Onkologiya-

V.M.Moiseenko

Im.prof.N.N.Petrova истражување на ракот институт, Санкт Петербург

URL
Моноклонални антитела кои заедно со ex vivo култивирани тумор-инфилтрирачки лимфоцити (TIL) и на лимфокини активира убијци (LAK) методи се пасивна имунотерапија zlokachestvennyhopuholey (Rosenberg S., 1997).

Потеклото на пасивна имунотерапија трае од крајот на XIX век kogdavpervye дифтерија серум на е добиена, а потоа zheona се користи за лекување на пациенти со малигни тумори (Hericourt и Richet) (Табела 1). Сепак, се должи на ефектот otsutstviemprotivoopuholevogo интерес за користење на овој метод postepennougas.

На почетокот на модерната сцена на употребата на моноклонални antitelv клиничка онкологија беше иницирана работа D.Pressman, L.Korngol (1953). Авторот наведува и потврдени ispolzovaniyaantitel идеја да се делува на клетките на туморот, вклучувајќи opredeleniyalokalizatsii метастатски остеосарком. Широк ispolzovanieetogo метод е спречен поради технолошки trudnostyamiv добивање моноклонални антитела во доволни kolichestvah.Eto стана можно само по револуционерен работи G.Kohler, C.Milstein (1975), кој го развил рекомбинантна gibridomnuyutehnologiyu производство на моноклонални антитела кои направија dostupnymiantitela во терапевтски количини. За овој развој avtorypoluchili Нобеловата награда. И веќе во 1979 година L.Nadler et al.byli третираат првите пациенти. Од тогаш, илјадници пациенти добиле третман zlokachestvennymiopuholyami моноклонални антитела (MultaniP., Grossbard М., 1998).

Табела 1.
Историјата на студијата на моноклонални антитела

крајот на XIX век 1895	за производство на дифтерија серум syvorotkiispolzovanie за лекување на пациентите со рак (Hericourt и Richet)
на почетокот на дваесеттиот век	антисеруми за откривање на специфични карактеристики и долготрајна администрација "антитело" (Erlich P.)
1953	идејата за користење на A / T за локализирање на метастатски остеосарком (машинист Д et al.)
1975	Развој на технологија за добивање на / t во доволни количини (Kohler, Milstein) Започнете со користење на A / M за дијагностички цели

Сега се знае три класи на цитотоксични monoklonalnyhantitel. На првата класа се состои од некоњугирана kotoryesami антитело способно за убивање на клетките на туморот. Две други klassapredstavleny антитела конјугиран со токсини и изотопи (коњугиран на антитела).

Еден типичен антитело е имуноглобулин и се состои од chetyrehtsepey (две светлина и две тешки) и има константен и gipervariabelnyydomeny. Constant антитело домен фиксирана на лимфоцитен Fc-retseptorutsitotoksicheskogo и хиперваријабилен домен да се sootvetstvuyuschemuantigenu.

антитуморното дејство на моноклонални антитела dostatochnoslozhny механизам и ги вклучува следните елементи (Jungans R.P. et al, 1996):

дополнување зависни од цитотоксичност
антитело-зависна клеточна цитотоксичност
AB2 вакцини
фагоцитоза (само активирани макрофаги)
рецептор блокада (antiretseptory)
апоптоза
интрацелуларен ефекти.
првите три се најважните механизам. Кога realizatsiikomplement цитотоксичност зависна antitelomantigena по врзување за mnogoetapnayasistema на туморот на клеточната површина активира комплементот. Протеин C9 последната фаза е формирана способна за формирање на дупка во базалната мембрана на клетките chtov на крајот доведува до неговата смрт. и вториот значаен mehanizmomyavlyaetsya антитело-зависна цитотоксичност The. Така monoklonalnoeantitelo нивните хиперваријабилен домен се врзува за sootvetstvuyuschimantigenom на површината на клетките на туморот, како и постојана Fc-рецептор domenoms цитотоксични лимфоцити, т.н. "убиец".Poslednie во можност да се синтетизираат и лачат протеини - perforines (протеин слични на системот за C9 комплемент) и серин протеази кои ја оштетуваат клеточната мембрана.

Третиот важен механизам на дејство антитуморна monoklonalnyhantitel е т.н. механизам на AB2 вакцини. Се realizuetsyapri употребата на моноклонални антитела кои содржат хетерологен (обично глувчешки) протеин. По воведувањето obrazuyutsyaantiidiotipicheskie антитела способен за врзување за poverhnostnymopuholevym антигенот и да ја стартувате една од наведените mehanizmovtsitotoksichnosti.

