Фармакологија несакани ефекти на НСАИЛ и цревата

Y. Мравките, В.В. Лебедев

Институт за ревматологија овена, Москва

РЕЗИМЕ

литературни податоци се уште недоволно осветлени страна deystviyahnesteroidnyh анти-инфламаторни лекови (НСАИЛ), vchastnosti bessimtomnoy ентеропатија произлегуваат ubolshinstva пациенти се смета за главен механизам razvitiyakotoroy хиперпермабилитет kishechnika.Privodyatsya основните неинвазивни тестови кои eeizuchit. Ќе разговараат за клиничкото значење на цревната povyshennoypronitsaemosti предизвикани од НСАИЛ.

РЕЗИМЕ

НЕСАКАНИ ЕФЕКТИ ОД ДРОГИ И NONSTEROIDANTIINFLAMATORY ЦРЕВО
Muraviev U.V., Лебедева V.V.
Постојат литературни податоци во врска со тоа не е доволно knownside ефекти ofnonsteroid antiinflarnatory лекови (НСАИЛ), како што се асимптоматски ентеропатија. На mainsignificance во патогенезата на овој ентеропатија hasintestinal зголемување permiability. се претставени главните noninvasivemethods на неговото испитување. На clinicalsignificance на цревата зголемување permiability, thatwas предизвикани од НСАИЛ се дискутира.

Продолжена priemenesteroidnyh анти-инфламаторни лекови (НСАИЛ) u60-70% од пациентите развиваат асимптоматски ентеропатија, која е придружена од страна на губење на крвта и загуба на протеини chtomozhet да доведе до развој на недостаток на железо анемија igipoalbunemii [13]. На бројот на изгубени krovisostavlyaet 1-10 ml / ден, како и во колоректален opuholyah.Predpolagaetsya дека главните механизми се razvitiyaenteropatii - tonkokishechnoypronitsaemosti зголемување, намалување на простагландин нивоа vslizistoy црево, васкуларни лезии [8]. Се верува дека НСАИЛ се со помала веројатност да предизвика porazheniyatolstogo црево, кои се разликуваат од колитис како doperforatsy воспалителна болест на цревата и крварење [24, 43].

Зголемена интестинална pronitsaemostrassmatrivaetsya како patogenetecheskihmehanizmov развој воспалителни zabolevaniykishechnika како што се Кронова болест и улцеративен колитис, една манифестација на која е izrasprostranennyh migriruyuschiyartrit големи зглобови [30, 35, 36].

Metodyotsenki ефект на НСАИЛ на интестинална пропустливост

Предложени се тестови за да утврди kishechnoypronitsaemosti да се процени funktsiikishechnika како бариера, за разлика organuabsorbtsii [25, 33]. Покрај тоа, тие не се инвазивни и novysokospetsifichnye izmereniyaobnaruzhivaemyh спроведена од страна на различни материи во урината по ihperoralnogo примена [4]. Основната тестови кои се користат во моментов, се -polietilenglikol 400 степен екскреција mochoydi / моносахарид и ethylenediaminetetraacetate означени po51Cr [51 Cr-EDTA]. Во повеќето студии, provedennyhu ревматски пациенти, primenyayut51Cr-EDTA +/- моносахарид како kishechnoypronitsaemosti индекс [5, 7, 9, 12, 14, 17, 18, 37] .Pervonachalno се покажа дека секојдневно екскреција намачкајте 51CrEDTA беше нормална (<3% дозы) у 12больных ревматоидным артритом (РА), не получающих НПВП[8]. 10 из 12 больных РА, получающие НПВП, имелизаметное повышение проницаемости кишечника и сходныерезультаты были обнаружены у больных остеоартрозом (ОА).Роль НПВП при этом была подтверждена как у больных, таки у добровольцев. Повышение проницаемости кишечниканаблюдалось в течение 12 часов после примененияибупрофена (400 мг два раза в сутки), напроксена (500 мгдва раза в сутки), индометацина (75 мг на ночь и 50 мгза час до обследования), при этом аспирин такого влиянияне оказывал [17]. Позже, также на добровольцах былопоказано, что в период бега на длинные дистанции приемибупрофена повышал проницаемость кишечника (изучалосьсоотношение выделяемых с мочой лактулозы/рамнозы), априем аспирина и сама физическая нагрузка не влияли,хотя у бегунов на длинные дистанции часто наблюдаютсяабдоминальные схватки, тошнота, понос,желудочно-кишечные кровотечения [2].

Голтање може да znachitelnopovliyat на овие резултати. [6] По odnokratnogopriema лекови, интестинална пропустливост нормализира vtechenie 24 часа и во рок од 4 дена по nedelnogopriema НСАИЛ [12]. Механизмот на подобрување kishechnoypronitsaemosti останува нејасно, но високи lokalnayakontsentratsiya активни НСАИЛ во тенок kishechnikepredstavlyaetsya важно како НСАИЛ, кои по апсорпција aktivnyemetabolity формирана во црниот дроб (набуметон и сулиндак), не покрена kishechnuyupronitsaemost волонтери [26, 27]. Стомакот, очигледно, го прави еден мал придонес или никакво влијание napovyschenie цревната пропустливост предизвикани од НСАИЛ [6,7]. Сепак, истовремена употреба на простагландини (vbolshih дози) ја намали povyshennuyupronitsaemost со НСАИЛ, предизвикани индометацин, но pridlitelnom примена или зголемување на интервали vremenimezhdu методи од овој заштитни мерки се губи [14].

Изненадувачки, гликоза-tsitratnayalekarstvennaya форма индометацин може да umenshitpovyshennuyu пропустливост предизвикана од страна на индометацин, aneposredstvenny доза на гликоза и цитрат како deystviyane се предвидени. Тоа protivorechivyedannye делумно може да се објасни фактот дека на пропустливост на тенкото црево nevsegda се зголеми како резултат на истовремено primeneniyaNPVP и храна [42]. Клинички, зголемен pronitsaemostkishechnika не е веднаш, но може да биде во ентеропатија патогенезата bolshoeznachenie предизвикани од НСАИЛ.

Една студија на интестинална пропустливост

Y. Мравките, В.В. Лебедев

Институт за ревматологија овена, Москва

РЕЗИМЕ

литературни податоци се уште недоволно осветлени страна deystviyahnesteroidnyh анти-инфламаторни лекови (НСАИЛ), vchastnosti bessimtomnoy ентеропатија произлегуваат ubolshinstva пациенти се смета за главен механизам razvitiyakotoroy хиперпермабилитет kishechnika.Privodyatsya основните неинвазивни тестови кои eeizuchit. Ќе разговараат за клиничкото значење на цревната povyshennoypronitsaemosti предизвикани од НСАИЛ.

РЕЗИМЕ

НЕСАКАНИ ЕФЕКТИ ОД ДРОГИ И NONSTEROIDANTIINFLAMATORY ЦРЕВО
Muraviev U.V., Лебедева V.V.
Постојат литературни податоци во врска со тоа не е доволно knownside ефекти ofnonsteroid antiinflarnatory лекови (НСАИЛ), како што се асимптоматски ентеропатија. На mainsignificance во патогенезата на овој ентеропатија hasintestinal зголемување permiability. се претставени главните noninvasivemethods на неговото испитување. На clinicalsignificance на цревата зголемување permiability, thatwas предизвикани од НСАИЛ се дискутира.

