изнаоѓање нови начини за лекување на ракот. - M.Meditsina. 1994- 420 p.
5. Применети имунологија / Ед. АА Sokhin, EF Chernushenko.K. Здрав "реков. 1984- 320 p.
6. Саито М. OK-432, убиени стрептококна подготовка, во thetreatment од животинско и ракот кај човекот и неговите механизми на action.Forum на имуномодулатор, Edil. М. Guenonow, Џон Libbey Eurotext, Париз, 1995 13-30.
7. Перес C.A., Бауер М., Emami B.N., et al. Торакално irradiationwith и без levamisoli (НУК-177.023) во unresponsible не-smallcell карцином на белите дробови: фаза III рандомизирано ofthe RTOG. Int. Ј Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1988- 15: 1337-1346.
8. Moertel C.G., Флеминг T.R., Mc Donald S.S., et al. Levamisoland fluoracil за адјувантна терапија на ресецира carcinoma.N на дебелото црево. Engl. Ј: Мед. 1990- 322: 352-8.
9. Армитаџ J.O., Sidner R.D. Анти-тумор ефект на cimetidin.The Лансет, 1979- 1: 882-3.
10. Marchall М., Менделсон Л., Batler К. et al. Третман ofmetastatic бубрежна карцином со кумарин и cimetidin. Proc.Am. СПЦ. Clin. Oncol. 1986- 5: 103-8.
11. Strauchen J.A., Моран В., Голдсмит М. et al. Spontaneousregression на желудечната limfoma. Рак, 1987- 60: 1872-1885.
12. Tonnensen Х., Bullow С., Fischerman К. et al. Ефект на преживување cimetidineon по рак на желудник. Lancet, 1988- 2 (8618): 990-2.
13. Golovizin МВ Ласерски имунотерапија. Пристапи, проблеми и можности. Ласерска терапија, 1995 2-3: 22-6.
14. Osmond M.E., Рос С. Проблеми во испитуваниот studyand клиничка употреба на рак имунотерапија. Имунологија, Денес, 1990 11 (6): 193-5.
15. Buzzi Ф. и сор. IF - 2б го подобрува активноста NK во patientswith преодниот клеточен карцином на bladda. Рак 79: 1993-1743-48.
16. Розенберг S.A. Посвоителот имунотерапија на ракот со користење lymphokinesactivated клетки убијци и recombinaut интерлеукин-2. Во: DeVitta B.T., Хелман С., Розенберг фертилитет. Важни aduanced inoncology. Филаделфија, J.B. Lippincatt, 1986. 55-91.
17. Vietta E.S., Rosenberg S.A., Aebersold P. Принцип и applicationof биолошки терапија. Рак: принципи и практики на oncology.1993- Ch. 17: 293-324.
18. Rosenberg S.A., Ftbersold H., Cornetta R. Genetranfer intohumanotherapy на пациент со напредна меланом: користење на tumor- во - филтрирање изменети од страна на retrovival ген transduction.N. Engl. Ј Мед, 1990, 323 :. 570-5.
19. Новиков VI, моливи VI, Ryazanov NK, АА Власов Posleoperatsionnayaimmunoterapiya малигни заболувања maxillo-litsevoyoblasti. RF патенти N 1775909 со приоритет датумот 09,1989., 1993 година.