Психологија и психотерапија клинички и генетски предвесници на одговор на iglutamatergicheskuyu холинергичните терапија за Алцхајмерова болест

Во последната деценија suschestvennorasshirilis можен третман на Алцхајмеровата болест (АБ), kotoryeosnovany на различни методи на супституција (холинергичните, glutamatergic et al.) И изложеноста на лекот корекција napravlenyna невротрансмитер дефицит во соодветните системи.
Предвидување на можни терапевтски otvetana некоја форма на влијание на дрога се однесува на chislunaibolee итните проблеми на клиничката медицина. Кога lecheniiBA предвидување на ефектот на терапијата со лекови, особеноважно со оглед на фактот дека позитивен одговор на третманот, kakpravilo, доаѓа само по прилично долг (и скапа segodnyavesma!) терапија, дури и ако тоа е соодветно vyboravrachom.
Корекција холинергичен дефицит yavlyaetsyaspetsificheskim терапевтски пристап за лекување АД poskolkuustanovleno дека оваа болест е остар snizhenieproduktsii ацетилхолин и холин ацетилтрансфераза активност - ензим е потребно за синтеза на ацетилхолин. Примена Amiridin, predstavlyayuschegosoboy реверзибилна инхибитор на ацетилхолинестераза - ензим razrushayuschegoatsetilholin, овозможувајќи и на вториот за да го сочинуваат дефицит.
Корекција на glutamatergic nedostatochnostipri БА претставува неспецифична zamestitelnoyterapii метод. Akatinol memantin - glutamatergic систем-модулатор го стимулира синаптичките пренос, го промовира ослободување на биогените амини од presinapticheskihpuzyrkov и го инхибира на повторно одземање на тој начин uvelichivayakolichestvo невротрансмитери во синаптичката пукнатина.
Целта на оваа студија sostoyalav учат на можноста за предвидување на одговор на razlichnyevidy терапија за замена - и холинергичните glutamatergicheskuyu- пациенти со астма врз основа на анализа на некои клинички параметри, генотипот на аполипопротеин Е (апоE), податоци за достапноста на одредени социјални soputstvuyuscheypatologii и карактеристиките на пациентот.
Како можни предвесници terapevticheskogootveta изучуваат следниве клинички индикатори: klinicheskayaforma БА, т.е. сенилна деменција од типот Алцхајмерова болест (предаде) и presenile БА (PBA), чекор деменција (лесна и умерена деменција), возраста на пациентот за време на терапија, возраста на почетокот на АД, vozrastpoyavleniya на првичните симптоми и формирање korkovyhochagovyh нарушувања, траењето на болеста пред почетокот на третманот, времетраењето на почетна фаза и тип, присуство на нарушувања bolnogosoputstvuyuschih (церебрална васкуларна патологија, arterialnayagipertenziya, срцева патологија) и во simptomovdepressii Deme структура присуство ција.
Клинички и генетски карактеристики izuchavshiesyakak можни предвесници на терапевтски одговор вклучени izuchenieAroE генотип (присуство или отсуство AroE4 алел) и да prinadlezhnostzabolevaniya фамилијарна форма на АД или спорадично.
Покрај тоа, ние се анализираат карактеристиките kotoryeotsenivayutsya сега како фактори на ризик за развој на астма, историја трауматски повреди на мозокот, пушење, секс и urovenobrazovaniya.
Состојбата на когнитивните функции беа оценети пред nachalai по терапија со психометриски скали MMSE (државни testotsenki мини-ментален). По завршувањето на терапевтскиот ефект на otsenivaliobschy CGI скалата (скала вкупно klinicheskogovpechatleniya). Во зависност од квалитетот на одговорот на пациентите да terapiyuvydelili responders и neresponderov. Со responders врши bolnyhs подобрена проценка MMSE скала е 3 или повеќе и топката со otsenkoyeffekta терапија на скала од многу добри како на CGI изрази iumerenno изразена. Останатите пациенти беа доделени на neresponderam.
статистичка обработка provodilis податоци користејќи тест на c2 Пирсон. Разлики се смета dostovernymipri стр < 0,05.
Во групата на пациенти со астма третираат Amiridin, vklyuchala120 луѓе. Со користење на glutamatergic терапија akatinolommemantinom 106 лица биле третирани.
Табела 1. Дистрибуција на пациенти третирани Amiridin (1-yagruppa) и akatinol мемантин (група 2), од тежината на деменција, клинички форми на астма и во зависност од откривање на фреквенција priznakovtserebralno-васкуларна болест и присуство на фактор тутун