Продолжена priemenesteroidnyh анти-инфламаторни лекови (НСАИЛ) u60-70% од пациентите развиваат асимптоматски ентеропатија, која е придружена од страна на губење на крвта и загуба на протеини chtomozhet да доведе до развој на недостаток на железо анемија igipoalbunemii [13]. На бројот на изгубени krovisostavlyaet 1-10 ml / ден, како и во колоректален opuholyah.Predpolagaetsya дека главните механизми се razvitiyaenteropatii - tonkokishechnoypronitsaemosti зголемување, намалување на простагландин нивоа vslizistoy црево, васкуларни лезии [8]. Се верува дека НСАИЛ се со помала веројатност да предизвика porazheniyatolstogo црево, кои се разликуваат од колитис како doperforatsy воспалителна болест на цревата и крварење [24, 43].

Зголемена интестинална pronitsaemostrassmatrivaetsya како patogenetecheskihmehanizmov развој воспалителни zabolevaniykishechnika како што се Кронова болест и улцеративен колитис, една манифестација на која е izrasprostranennyh migriruyuschiyartrit големи зглобови [30, 35, 36].

Metodyotsenki ефект на НСАИЛ на интестинална пропустливост

Предложени се тестови за да утврди kishechnoypronitsaemosti да се процени funktsiikishechnika како бариера, за разлика organuabsorbtsii [25, 33]. Покрај тоа, тие не се инвазивни и novysokospetsifichnye izmereniyaobnaruzhivaemyh спроведена од страна на различни материи во урината по ihperoralnogo примена [4]. Основната тестови кои се користат во моментов, се -polietilenglikol 400 степен екскреција mochoydi / моносахарид и ethylenediaminetetraacetate означени po51Cr [51 Cr-EDTA]. Во повеќето студии, provedennyhu ревматски пациенти, primenyayut51Cr-EDTA +/- моносахарид како kishechnoypronitsaemosti индекс [5, 7, 9, 12, 14, 17, 18, 37] .Pervonachalno се покажа дека секојдневно екскреција намачкајте 51CrEDTA беше нормална (<3% дозы) у 12больных ревматоидным артритом (РА), не получающих НПВП[8]. 10 из 12 больных РА, получающие НПВП, имелизаметное повышение проницаемости кишечника и сходныерезультаты были обнаружены у больных остеоартрозом (ОА).Роль НПВП при этом была подтверждена как у больных, таки у добровольцев. Повышение проницаемости кишечниканаблюдалось в течение 12 часов после примененияибупрофена (400 мг два раза в сутки), напроксена (500 мгдва раза в сутки), индометацина (75 мг на ночь и 50 мгза час до обследования), при этом аспирин такого влиянияне оказывал [17]. Позже, также на добровольцах былопоказано, что в период бега на длинные дистанции приемибупрофена повышал проницаемость кишечника (изучалосьсоотношение выделяемых с мочой лактулозы/рамнозы), априем аспирина и сама физическая нагрузка не влияли,хотя у бегунов на длинные дистанции часто наблюдаютсяабдоминальные схватки, тошнота, понос,желудочно-кишечные кровотечения [2].

Голтање може да znachitelnopovliyat на овие резултати. [6] По odnokratnogopriema лекови, интестинална пропустливост нормализира vtechenie 24 часа и во рок од 4 дена по nedelnogopriema НСАИЛ [12]. Механизмот на подобрување kishechnoypronitsaemosti останува нејасно, но високи lokalnayakontsentratsiya активни НСАИЛ во тенок kishechnikepredstavlyaetsya важно како НСАИЛ, кои по апсорпција aktivnyemetabolity формирана во црниот дроб (набуметон и сулиндак), не покрена kishechnuyupronitsaemost волонтери [26, 27]. Стомакот, очигледно, го прави еден мал придонес или никакво влијание napovyschenie цревната пропустливост предизвикани од НСАИЛ [6,7]. Сепак, истовремена употреба на простагландини (vbolshih дози) ја намали povyshennuyupronitsaemost со НСАИЛ, предизвикани индометацин, но pridlitelnom примена или зголемување на интервали vremenimezhdu методи од овој заштитни мерки се губи [14].

Изненадувачки, гликоза-tsitratnayalekarstvennaya форма индометацин може да umenshitpovyshennuyu пропустливост предизвикана од страна на индометацин, aneposredstvenny доза на гликоза и цитрат како deystviyane се предвидени. Тоа protivorechivyedannye делумно може да се објасни фактот дека на пропустливост на тенкото црево nevsegda се зголеми како резултат на истовремено primeneniyaNPVP и храна [42]. Клинички, зголемен pronitsaemostkishechnika не е веднаш, но може да биде во ентеропатија патогенезата bolshoeznachenie предизвикани од НСАИЛ.

Една студија на цревата студии пропустливост на овие повисоки vperechislennyh zabolevaniyahprovodilos се користат шеќери ниска молекуларна тежина, олигосахариди, 51 Cr-EDTA и полиетилен гликол [32, 38,40, 41, 47, 48]. Сепак, во однос на идентификување narusheniykishechnogo бариера на податоци интерес egopronitsaemosti за макромолекули. Неодамна opublikovanobzor на гастроинтестинални бариера пропустливост на макромолекули vklinicheskih услови [4]. Ова може да биде primenenkuriny овалбуминот (OVA). Анкетираните пропишува utromnatoschak две суровини пилешко јајца. По 3 часа по etogodelayut примероци крв од вена и утврдената концентрација syvorotkekrovi OVA dvuhvalentnymimmunofermentnym метод цврста фаза [53], слични ofitsialnomumetodu СЗО. Горната граница на нормала вшмукување OVA vkontrolnoy група, дефинирана како средна вредност плус 2standartnyh отстапувања (М + 2SD) беше 4 ng / ml [2] .Funktsionalny тест за цревните pronitsaemostidlya OVA ichuvstvitelnostyu различни висока специфичност. Постои доказ за присуство povyshennoypronitsaemosti цревни бариера во алергија на храна и назначен со тоа, комбинација на промени во стомакот dysbiotic sgiperchuvstvitelnostyu да протеински антигени [1, 3, 4,38] на.

Клиничкото значење на зголемување на pronitsaemostikishechnika предизвикани од НСАИЛ

