Хематологија-основните прашања на регулација на раст на тумор посредувана од рецептор комплекс на IL-6

На отсуство на цитокин специфични мембрана рецептори (на пример, IL-6 рецептор) не е пречка за активирање молекула раст процеси gp130kletochnyh (пролиферација), диференцијација belkovogosinteza или анти-апоптоза: во овој случај се вклучени tsirkuliruyuschimiv крв gp130 комплекси со растворлива форма на рецептор на цитокини. Болен е, во последниве години, се покажа како можност за директна iskusstvennoyaktivatsii gp130 молекули дури и без учество на цитокини.

На крајот, со воведување на mikroimmunotsitofluorimetricheskih metodovpri користење на специфични моноклонални антитела poyavilasvozmozhnost евалуација на функционална состојба на рецепторот на комплекс: активира или да не се активирани. Начинот на 6-6 цитокини semeystvaIL активира молекула Трансдуцерот, не игра улога во овој kontekstepervostepennoy.

Интерлеукин-6 рецептор (IL-6R) се состои од два polipeptidnyhtsepey: A-коло - сам по себе е IL-6 рецептор (друго име gp80, CD126) - b-коло - вкупно transdutsernaya молекула (gp130, CD130) за 6 различни цитокини [ 8] IL-6, leykemicheskogoingibitornogo фактор (LIF), oncostatin M (OM), кардиотропин-1 (CT-1), цилијарен невротрофен фактор (CNTF) и интерлеукин-11 (IL-11). Цитокини пренос на сигнал во молекула gp130 на клетката oposredovannocherez, наречен цитокини IL-6 фамилијата цитокини gp130-iliprosto [9].

OM и LIF рецептори се нарекува gp190 и gp180, имаат vysokuyustepen хомологија со gp130 и под влијание на специфични лиганди (LIF, ОМ, CT-1) или комплекс од CNTF со соодветна retseptoromobrazuyut со gp130 хетеродимеричен структура. Интеракцијата на IL-6i IL-11 со специфични рецептори доведува до следните svyazyvaniyuobrazovavshihsya комплекси со gp130 и неговите homodimerization.

Секвенцата на интеракција во пренос на IL-6 vnutrkletki сигнал е: врзувањето на IL-6 до А-низата на IL-6R- prisoedineniekompleksa IL-6 / IL-6R да gp130- ковалентна homodimerization gp130-каскадата на фосфорилација настани интрацитоплазматски uchastiemJAK1, ЈАК2, TYK2, STAT1 , STAT3.

Регулаторната улога на gp130 во тумори се недоволно истражени. Isklyucheniemyavlyayutsya некои хематопоетски тумор, а особено, mnozhestvennayamieloma на која убедливо покажа дека активирање gp130pod влијание на IL-6 промовира зголемувањето на бројот на малигни клетки се меша со апоптоза во овие процеси [5,7,10]. IL-6 - е moschnyyrostovoy и фактор на диференцијација Б клетките [14]. Тоа igraettsentralnuyu улога во растот на туморските клетки во мултипли миелом [7], а исто така во развој на Кастелманова болест [18]. IL-6 sinteziruetsyaopuholevym средина со голем клеточен лимфом, СИДА assotsiirovannyhso [3], и неговата инхибиција може да обезбеди protivoopuholevoedeystvie [4]. Gp80 се изразува во значаен дел bolnyhV-CLL а некои пациенти со Б-клеточен лимфом, ниско-одделение [11].