Табела 2. Клинички знаци корелираат со позитивен одговор на третманот Amiridin (1-yagruppa) и akatinol мемантин (група 2)

И двете групи nerazlichalis статистички дистрибуција bolnyhv во зависност од тежината на деменција, клиничка форма на астма или chastotevyyavleniya истовремена цереброваскуларни болести (Табела 1).
Статистичка анализа покажа дека во terapiiamiridinom со позитивен одговор (на пример, бројот на активни поглед на responderovna терапија) значително се во корелација klinicheskieparametry следниве: благи чекор деменција за време на терапија, да се предадат vozrastnachala болест над 65 години, почетен траење од 5 години и etapamenee немаат фактор тутун (Табела. 2).
Табела 3. терапевтски одговор во amiridin zavisimostiot ApoE генотип

Табела 4. терапевтски одговор во зависност од мемантин akatinol на ApoE генотип

Во терапија akatinolommemantinom како и во третманот на Amiridin со polozhitelnymotvetom значително корелација фаза блага деменција и да се предадат. Krometogo, со позитивен одговор беше значително корелација повеќе pozhiloyvozrast за време на терапијата (над 70 години). Времетраење initsialnogoetapa помалку од 5 години и фактор на пушење во контраст otterapii Amiridin со позитивен одговор на третманот akatinolommemantinom не корелираат.
Амнезија видот на почетна фаза, harakterizuyuschiysyapreobladaniem пореметувања со амнезија е во корелација со luchshimotvetom akatinol на терапија со мемантин во споредба со ochagovymtipom почетна фаза, но разликите помеѓу споменатите parametramiokazalis неверодостојни (p < 0,1).
Статистички значајна корелација помеѓу параметри и квалитетот на одговор на терапија со мемантин amiridinomi akatinol ostalnymiissledovannymi не се открива.
Исто така се анализира korrelyatsiyumezhdu можно ApoE генотип и одговор на терапевтски квалитет lechenieamiridinom akatinom и мемантин.
Се покажа дека генот ApoE е znachimymfaktorom ризик за фамилијарна и спорадични случаи на АД и takzhedlya почетокот и крајот на форми на болеста. Кај пациентите со астма AroE4-allelvstrechaetsya со фреквенција од 35-45%. Сепак, за разлика од presenilins (PSN-1 и PSN-2) и протеинот амилоид (АПП), присуство на патолошки AroE4 алел не се утврди на развојот Ula сите превозници. Преваленца AroE4 алел во vzrosloyneboleyuschey населението астма е на различни податоци, од 8% do20.
Се верува дека на патолошки улога AroE4-allelyav патогенезата на астма, поради неговата стимулирачки ефект врз obrazovanieamiloidnyh фибрили и таложење на бета-амилоид плакети во protsessgiperfosforilirovaniya протеин тау, што доведува до дегенерација на невроните, како и нејзината инхибиторен ефект на neurite израсток.
Освен тоа, се покажа дека зголемувањето на бројот kopiyAroE4 алели кај астма во корелација со намалување на хипокампусот aktivnostiholinatsetiltransferazy вклучени во синтезата на ацетилхолин. Takzheustanovleno дека пациентите со астма во присуството на генотипот пациенти AroE4 / 4 unlikefrom немање алел AroE4, го намали бројот holinergicheskihneyronov во областа на Брока и во јадрото basalis Meynert.
Со цел да се утврди дали има assotsiatsiyamezhdu превоз AroE4 алел и одговор на изложеноста на лекот, бројот на responders во групата на пациенти третирани Amiridin iakatinolom мемантин во споредба со бројот на пациенти кои имаат sootvetstvuyuschihgruppah д4 алели, а пациентите во која е генотипот4 алел е отсутен.