Околу 10% од RA bolnyhaktivnym бара хоспитализација, imeyutgipoalbuminemiyu, која може да биде поврзана синтеза sumensheniem во црниот дроб, зголемување на деградација libopovyshennoy загуба transcapillary албумин [8, 31,45]. Квантитативно НСАИЛ-индуцирана на тенкото црево povysheniepronitsaemosti povysheniempronitsaemosti слични на Кронова болест [40]. Можност svyazipoteri протеини и тенкото црево воспаление, vyzvannogoNPVP, е проучен во 9 пациенти. [9] Кај 3 пациенти не bylopriznakov воспаление и цревата протеини загуба беше vpredelah стандарди (<25 мл сыворотки/сут). У остальных 6имелась энтеропатия, вызванная НПВП, и повышенная потерябелка в основном умеренная с незначительнымиклиническими последствиями, но у 1 больного былавыраженной (318 мл/сут), вызвавшей гипоальбуминемию.Подобно дефициту железа гипоальбуминемия может бытьобусловлена рядом взаимодействующих факторов, но лечитьее трудно. Признаки воспаления тонкого кишечника убольных, получающих НПВП, были определенно показаны спомощью меченых 111In нейтрофилов [18, 19]. Меченныеклетки в течение 4 часов накапливаются в областяхактивного воспаления у 90% больных воспалительнымизаболеваниями кишечника [50]. У больных РА и ОА, неполучающих НПВП, не обнаружено каких-либосцинтиграфических изменений. В то же время почти у 50%больных, принимающих НПВП более шести месяцев,обнаружено более позднее накопление меченных клеток(спустя 20 часов) в правой подвздошной области, чтоуказывает на низкую активность воспаления в отличие отбольных воспалительными заболеваниями кишечника.Выделение с калом 111In у больных, получающих НПВП,подтверждает низкую активность воспаления кишечника уних по сравнению с классическим воспалительнымзаболеванием кишечника. У больных, не леченных НПВП,111In выделяется с калом в пределах нормальных величин,но у 60-70% пациентов, принимающих НПВП, этот показательповышен, что является определенным признаком вызваннойНПВП энтеропатии. Два сходных исследования [49, 51] иеще одно с использованием энтероскопии [45] подтверждаютэти данные, но интерпретация результатов в одном из нихдругая, предполагается, что обнаруженные измененияобусловлены самим РА [51]. Изменения проницаемостинаблюдаются в течение часов, а воспаление, по-видимому,дольше. Показано, что после обнаружения воспаления,выделение с калом меченных 111In лейкоцитов может бытьповышено в течение 16 месяцев после отмены НПВП [20]. Вряде исследований получены данные, позволяющие говоритьо том, что кишечное кровотечение связано с энтеропатией,вызванной НПВП. Во-первых, у больных, получающих НПВП необнаружено взаимосвязи между эндоскопической картинойверхние отделов ЖКТ и кишечным кровотечением, даже вслучаях хронической потери крови, приводившей кжелезодефицитной анемии [10, 11, 23]. Во-вторых, у 32больных, получающих НПВП, было проведено исследование,позволяющее уточнить локализацию кровотечения путемодновременного введения меченных 111In нейтрофилов и99mТс эритроцитов. Оказалось что спустя 20 часов,полученные результаты у 9 больных были нормальными. У 19- помимо одинаковой локализации меченных эритроцитов,отмечалось накопление меченных нейтрофилов в правойподвздошной области, что является показателем потерикрови из области воспаления. У остальных 4 больныхотмечалось несоответствие. В третьих, исследования поколичественному анализу воспаления (4-х дневнаяэкскреция с калом меченных 111In нейтрофилов) и потерикрови (5-ти дневная экскреция с калом меченных 51Crэритроцитов) у больных, получающих НПВП, показализначительную корреляцию выраженности воспаления вкишечнике и уровня кишечной кровопотери [54], т.е.кровотечение вызвано воспалением. В дальнейшем былопроведено сходное исследование, но с дополнительнойгастроскопией [15]. Кровопотеря коррелировала своспалением, но не была связана ни с эндоскопическимипризнаками (оценка по Ланза), ни с морфологическойкартиной биоптатов двенадцатиперстной кишки, телажелудка и антрума. Наконец, при проведении энтероскопииу получающих НПВП больных РА с железодефицитной анемией,не связанной с данными гастроскопии и колоноскопии, вболее чем половине случаев в тонком кишечнике былиобнаружены повреждения, вызывающие кровотечение [45]. Вцелом эти исследования показали, что тонкий кишечникявляется областью хронической кровопотери у больныхпринимающих НПВП. Повышенная потеря крови (1-10 мл/сут)оказывает заметное влияние на гомеостаз железа.

Пациентите со РА може да има ryadvzaimosvyazannyh предиспонирачки фактори ги kvozniknoveniyu недостаток на железо:
a) ограничениот ингестијата се должи на намалување на апетитот (vliyanieaktivnogo воспаление) или диспепсија obuslovlennoyNPVP;
б) присутни во храната Nevozmozhnostvosstanovleniya trehvalentnogozheleza да двовалентна (вшмукување многу razbystree од тривалентен) во врска со otnositelnoygipoatsidnostyu (ilisoputstvuyuschim гастритис предизвикани од страна на апликацијата или антисекреторни antatsidnyhpreparatov);
в) Nevozmozhnostpovysheniya тенкото црево egodefitsite апсорпција на железо во [56].

Со оглед на овие obstoyatelstvumerennaya загуба на крв од црево може bytvazhnym кофактор на недостаток на железо. Soglasnoprovedennym истражување тој забележани во 50% bolnyhRA како индекси најчесто се користи за оваа намена, vznachitelnoy зависи од влијанието на "anemiihronicheskogo воспаление" [22, 34, 55].

Во наредните issledovaniyahpokazano дека сегашните НСАИЛ предизвикаат ентеропатија ivyrazhennuyu анемија кај пациенти со РА. [29]

Ние, исто така, помина sugubopredvaritelnuyu оцена на влијанието на повеќето shirokoprimenyaemogo НСАИЛ - диклофенак во pronitsaemostkishechnika 4 пациенти со хронична zabolevaniyamisustavov (остеоартритис, ревматоиден артритис, псоријатичен артритис) да се користи metodimmunofermentnogo дефиницијата OVA. Зголемено vsasyvanieetogo антиген е забележан кај 3 пациенти (8,7-19,5 znacheniyaprevyshali контрола во тоа време), и 2 од nihotmechalas анемија.

Така, анемија mozhetrassmatrivatsya и зголемена пропустливост на ivospaleniya маркер на цревата кај пациенти prinimayuschihNPVP долго.