Најдовме за прв пат промена epitopic структура на IL-6R (gp80 / gp130) под дејство на одредена лиганд на IL-6 [2,17] .Во поедноставена форма епитоп mozhetbyt на рецепторот на сложена структура е како што следува. На gp80 молекул е trigruppy епитопи [12] во активниот центар на врзувањето на IL-6 (blokiruyutsyamonoklonalnymi антитело / ЦУРМ / M164 и M195), во регионот на интеракција помеѓу gp130 (mAb M182) не се поврзани со работењето на gp80 (M91) на молекулата е многу повеќе gp130 полиморфна антигенски епитоп се состои од 10 групи кои што имаат букви ознаки да ОТА J [13]. Некои епитопи не влијае на gp130-tsitokinovvoobsche (група g и h) или од страна на функцијата на IL-6 (епитоп C). Vzaimodeystvies gp80 поврзани со епитопи Б и димеризацијата - А. Podvliyaniem епитопи на IL-6 е промена епитоп gp130.Na структура врз основа на комбинација на епитопи уред за ИОР vydelit2 gp130 може да се формира на клеточната мембрана: молекула во неактивна состојба (сите епитопи се достапни за ИОР - a + B + C +) молекул aktivirovannomsostoyanii (низок или нема израз на функционални epitopov- a-B-C +).

При проучување на изразување на gp130 / 80 во малигни клетки од хематолошки малигни заболувања 118bolnyh ние откривме дека IL-6 рецептор naiboleeharakteren за Б-клеточни лимфоми периферен уред. Aktivirovannayaforma gp130 беше карактеристично mantiynokletochnyh krupnokletochnyhV лимфоми и лимфоми.

Приближно половина од пациентите испитува со B-линеарни leykozamii малигна лимфома клетки изрази gp80 / gp130retseptor. Во 47% од случаите се откриени gp80 и во 54% ​​од случаите - gp130.Naibolee често? и? IL-6 рецептор синџири беа ekspressirovanyodnovremenno. Во рамките на Б-комплекс линеарни тумор gp130 / gp80ne беше забележана со про-Б АЛЛ, пред-и пред-Б АЛЛ. Повеќето chastotaekspressii gp130 означени во лимфоми на фоликуларен мантија клетки (80%), кога голем Б-клеточен лимфом (75%) и B-CLL (62%).

Детална immunophenotypic Студијата беше спроведена во 76 bolnyhs Во линија леукемии и лимфоми. Изразување sdostoverno CD5 антиген даде во поголема фреквенција и gp80 + gp130 + gruppahv во споредба со антиген-негативни групи.

"активен" фенотип gp130, т.е. отсуство (маскирање) на антиген наредени во делови во dimerizatsiiili ковалентна локации за врзување со gp80, е поставена на 28% од пациентите со B-епитопи HLL.Sovokupnost и gp80 gp130 молекули се разликуваат од типичен"активен" фенотип gp130, се случуваат во mielomnyhkletkah под дејство на IL-6. Во сите случаи означени maskirovkaekspressii А1 епитоп (димеризација). Сепак, присуството на Б1-epitopaili немаат gp80 молекули не ја исклучуваат можноста aktivatsiigp130 освен IL-6 фамилијата цитокини gp130.

На поголемиот дел од пациентите со B-CLL во присуство на мембрана ekspressiigp80 ​​/ gp130 рецептор-комплексот епитопи сите vizualizirovaliss користење на ИОР. Во некои случаи промената на gp80 / gp130proiskhodilo ин витро епитоп структура под дејство на IL-6. Ова укажува ofunktsionalnoy зрели IL-6R со B-CLL и opuholevyhlimfoidnyh способноста на клетките да комуницирате со IL-6. Значително откривање bolshayachastota "активен" gp130 / 80 otmechenapri Б-клеточни лимфоми периферен уред. Во лимфоми на фоликуларен kletokmantii лимфни јазли "активирање" gp130imela место во 75% од случаите, што е 2,5 пати повеќе отколку во Б-HLL.Vo сите случаи на голем Б-лимфоми gp130 беше во aktivirovannomsostoyanii.