Можното влијание на група terapevticheskiyotvet генотипските хетерогеноста на проучуваните групи bolnyhudalos избришани бидејќи групата на пациенти третирани amiridinomi akatinol мемантин не се разликуваат значително во носечка фреквенција zavisimostiot д4 алели. Кај пациентите lechennyhamiridinom, бројот на пациенти со д4 алел и без тоа беше 76 и 44, соодветно, и во групата на пациенти третирани со мемантин akatinol - 63 i43, соодветно.
Се покажа дека во една група на пациенти poluchavshihamiridin негативни тераписки одговор (број neresponderov) е статистички значајно во корелација со присуството на е4 алел (Табела. 3).
Спротивно на тоа, во терапијата akatinol memantinomdostoverno значајна асоцијација AroE4 квалитет алел terapevticheskogootveta не е пронајден (Табела 4.).
Како што е прикажано од страна на анализа, меѓу klinicheskihparametrov во корелација со значително поголема фреквенција polozhitelnogootveta на терапија со лекови, комплементарни neyromediatornyydefitsit (без оглед на видот на терапија) (блага деменција) вклучуваат рана stadiyarazvitiya церебрална процес и невродегенеративни болести кои припаѓаат на помалку малигни formeBA - предавање. Покрај тоа, со висока фрекфенција на позитивни terapevticheskogootveta е поврзан со подоцнежна возраст harakteristikamitecheniya болест (на возраст од почетокот на АД и возраста на терапија), како и прогресивен тип otnositelnomenee почетна фаза - amnesticheskim.Posledny знак, како и подоцнежната возраст harakteristikibolnyh се меѓу параметри кои го карактеризираат pozdnyuyuformu БА (односно предавање).
Инсталиран faktoratabakokureniya негативно влијание врз фреквенцијата на позитивните терапевтски otvetana amiridin веројатно поврзана со хронична giperstimulyatsieynikotinovyh рецепторите предизвикани од зависност од никотин, која очигледно ја ограничува можноста да се влијае Amiridin realizatsiyutsentralnoy cholinomimetic активност.
Инсталирани во сегашната студија dostovernomenshaya фреквенција позитивните терапевтски одговор кај пациентите Amiridin има AroE4 алел може да се должи на системот bolsheydefitsitarnostyu холинергичните кај таквите пациенти со comparisonwith пациентите кои д4-allelotsutstvuet.
Фактот дека позитивните терапевтски effektakatinola мемантин не е поврзан со ApoE генотип може obyasnitotsutstviem селективен акција на оваа дрога на holinergicheskuyuneyromediatornuyu систем, функционална активност која opredelyaetsyav различни степени на ApoE генотип.
Така, во овој issledovaniidannye овозможуваат подобри прогнозата терапевтски effektivnostirazlichnyh видови терапија кај пациенти со АД, imeyuschihrazlichnye клинички и генетски карактеристики, и да се советува пациентот etihpozitsy vidterapii најсоодветен за него. На пример, пациентите кои страдаат од предавање и се на etapemyagkoy деменција, чија болест започна во posle65 години на возраст, не-пушачи, веќе покажува Amiridin терапија, тогаш kakbolnym пушењето - akatinol мемантин. Под истите услови bolnyms присуство AroE4 алел помалку amiridin што е прикажано, и кога тоа е да се otsutstviipokazaniya Amiridin akatinol мемантин или еднакво.
Литература од начинот на кој Selezneva
1. Goedert М, Strittmatter WJ и рози АД Природата 1994 372: 45-6.
2. Corbo РМ и Scacchhi R Ann Hum Жене 1999- 63: 301-10.
3 Namba Y, TomonagaM, Кавасаки H et al. Мозокот Res 1994-541: 163-4.
4. mA Ј, YecA, Бруер HJr et al. Природата 1994- 372: 92-4.
5. Schtrittmatter WJ, Weisgrabber KH, Goedert М и сор. Exp Neurol1994- 125: 163-71.
6. Натан БП et al. Наука 1994- 264: 850-2.
7. Poirier J, Aubert I, Quirion R et al. Proc Natl Акад наука 1995-1992: 11264-2260.
8. Poirier J и Севињи P. J Neural Пренос 1998 Suppl.53: 199-207.