литература

1. Beyul ЕА Nolgaller часот, Mazo В.К., et al. Пропустливоста на цревниот ѕид belkau за пациенти со алергија на храна. Клин. Мед., 1988, N7, S.96-100.
2. Loranskaya ID, Zorin SN, Gmoshinsky IV et al. евалуација pronitsaemostikishechnogo бариера за макромолекули кај пациенти со улцеративен колитис и boleznyuKrona. Клиничка медицина во 1999 година, на N11, s.31-33.
3. Nizov AA Gmoshinsky IV, Royenko NF et al. Пропустливост barerazheludochno тракт за протеински антиген ubolnyh алергии на храна и одредени soputstvuyuschimizabolevaniyami органите за варење. Рос. zhurn.gastroenterol., gepatol., koloproktol., 1996, V.6, N3, S.26-30.
4. Parfenov АИ, Ekisenina НУ, Mazo VK et al. funktsiyazheludochno бариера тракт. Тер Архива 2000 година, N2, S.64-66.
5. Aabakken С., Osnes M.51Cr-ethylenedi-aminetetraacetic апсорпција киселина test.Effects на напроксен, не-стероидни анти-inflammatorydrug. Scand. Gastroenterol Ј., 1990, V.25, p.917-927.
6. Aabakken L., LarsenS., Osnes M. циметидин таблети или суспензија во theprevention на гастроинтестиналните мукозни лезии предизвикани bynonsteroidal анти-инфламаторни лекови. Scand. J.Rheumatol., 1989, с. 18, p.647-655.
7. Aabakken L., Larsen С., Osnes M. сукралфат forprevention на напроксен-индуцирана мукозни лезии. Scand.J. Rheumatol., 1989, с. 18, p.361-368.
8. Алисон M.C., Howatson A.G., Torrans C.G. et al.New. Engl. Мед Ј., 1992, с. 10, p. 749-754.
9. Оер I.O., Habscheid В., Hillerss., И сор. Nichtsteroidale antiphlogisticka erohen diedarmpermeabilitat. Dtsch. Мед. Wochensch., 1987, v.112, p.l032-1037.
10. Bahrt K.M., Корман L.Y., Nashel D.J. Значењето на позитивен testfor окултни крв столицата на пациенти takinganti-инфламаторни лекови. Арх. Int. МОН., В. 144, p.2165-2166.
11. Бартле W.R., Гупта A.K., Lazor Ј Нестероидни антиинфламаторни drigsand гастроинтестинално крварење: случај за контрола на study.Arch A. Int. Мед., 1986, V.146, p.2365-2367.
12. Bjarnason I., Fehily Б., Smethurst П. et al. Важноста на локалните versussystemic ефекти на нестероидни анти-inflammatorydrugs за зголемување на цревната пропустливост во човекот. Гут, 1991, V.32, P.275-277.
13.Bjarnason I., Hayllar Ј, Macpherson A.J., Russele A.S.Gastroenterology, 1993, v.l04, p.l832-1847.
14. Bjarnason I., Smethurst П., FennG.C. et al. Мисопростол намалува индометацин inducedchanges во човечки smal интестинална пропустливост. Ископувањето. Dis.Sci., 1989, V.34, p.407-411.
15.Bjamason I., Smethurst P., Hayllar Ј, Леви A.J. NSAJDenteropathy: човекот местото на загуба на крв кај пациенти onNSAIDs (abstr). Гут, 1990 v.31, A1203.
16. Bjamason I., Smethurst P., Macpherson А, ет al.Glucose и цитрат намалување на пропустливост changescaused од страна на индометацин кај луѓето. Гастроентерологија 1992 година, v.l02, стр. 1546-1550.
17.Bjamason I., Вилијамс П., Smethurst P.et al. НСАИЛ на effectsof и простагландини на пропустливост на thehuman тенкото црево. Стомакот., 1986, V.27, P.1292-1297.
18. Bjamason I., Вилијамс П., Значи A.et al. Цревни пропустливост и воспаление inrheumatoid артритис ефекти на не-steroidalanti-инфламаторни лекови. Лансет, 1984, V.2, p.1171-1174.
19. Bjamason I., Zanelli Г., Prouse P. et al. цревни воспаленија крв и протеини загуба viasmall предизвикани од nonsteroidalantiinflammatory лекови. Лансет, 1987 година, V.2, p.711-714.
20. Bjamason I., ZanelliG., Смит T.et al. Нестероидни антиинфламаторни лекови inducedinflammation кај луѓето. Гастроентерологија 1987, v.93, p.480-490.
21. Boddy K., Вил G.Iron апсорпција во ревматоиден артритис. Ј Rheum. Dis., 1969, V.28, p.537-570.
22.Cartwright G.E., Ли G.R. На анемија на chronicdisorders. Br. Ј HaematoL, 1971, V.21, p.147-52.
23. Колинс A.J., А du труд Ј Uppergastrointestinal наоди и фекална окултни крв хоспитализирани пациенти со ревматолошки заболувања nonsteroidalantiinflammatory земање лекови. Br. Ј Rheumatol 1987, V.26, P.295-298.
24. Колинс A.J., NewStandards Arthr. Нега на 1991 година, V.2, N2, p.2-6.
25. Купер B.T. Тестовите на intestinalpermeability во клиничката пракса. Clin.Gastroenterol Ј., 1984, V.6, p.499-501.
26. Дејвис G.R., Rampton D.C., Релевантност ofintestinal бактерии, простагландини и про-drugadministration на НСАИЛ предизвикана зголемување на gutpermeability (abstr.). Гут, 1991, V.32, A1224.
27. Davies G.R., Rampton D.S. Thepro-дрога сулиндак може да го намали ризикот од intestinaldamage поврзани со употребата на conventionalnon-стероидни антиинфламаторни лекови. Живот го Phannacol.Ther. 1991 година, v.5, P.593-598.
28.Davies J.W.L, Ricketts C.R., Бул J.P. Студии на plasmaprotein метаболизмот. Clin. Sci., 1962, V.23, p.411-423.
29. Davies N.M., Jamali F., Skeith K.J. Нестероидни antiinflammatorydrug-индуцирана ентеропатија и тешка хронична анемија во apatient со ревматоиден артритис. Артритис Rheum., 1996, V.39, p.321-324.
30. DvorakA.M., Diskerson G.R. Crohn`s болест: electronmicroscopic студии. Pathol. Ен., 1979, с. 14, p.259-306
31. дупка А., RainesG., Hawker Ф. и сор. Зголемување на васкуларната пропустливост: Градоначалникот причина за хипоалбуминемија во болест и injury.Lancet, 1985, бр.1, P.781-784.
32.Geerling B.J., Nieuwenhoven M.A., Stockbrugger R.W., Brummer R.Y.M, Е интестинална пропустливост reallyincreased кај пациентите со воспалителна болест на цревата? Обединето Европската Гастроинтестинални Неделен 5-ти, 1996, p. 1433 година.
33. Хамилтон I. Smallintestinal пропустливост Во: Pounder R.E. ед. Recentadvances во gastoenterology-6. Единбург: ChurchillLivingstone, 1986, p.73-91.
34.Hansen T.M., Хансен N.E., Birgens H.S. et al. Serumferritin и проценка на недостаток на железо во rheumatoidarthritis. Scand. Rheumatol Ј., 1983, v.l2, p.353-9.
35. Холандер Д., Vadheim C.M., Brettholz Е. et al. Зголемена интестинална пропустливост болнички пациенти со Cron`s болест и нивните роднини. Ann.Intem. Мед., 1986, v.l05, P.883-885.
36. Холандер Г. цревни permeabilitybarier. Хипотезата за неговата регулација и involmentin Cron`s болест. Scand. Gastroenterol Ј., 1992, V.27, p.721-726.
37. Issenman R.M., Џенкинс R.T., цревни пропустливост во споредба inpediatric и возрасни пациенти со инфламаторни boweldisease. Clin. Инвестираат. Мед., 1993, V.16, N3, p.l87-196.
38. Џексон P.O., Lessof M.H., Бејкер R.W.R. et al. пациенти со цревни permeabilityin со егзема и алергија на храна. Лансет, 1981, бр.1, стр. 1285-1286.
39. JenkinsR.T., Џонс D.B., Goodacre R.L. et al. Реверзибилност ofintestinal пропустливост на 51 Cr-EDTA кај пациенти withgastrointestinal инфламаторно заболување. Амер. J.Gastroenterol 1987, v.82, N11, P.1159-1164.
40. Џенкинс R.T., Ramage J.K., JonesD.B. et al. Тенкото црево и coionic пропустливост на 51CrEDTA кај пациенти со активна на воспаление на цревата disease.Clin. Инвестираат. Мед., 1988, V.11, p.151-155.
41. Џенкинс R.T., Руни P.J., JonesD.B. et al. Зголемување на interstinal пропустливост болнички пациенти со ревматоиден артритис: несакан ефект oforal не-стероидни anni-воспалителни терапија со лекови. Br.J. Rheumatol., 1987, V.26, p.103-107.
42. Џенкинс A.P., Trew D.R., Crump B.J. et al. Dononsteroidal анти-инфламаторни лекови се зголеми coionicpermeability? Стомакот. 1991 година, V.32. p.66-69.
43. ЛИВИ С., Шо-Смит C. Британец. Reum Ј., 1994, V.33, N7, p.605-612.
44. MaxtonD.G., Bjamason I., Рејнолдс A.P. et al. Лактулозата, 51Crlabelled ethylenedi-ainetetraacetate, L-рамноза andpolyethylene гликол 400 asprobe маркери за оценување invivo на интестинална пропустливост на човекот. Clin. Sci., 1986, V.71, p.71-80.
45. Морис A.J., WASSON L.A., MacKenize J.F. На тенкото црево ентероскопија inudiagnosed гастроинтестинална загуба на крв. Гут, 1992, V.33, p.887-889.
46. ​​Moshage H.J. Јансен J.A.M., Franssen J.H. et al. Студија за themolecular механизам на намалена синтеза на албумин ininflammation. Ј Clin. Инвестираат., 1987, V.79, p.1635-1641.
47. Munkholm П., Langholz Е., Холандер Д et al. Цревни permeabilityin пациенти со Cronh`s болест и улцеративен colitisand нивниот прв степен роднини. Гут, 1994, V.35, N1, p.68-72.
48. Oriishi Т., Сата М., Toyonaga А. et al. Евалуација на цревата permeabilityin пациентите со воспалителна болест на цревата usinglactulose и мерење на антитела на липидите A. Гут, 1995, V.36, N6, P.891-896.
49.Rooney P.J., Џенкинс R.T., Смит K.M. et al.111-индиум-обележани полиморфонуклеарни леукоцитите скенира inrheumatoid артритис - важен клинички причина ofpositive резултати. Br. Rheumatol Ј., 1986, V.25, p.l67-170.
50. Saverymuttu S.H., Питерс изутрина, Лаванда J.P. et al. 111-индиум autologusleucocyte во воспалителна болест на цревата. Гут, 1983, V.24, p.293-299.
51. Сегал A.W., Isenberg D.A., Hajirousow В. et al. Прелиминарните evidencefor стомакот involment во патогенезата на rheumatoidarthritis? Br. Rheumatol Ј., 1986, V.25, стр. 162-166.
52. Smetanka R.D., Lambert G.P., Мареј R. et al. Цревната пропустливост тркачи inthe 1996 Чикаго marafon. Int. Ј спорт. NUTR., 1999, V.9, p.426-433.
53. Стјуарт C.A., Twistelton Р., Никола M.K., Скриј D.W. Усвојувањето на cow`smilk протеини во мајчиното млеко. Clin. Алергија, 1984, v.l4, N6, p.533-535.
54. Teahon К., ЛИВИ A.J., Bjamason I. Цревни воспаление andbleeding во NSATO ентеропатија и воспалителни boweldisease (abstr). Стомакот, v.31, A593.
55. Vreugdenhil Г., Wognum A.W., Ван Eijk H.G., Swaak A.J. Анемија кај ревматоиден артритис: ofiron улога, витамин B12, и дефицит на фолна киселина, anderytropoietin реакција. Ен. Rheum. Dis., 1990, V.49, p.93-8.
56. Вебер Г., WerreJ.M., Јулиј H.W., Маркс J.J.M. Намален железо absorptionin пациенти со активен ревматоиден артритис, со andwithout недостаток на железо. Ен. Rheum. Dis., 1988, V.47, P.404-409.