Така, податоците во нашата работа во разбирање може okazatsyapoleznymi gp130 со посредство механизми ryadanehodzhkinskih раст на Б-клеточни лимфоми. Посебно интересна е првата висока фреквенција ustanovlennyyfakt изразување и активирање на ?? - ?? акцептор kompleksaIL-6 во лимфоми на фоликуларен мантија клетките на лимфниот uzlov.Klinicheskaya релевантноста на проучување на ова прашање obuslovlenatem дека мантија клеточен лимфом, дијагностициран во osnoveprintsipov РЕАЛ-класификација [6], се карактеризираат со најлош prognozomsredi Б-клеточни лимфоми. 5-годишно преживување кај лимфом izkletok мантија не надминува 30% [15], како и соодветни пристапи за lecheniyuna денес не постои.

Истражувањето на функционална држава kompleksaIL-6 рецепторите во туморите е од големо практично значење. Во nastoyascheevremya распространета на мултипла миелома, nekotoryhV-клеточните лимфоми и во голем број на солидни тумори стекнување immunoterapevticheskayataktika третман врз основа на блокадата-6 биолошка активност. Оваа блокада може да се врши на различни нивоа: на ниво на IL-6, IL-6 рецепторите, конвертор на gp130. Првите две tipaimmunoterapii веќе широко се користи во клиниката, третиот prohoditpoka само експериментални верификација. Изолација на пациентот kotoryhretseptor IL-6 е во активна состојба, ќе sdelatnovye имунотерапевтските пристапи се повеќе фокусирани и затоа попродуктивни.

референци:

1. 1.Tupitsyn НН / proc. Имунохистохемиското diagnostikaopuholey лице. (Водич-morphologists лекари), Ед. PetrovS.V., Kiyasov АП // ДВ "печатница"Казан во 1998 година, -C.138 - 153.

2. Autissier P., De Vos Ј, Liautard Ј, Tupitsyn N. et al. // Меѓународни имунологија. 1998 - Vol.10.

3. Емили Д., Peuchmaur М., Maillot М. В. et al., Џ // Clin.Invest. -1990.Vol. 86.P.148-159.

4. Емили Д., Coumbaras Ј, Рафаел М. et al. // крв. -1991.Vol.80.P. 498-504.

5. Ферлин-Bezombes М., Jourdan М., Liautard Ј et al. // J. Immunol.-1998.Vol. 161.P. 2692-2699.

6. Харис Н. Л., Jaffe Е. С., Штајн Х. ет ал. // крв. -1994.Vol.84, N5.P.1361-1392.

7. Kawano М., Hirano Т., Matsuda Т. et al. // природата. -1988.Vol.332.P. 83-85.

8. Kishimoto Т. Акира С., Narasaki С. et al. // крв. -1995.Vol.86, 4. P. 1243-1254.

9. Клајн Б. // Дет. Opin. Hematol. -1998.Vol. 5.P. 186-191.

10. Клајн Б., Џанг S.G., Jourdan М. et al. // крв. -1989.Vol.73. -P.517-526.

11. Lavabre-Bertrand Т., Exbrayat C., Liautard Ј et al. //Brit.J. Haematol. -1995. -Vol.91. -P.871-877.

12. Liautard Ј, Гилард J.P., Мани J.C. et al. // Eur. CytokineNetwork. -1994. -Vol.5. -P.293-300.

13. Liautard Ј, не R.X., Кот Н et al. // цитокини. -1997.-Vol.9, N4. -P.233-241.

14. Snick В. // Ен. Rev. Immunol. -1990. -Vol.8. -P.253-257.

15. Не-Hodgkin`s класификација лимфом проектот. //Blood.-1997. -Vol.89. -P.3909-3918.

16. Tupitsyn Н. Н., Frenkel M.A., Rudinskaya T.D. et al. //Int.J. Рак. -1996. -Vol.68, N2. -P.160-163.

17. Tupitsyn N., Kadagidze Z., Gaillard J.-P. et al. // J. Clin.Lab. Haemat. -1998. -Vol.20. -P.1-8.

18. Yoshizaki К., Matsuda Т., Nishimoto Н et al. // крв. -1989.-Vol.74. -P.1360-1367.