Y. Мравките, В.В. Лебедев

Институт за ревматологија овена, Москва

РЕЗИМЕ

литературни податоци се уште недоволно осветлени страна deystviyahnesteroidnyh анти-инфламаторни лекови (НСАИЛ), vchastnosti bessimtomnoy ентеропатија произлегуваат ubolshinstva пациенти се смета за главен механизам razvitiyakotoroy хиперпермабилитет kishechnika.Privodyatsya основните неинвазивни тестови кои eeizuchit. Ќе разговараат за клиничкото значење на цревната povyshennoypronitsaemosti предизвикани од НСАИЛ.

РЕЗИМЕ

НЕСАКАНИ ЕФЕКТИ ОД ДРОГИ И NONSTEROIDANTIINFLAMATORY ЦРЕВО
Muraviev U.V., Лебедева V.V.
Постојат литературни податоци во врска со тоа не е доволно knownside ефекти ofnonsteroid antiinflarnatory лекови (НСАИЛ), како што се асимптоматски ентеропатија. На mainsignificance во патогенезата на овој ентеропатија hasintestinal зголемување permiability. се претставени главните noninvasivemethods на неговото испитување. На clinicalsignificance на цревата зголемување permiability, thatwas предизвикани од НСАИЛ се дискутира.

Продолжена priemenesteroidnyh анти-инфламаторни лекови (НСАИЛ) u60-70% од пациентите развиваат асимптоматски ентеропатија, која е придружена од страна на губење на крвта и загуба на протеини chtomozhet да доведе до развој на недостаток на железо анемија igipoalbunemii [13]. На бројот на изгубени krovisostavlyaet 1-10 ml / ден, како и во колоректален opuholyah.Predpolagaetsya дека главните механизми се razvitiyaenteropatii - tonkokishechnoypronitsaemosti зголемување, намалување на простагландин нивоа vslizistoy црево, васкуларни лезии [8]. Се верува дека НСАИЛ се со помала веројатност да предизвика porazheniyatolstogo црево, кои се разликуваат од колитис како doperforatsy воспалителна болест на цревата и крварење [24, 43].

Зголемена интестинална pronitsaemostrassmatrivaetsya како patogenetecheskihmehanizmov развој воспалителни zabolevaniykishechnika како што се Кронова болест и улцеративен колитис, една манифестација на која е izrasprostranennyh migriruyuschiyartrit големи зглобови [30, 35, 36].

Metodyotsenki ефект на НСАИЛ на интестинална пропустливост

Предложени се тестови за да утврди kishechnoypronitsaemosti да се процени funktsiikishechnika како бариера, за разлика organuabsorbtsii [25, 33]. Покрај тоа, тие не се инвазивни и novysokospetsifichnye izmereniyaobnaruzhivaemyh спроведена од страна на различни материи во урината по ihperoralnogo примена [4]. Основната тестови кои се користат во моментов, се -polietilenglikol 400 степен екскреција mochoydi / моносахарид и ethylenediaminetetraacetate означени po51Cr [51 Cr-EDTA]. Во повеќето студии, provedennyhu ревматски пациенти, primenyayut51Cr-EDTA +/- моносахарид како kishechnoypronitsaemosti индекс [5, 7, 9, 12, 14, 17, 18, 37] .Pervonachalno се покажа дека секојдневно екскреција намачкајте 51CrEDTA беше нормална (<3% дозы) у 12больных ревматоидным артритом (РА), не получающих НПВП[8]. 10 из 12 больных РА, получающие НПВП, имелизаметное повышение проницаемости кишечника и сходныерезультаты были обнаружены у больных остеоартрозом (ОА).Роль НПВП при этом была подтверждена как у больных, таки у добровольцев. Повышение проницаемости кишечниканаблюдалось в течение 12 часов после примененияибупрофена (400 мг два раза в сутки), напроксена (500 мгдва раза в сутки), индометацина (75 мг на ночь и 50 мгза час до обследования), при этом аспирин такого влиянияне оказывал [17]. Позже, также на добровольцах былопоказано, что в период бега на длинные дистанции приемибупрофена повышал проницаемость кишечника (изучалосьсоотношение выделяемых с мочой лактулозы/рамнозы), априем аспирина и сама физическая нагрузка не влияли,хотя у бегунов на длинные дистанции часто наблюдаютсяабдоминальные схватки, тошнота, понос,желудочно-кишечные кровотечения [2].

Голтање може да znachitelnopovliyat на овие резултати. [6] По odnokratnogopriema лекови, интестинална пропустливост нормализира vtechenie 24 часа и во рок од 4 дена по nedelnogopriema НСАИЛ [12]. Механизмот на подобрување kishechnoypronitsaemosti останува нејасно, но високи lokalnayakontsentratsiya активни НСАИЛ во тенок kishechnikepredstavlyaetsya важно како НСАИЛ, кои по апсорпција aktivnyemetabolity формирана во црниот дроб (набуметон и сулиндак), не покрена kishechnuyupronitsaemost волонтери [26, 27]. Стомакот, очигледно, го прави еден мал придонес или никакво влијание napovyschenie цревната пропустливост предизвикани од НСАИЛ [6,7]. Сепак, истовремена употреба на простагландини (vbolshih дози) ја намали povyshennuyupronitsaemost со НСАИЛ, предизвикани индометацин, но pridlitelnom примена или зголемување на интервали vremenimezhdu методи од овој заштитни мерки се губи [14].

Изненадувачки, гликоза-tsitratnayalekarstvennaya форма индометацин може да umenshitpovyshennuyu пропустливост предизвикана од страна на индометацин, aneposredstvenny доза на гликоза и цитрат како deystviyane се предвидени. Тоа protivorechivyedannye делумно може да се објасни фактот дека на пропустливост на тенкото црево nevsegda се зголеми како резултат на истовремено primeneniyaNPVP и храна [42]. Клинички, зголемен pronitsaemostkishechnika не е веднаш, но може да биде во ентеропатија патогенезата bolshoeznachenie предизвикани од НСАИЛ.

Една студија на цревата студии пропустливост на овие повисоки vperechislennyh zabolevaniyahprovodilos се користат шеќери ниска молекуларна тежина, олигосахариди, 51 Cr-EDTA и полиетилен гликол [32, 38,40, 41, 47, 48]. Сепак, во однос на идентификување narusheniykishechnogo бариера на податоци интерес egopronitsaemosti за макромолекули. Неодамна opublikovanobzor на гастроинтестинални бариера пропустливост на макромолекули vklinicheskih услови [4]. Ова може да биде primenenkuriny овалбуминот (OVA). Анкетираните пропишува utromnatoschak две суровини пилешко јајца. По 3 часа по etogodelayut примероци крв од вена и утврдената концентрација syvorotkekrovi OVA dvuhvalentnymimmunofermentnym метод цврста фаза [53], слични ofitsialnomumetodu СЗО. Горната граница на нормала вшмукување OVA vkontrolnoy група, дефинирана како средна вредност плус 2standartnyh отстапувања (М + 2SD) беше 4 ng / ml [2] .Funktsionalny тест за цревните pronitsaemostidlya OVA ichuvstvitelnostyu различни висока специфичност. Постои доказ за присуство povyshennoypronitsaemosti цревни бариера во алергија на храна и назначен со тоа, комбинација на промени во стомакот dysbiotic sgiperchuvstvitelnostyu да протеински антигени [1, 3, 4,38] на.

Клиничкото значење на зголемување на pronitsaemostikishechnika предизвикани од НСАИЛ

Околу 10% од RA bolnyhaktivnym бара хоспитализација, imeyutgipoalbuminemiyu, која може да биде поврзана синтеза sumensheniem во црниот дроб, зголемување на деградација libopovyshennoy загуба transcapillary албумин [8, 31,45]. Квантитативно НСАИЛ-индуцирана на тенкото црево povysheniepronitsaemosti povysheniempronitsaemosti слични на Кронова болест [40]. Можност svyazipoteri протеини и тенкото црево воспаление, vyzvannogoNPVP, е проучен во 9 пациенти. [9] Кај 3 пациенти не bylopriznakov воспаление и цревата протеини загуба беше vpredelah стандарди (<25 мл сыворотки/сут). У остальных 6имелась энтеропатия, вызванная НПВП, и повышенная потерябелка в основном умеренная с незначительнымиклиническими последствиями, но у 1 больного былавыраженной (318 мл/сут), вызвавшей гипоальбуминемию.Подобно дефициту железа гипоальбуминемия может бытьобусловлена рядом взаимодействующих факторов, но лечитьее трудно. Признаки воспаления тонкого кишечника убольных, получающих НПВП, были определенно показаны спомощью меченых 111In нейтрофилов [18, 19]. Меченныеклетки в течение 4 часов накапливаются в областяхактивного воспаления у 90% больных воспалительнымизаболеваниями кишечника [50]. У больных РА и ОА, неполучающих НПВП, не обнаружено каких-либосцинтиграфических изменений. В то же время почти у 50%больных, принимающих НПВП более шести месяцев,обнаружено более позднее накопление меченных клеток(спустя 20 часов) в правой подвздошной области, чтоуказывает на низкую активность воспаления в отличие отбольных воспалительными заболеваниями кишечника.Выделение с калом 111In у больных, получающих НПВП,подтверждает низкую активность воспаления кишечника уних по сравнению с классическим воспалительнымзаболеванием кишечника. У больных, не леченных НПВП,111In выделяется с калом в пределах нормальных величин,но у 60-70% пациентов, принимающих НПВП, этот показательповышен, что является определенным признаком вызваннойНПВП энтеропатии. Два сходных исследования [49, 51] иеще одно с использованием энтероскопии [45] подтверждаютэти данные, но интерпретация результатов в одном из нихдругая, предполагается, что обнаруженные измененияобусловлены самим РА [51]. Изменения проницаемостинаблюдаются в течение часов, а воспаление, по-видимому,дольше. Показано, что после обнаружения воспаления,выделение с калом меченных 111In лейкоцитов может бытьповышено в течение 16 месяцев после отмены НПВП [20]. Вряде исследований получены данные, позволяющие говоритьо том, что кишечное кровотечение связано с энтеропатией,вызванной НПВП. Во-первых, у больных, получающих НПВП необнаружено взаимосвязи между эндоскопической картинойверхние отделов ЖКТ и кишечным кровотечением, даже вслучаях хронической потери крови, приводившей кжелезодефицитной анемии [10, 11, 23]. Во-вторых, у 32больных, получающих НПВП, было проведено исследование,позволяющее уточнить локализацию кровотечения путемодновременного введения меченных 111In нейтрофилов и99mТс эритроцитов. Оказалось что спустя 20 часов,полученные результаты у 9 больных были нормальными. У 19- помимо одинаковой локализации меченных эритроцитов,отмечалось накопление меченных нейтрофилов в правойподвздошной области, что является показателем потерикрови из области воспаления. У остальных 4 больныхотмечалось несоответствие. В третьих, исследования поколичественному анализу воспаления (4-х дневнаяэкскреция с калом меченных 111In нейтрофилов) и потерикрови (5-ти дневная экскреция с калом меченных 51Crэритроцитов) у больных, получающих НПВП, показализначительную корреляцию выраженности воспаления вкишечнике и уровня кишечной кровопотери [54], т.е.кровотечение вызвано воспалением. В дальнейшем былопроведено сходное исследование, но с дополнительнойгастроскопией [15]. Кровопотеря коррелировала своспалением, но не была связана ни с эндоскопическимипризнаками (оценка по Ланза), ни с морфологическойкартиной биоптатов двенадцатиперстной кишки, телажелудка и антрума. Наконец, при проведении энтероскопииу получающих НПВП больных РА с железодефицитной анемией,не связанной с данными гастроскопии и колоноскопии, вболее чем половине случаев в тонком кишечнике былиобнаружены повреждения, вызывающие кровотечение [45]. Вцелом эти исследования показали, что тонкий кишечникявляется областью хронической кровопотери у больныхпринимающих НПВП. Повышенная потеря крови (1-10 мл/сут)оказывает заметное влияние на гомеостаз железа.

Пациентите со РА може да има ryadvzaimosvyazannyh предиспонирачки фактори ги kvozniknoveniyu недостаток на железо:
a) ограничениот ингестијата се должи на намалување на апетитот (vliyanieaktivnogo воспаление) или диспепсија obuslovlennoyNPVP;
б) присутни во храната Nevozmozhnostvosstanovleniya trehvalentnogozheleza да двовалентна (вшмукување многу razbystree од тривалентен) во врска со otnositelnoygipoatsidnostyu (ilisoputstvuyuschim гастритис предизвикани од страна на апликацијата или антисекреторни antatsidnyhpreparatov);
в) Nevozmozhnostpovysheniya тенкото црево egodefitsite апсорпција на железо во [56].

Со оглед на овие obstoyatelstvumerennaya загуба на крв од црево може bytvazhnym кофактор на недостаток на железо. Soglasnoprovedennym истражување тој забележани во 50% bolnyhRA како индекси најчесто се користи за оваа намена, vznachitelnoy зависи од влијанието на "anemiihronicheskogo воспаление" [22, 34, 55].

Во наредните issledovaniyahpokazano дека сегашните НСАИЛ предизвикаат ентеропатија ivyrazhennuyu анемија кај пациенти со РА. [29]

Ние, исто така, помина sugubopredvaritelnuyu оцена на влијанието на повеќето shirokoprimenyaemogo НСАИЛ - диклофенак во pronitsaemostkishechnika 4 пациенти со хронична zabolevaniyamisustavov (остеоартритис, ревматоиден артритис, псоријатичен артритис) да се користи metodimmunofermentnogo дефиницијата OVA. Зголемено vsasyvanieetogo антиген е забележан кај 3 пациенти (8,7-19,5 znacheniyaprevyshali контрола во тоа време), и 2 од nihotmechalas анемија.

Така, анемија mozhetrassmatrivatsya и зголемена пропустливост на ivospaleniya маркер на цревата кај пациенти prinimayuschihNPVP долго.

литература

1. Beyul ЕА Nolgaller часот, Mazo В.К., et al. Пропустливоста на цревниот ѕид belkau за пациенти со алергија на храна. Клин. Мед., 1988, N7, S.96-100.
2. Loranskaya ID, Zorin SN, Gmoshinsky IV et al. евалуација pronitsaemostikishechnogo бариера за макромолекули кај пациенти со улцеративен колитис и boleznyuKrona. Клиничка медицина во 1999 година, на N11, s.31-33.
3. Nizov AA Gmoshinsky IV, Royenko NF et al. Пропустливост barerazheludochno тракт за протеински антиген ubolnyh алергии на храна и одредени soputstvuyuschimizabolevaniyami органите за варење. Рос. zhurn.gastroenterol., gepatol., koloproktol., 1996, V.6, N3, S.26-30.
4. Parfenov АИ, Ekisenina НУ, Mazo VK et al. funktsiyazheludochno бариера тракт. Тер Архива 2000 година, N2, S.64-66.
5. Aabakken С., Osnes M.51Cr-ethylenedi-aminetetraacetic апсорпција киселина test.Effects на напроксен, не-стероидни анти-inflammatorydrug. Scand. Gastroenterol Ј., 1990, V.25, p.917-927.
6. Aabakken L., LarsenS., Osnes M. циметидин таблети или суспензија во theprevention на гастроинтестиналните мукозни лезии предизвикани bynonsteroidal анти-инфламаторни лекови. Scand. J.Rheumatol., 1989, с. 18, p.647-655.
7. Aabakken L., Larsen С., Osnes M. сукралфат forprevention на напроксен-индуцирана мукозни лезии. Scand.J. Rheumatol., 1989, с. 18, p.361-368.
8. Алисон M.C., Howatson A.G., Torrans C.G. et al.New. Engl. Мед Ј., 1992, с. 10, p. 749-754.
9. Оер I.O., Habscheid В., Hillerss., И сор. Nichtsteroidale antiphlogisticka erohen diedarmpermeabilitat. Dtsch. Мед. Wochensch., 1987, v.112, p.l032-1037.
10. Bahrt K.M., Корман L.Y., Nashel D.J. Значењето на позитивен testfor окултни крв столицата на пациенти takinganti-инфламаторни лекови. Арх. Int. МОН., В. 144, p.2165-2166.
11. Бартле W.R., Гупта A.K., Lazor Ј Нестероидни антиинфламаторни drigsand гастроинтестинално крварење: случај за контрола на study.Arch A. Int. Мед., 1986, V.146, p.2365-2367.
12. Bjarnason I., Fehily Б., Smethurst П. et al. Важноста на локалните versussystemic ефекти на нестероидни анти-inflammatorydrugs за зголемување на цревната пропустливост во човекот. Гут, 1991, V.32, P.275-277.
13.Bjarnason I., Hayllar Ј, Macpherson A.J., Russele A.S.Gastroenterology, 1993, v.l04, p.l832-1847.
14. Bjarnason I., Smethurst П., FennG.C. et al. Мисопростол намалува индометацин inducedchanges во човечки smal интестинална пропустливост. Ископувањето. Dis.Sci., 1989, V.34, p.407-411.
15.Bjamason I., Smethurst P., Hayllar Ј, Леви A.J. NSAJDenteropathy: човекот местото на загуба на крв кај пациенти onNSAIDs (abstr). Гут, 1990 v.31, A1203.
16. Bjamason I., Smethurst P., Macpherson А, ет al.Glucose и цитрат намалување на пропустливост changescaused од страна на индометацин кај луѓето. Гастроентерологија 1992 година, v.l02, стр. 1546-1550.
17.Bjamason I., Вилијамс П., Smethurst P.et al. НСАИЛ на effectsof и простагландини на пропустливост на thehuman тенкото црево. Стомакот., 1986, V.27, P.1292-1297.
18. Bjamason I., Вилијамс П., Значи A.et al. Цревни пропустливост и воспаление inrheumatoid артритис ефекти на не-steroidalanti-инфламаторни лекови. Лансет, 1984, V.2, p.1171-1174.
19. Bjamason I., Zanelli Г., Prouse P. et al. цревни воспаленија крв и протеини загуба viasmall предизвикани од nonsteroidalantiinflammatory лекови. Лансет, 1987 година, V.2, p.711-714.
20. Bjamason I., ZanelliG., Смит T.et al. Нестероидни антиинфламаторни лекови inducedinflammation кај луѓето. Гастроентерологија 1987, v.93, p.480-490.
21. Boddy K., Вил G.Iron апсорпција во ревматоиден артритис. Ј Rheum. Dis., 1969, V.28, p.537-570.
22.Cartwright G.E., Ли G.R. На анемија на chronicdisorders. Br. Ј HaematoL, 1971, V.21, p.147-52.
23. Колинс A.J., А du труд Ј Uppergastrointestinal наоди и фекална окултни крв хоспитализирани пациенти со ревматолошки заболувања nonsteroidalantiinflammatory земање лекови. Br. Ј Rheumatol 1987, V.26, P.295-298.
24. Колинс A.J., NewStandards Arthr. Нега на 1991 година, V.2, N2, p.2-6.
25. Купер B.T. Тестовите на intestinalpermeability во клиничката пракса. Clin.Gastroenterol Ј., 1984, V.6, p.499-501.
26. Дејвис G.R., Rampton D.C., Релевантност ofintestinal бактерии, простагландини и про-drugadministration на НСАИЛ предизвикана зголемување на gutpermeability (abstr.). Гут, 1991, V.32, A1224.
27. Davies G.R., Rampton D.S. Thepro-дрога сулиндак може да го намали ризикот од intestinaldamage поврзани со употребата на conventionalnon-стероидни антиинфламаторни лекови. Живот го Phannacol.Ther. 1991 година, v.5, P.593-598.
28.Davies J.W.L, Ricketts C.R., Бул J.P. Студии на plasmaprotein метаболизмот. Clin. Sci., 1962, V.23, p.411-423.
29. Davies N.M., Jamali F., Skeith K.J. Нестероидни antiinflammatorydrug-индуцирана ентеропатија и тешка хронична анемија во apatient со ревматоиден артритис. Артритис Rheum., 1996, V.39, p.321-324.
30. DvorakA.M., Diskerson G.R. Crohn`s болест: electronmicroscopic студии. Pathol. Ен., 1979, с. 14, p.259-306
31. дупка А., RainesG., Hawker Ф. и сор. Зголемување на васкуларната пропустливост: Градоначалникот причина за хипоалбуминемија во болест и injury.Lancet, 1985, бр.1, P.781-784.
32.Geerling B.J., Nieuwenhoven M.A., Stockbrugger R.W., Brummer R.Y.M, Е интестинална пропустливост reallyincreased кај пациентите со воспалителна болест на цревата? Обединето Европската Гастроинтестинални Неделен 5-ти, 1996, p. 1433 година.
33. Хамилтон I. Smallintestinal пропустливост Во: Pounder R.E. ед. Recentadvances во gastoenterology-6. Единбург: ChurchillLivingstone, 1986, p.73-91.
34.Hansen T.M., Хансен N.E., Birgens H.S. et al. Serumferritin и проценка на недостаток на железо во rheumatoidarthritis. Scand. Rheumatol Ј., 1983, v.l2, p.353-9.
35. Холандер Д., Vadheim C.M., Brettholz Е. et al. Зголемена интестинална пропустливост болнички пациенти со Cron`s болест и нивните роднини. Ann.Intem. Мед., 1986, v.l05, P.883-885.
36. Холандер Г. цревни permeabilitybarier. Хипотезата за неговата регулација и involmentin Cron`s болест. Scand. Gastroenterol Ј., 1992, V.27, p.721-726.
37. Issenman R.M., Џенкинс R.T., цревни пропустливост во споредба inpediatric и возрасни пациенти со инфламаторни boweldisease. Clin. Инвестираат. Мед., 1993, V.16, N3, p.l87-196.
38. Џексон P.O., Lessof M.H., Бејкер R.W.R. et al. пациенти со цревни permeabilityin со егзема и алергија на храна. Лансет, 1981, бр.1, стр. 1285-1286.
39. JenkinsR.T., Џонс D.B., Goodacre R.L. et al. Реверзибилност ofintestinal пропустливост на 51 Cr-EDTA кај пациенти withgastrointestinal инфламаторно заболување. Амер. J.Gastroenterol 1987, v.82, N11, P.1159-1164.
40. Џенкинс R.T., Ramage J.K., JonesD.B. et al. Тенкото црево и coionic пропустливост на 51CrEDTA кај пациенти со активна на воспаление на цревата disease.Clin. Инвестираат. Мед., 1988, V.11, p.151-155.
41. Џенкинс R.T., Руни P.J., JonesD.B. et al. Зголемување на interstinal пропустливост болнички пациенти со ревматоиден артритис: несакан ефект oforal не-стероидни anni-воспалителни терапија со лекови. Br.J. Rheumatol., 1987, V.26, p.103-107.
42. Џенкинс A.P., Trew D.R., Crump B.J. et al. Dononsteroidal анти-инфламаторни лекови се зголеми coionicpermeability? Стомакот. 1991 година, V.32. p.66-69.
43. ЛИВИ С., Шо-Смит C. Британец. Reum Ј., 1994, V.33, N7, p.605-612.
44. MaxtonD.G., Bjamason I., Рејнолдс A.P. et al. Лактулозата, 51Crlabelled ethylenedi-ainetetraacetate, L-рамноза andpolyethylene гликол 400 asprobe маркери за оценување invivo на интестинална пропустливост на човекот. Clin. Sci., 1986, V.71, p.71-80.
45. Морис A.J., WASSON L.A., MacKenize J.F. На тенкото црево ентероскопија inudiagnosed гастроинтестинална загуба на крв. Гут, 1992, V.33, p.887-889.
46. ​​Moshage H.J. Јансен J.A.M., Franssen J.H. et al. Студија за themolecular механизам на намалена синтеза на албумин ininflammation. Ј Clin. Инвестираат., 1987, V.79, p.1635-1641.
47. Munkholm П., Langholz Е., Холандер Д et al. Цревни permeabilityin пациенти со Cronh`s болест и улцеративен colitisand нивниот прв степен роднини. Гут, 1994, V.35, N1, p.68-72.
48. Oriishi Т., Сата М., Toyonaga А. et al. Евалуација на цревата permeabilityin пациентите со воспалителна болест на цревата usinglactulose и мерење на антитела на липидите A. Гут, 1995, V.36, N6, P.891-896.
49.Rooney P.J., Џенкинс R.T., Смит K.M. et al.111-индиум-обележани полиморфонуклеарни леукоцитите скенира inrheumatoid артритис - важен клинички причина ofpositive резултати. Br. Rheumatol Ј., 1986, V.25, p.l67-170.
50. Saverymuttu S.H., Питерс изутрина, Лаванда J.P. et al. 111-индиум autologusleucocyte во воспалителна болест на цревата. Гут, 1983, V.24, p.293-299.
51. Сегал A.W., Isenberg D.A., Hajirousow В. et al. Прелиминарните evidencefor стомакот involment во патогенезата на rheumatoidarthritis? Br. Rheumatol Ј., 1986, V.25, стр. 162-166.
52. Smetanka R.D., Lambert G.P., Мареј R. et al. Цревната пропустливост тркачи inthe 1996 Чикаго marafon. Int. Ј спорт. NUTR., 1999, V.9, p.426-433.
53. Стјуарт C.A., Twistelton Р., Никола M.K., Скриј D.W. Усвојувањето на cow`smilk протеини во мајчиното млеко. Clin. Алергија, 1984, v.l4, N6, p.533-535.
54. Teahon К., ЛИВИ A.J., Bjamason I. Цревни воспаление andbleeding во NSATO ентеропатија и воспалителни boweldisease (abstr). Стомакот, v.31, A593.
55. Vreugdenhil Г., Wognum A.W., Ван Eijk H.G., Swaak A.J. Анемија кај ревматоиден артритис: ofiron улога, витамин B12, и дефицит на фолна киселина, anderytropoietin реакција. Ен. Rheum. Dis., 1990, V.49, p.93-8.
56. Вебер Г., WerreJ.M., Јулиј H.W., Маркс J.J.M. Намален железо absorptionin пациенти со активен ревматоиден артритис, со andwithout недостаток на железо. Ен. Rheum. Dis., 1988, V.47, P.404-409.