И покрај едноставноста на концептот на користење на моноклонални antitelpri малигни тумори, проблемот е далеку од polnogorazresheniya од следните причини:

биохемиски и биолошки нестабилност на моноклонални антитела бара складирање и транспорт, особено temperaturnyhusloviyah
фармакокинетика на тешкотија антитела (extravasal diffuziyai лош пенетрација на антитела во тумор immunnyhkompleksov брза промена на површината на клетката)
имуногеност на глувчешки моноклонални антитела
Тумор хетерогеност и специфичност на антитела.
Најважните фактори кои го попречуваат ефикасна ispolzovaniyumonoklonalnyh антитела се хетерогени тумор massyi имуногеност на антитела. Тумор хетерогеност значи chtodaleko не сите туморски клетки може да ги содржи антиген protivkotorogo оваа специфично антитело е насочено. Покрај тоа, vsledstviegeneticheskoy нестабилност во клетките на туморот често proiskhodyatmutatsii, вклучувајќи ги и оние поврзани со површински антигени. Vrezultate на мобилен лесно "измолкнува" terapevticheskogodeystviya со овој моноклонално антитело. Тоа е а приори не pozvolyaetobespechivat 100% ефикасност при користење monoklonalnyhantitel е причината нивната главна парадокс: голема dostoinstvoantitel - нивната специфичност, но специфичноста на антитела, клетките на туморот имаат bolsheshansov избегне нивното дејство (Jungans R.P. etal, 1996 година).

Друг значаен недостаток на моноклонални антитела yavlyaetsyaimmunogennost, односно формирање во одговор на нивните администрација neytralizuyuschihantitel. Тоа се случува во 75% од пациентите со воведувањето на странски (обично глувче) протеин. Следните администрации preparataon веднаш неутрализирани, а со тоа се намалува неговата ефективност.

Во моментов, се прават напори да се подобри effektivnostiterapii моноклонални антитела. Прво на сите povyshenieih биолошка активност. Најмногу ветува во овој planeschitaetsya производство на биспецифично антитела. Биспецифично antiteloodnim рамо хиперваријабилен poverhnostnymantigenom домен се врзува за клетките на туморот антиген и други со retseptoromT клетки, со што се обезбедува интимен контакт.

Друг начин да се зголеми ефикасноста на моноклонални antitelyavlyaetsya намали нивната имуногеност. За да го направите ова преку генетски инженеринг slozhneyshihmetodov и giperhimernye химерична (хуманизирано) антитела со различни пропорции на глувчешки и човечки belka.Himernoe антителото содржи глувчешки 30-35% и 65-70% chelovecheskogobelka во giperhimernom (хуманизирано) антитело soderzhaniechelovecheskogo протеини достигнува 90%, и на глувчето е само 10%. Во rezultatechastota формирање на неутрализирање на антитела во одговор на vvedenieetih надградени антитела се намалува од 74%, во случај myshinyhdo 46% - 4% и химерична - giperhimernyh (хуманизирано) антитела.

Третман на моноклонални антитела обично се добро perenositsyabolnymi и фреквенцијата на несакани дејства кои не може да се спореди со analogichnympokazatelem хемотерапија (Табела 2).

Најголем проблем е анафилактична реакција. Иако фреквенцијата не надминува 1,8%, ризикот од нивното настанување бара tschatelnogomonitoringa пациенти во секоја администрација на лекот.

Табела 2.
Фреквенцијата на несакани реакции во третман на глувчешки моноклонални antitelomPanoreks (Ruethmuller Г. et al., 1994)

несакани реакции	Panoreks (n = 183)
дијареа гадење треска болки во стомакот повраќање анафилактички реакции	15% 9% 8% 7% 7% 1,8%

Во моментов, голема група на моноклонални антитела против површински антигени razlichnyhopuholevyh додава предклинички и klinicheskieispytaniya. Најпрочуени во цврсти тумори се panoreksi gerseptin.

Panoreks е мурин моноклонално антитело 17-1A protivpoverhnostnogo аденокарцином антиген. Овој антиген е изразена naiboleechasto тумори на дебелото црево. Во Германија doktoromG.Reuthmuller et al. (1994) Рандомизирани issledovanies беше да се оцени ефикасноста на лекот кога panoreks adyuvantnomispolzovanii по операцијата кај пациенти со метастатски карцином на obodochnoykishki регионалните лимфни јазли (Duke`s C), тогаш ESTs висок ризик за релапс. пациенти студијата vklyucheno189, а 99 од нив добиле интравенска vvedeniypanoreksa пет и 90 пациенти во контролната група. Како pokazali7 година резултати (Reuthmuller G.et al., 1998) користат panoreksapozvolilo се намали за 32% на бројот на смртни случаи од рак (P<0,01), на23% число рецидивов заболевания (P< 0,04) и частоту отдаленныхметастазов (P=0,004). При этом влияния панорекса на частоту местныхрецидивов отмечено не было (Р=0,65), что вполне понятно, так какпоявление местного рецидива связано с техническими погрешностямиоперативного лечения. Эти данные позволили авторам констатировать,что адъювантная терапия препаратом панорекс у больных раком ободочнойкишки Duke`s C позволяет увеличить на 1/3 показатели общей и безрецидивнойвыживаемости, причем эффект сохраняется в течение 7 лет (ReuthmullerG. et al.,1998) (рисунок 5,6). Следует подчеркнуть, что подобнаяэффективность панорекса сопоставима с эффективностью химиотерапиипо схеме 5-фторурацил + лейковорин, применяемой во всем мире,однако, несомненно предпочтительнее с точки зрения токсичности(таблица 2).

panoreks лекот регистрирани и одобрени во Германија за klinicheskogoispolzovaniya. Во моментов во klinicheskoeissledovanie големи (повеќе од 3000 пациенти), која се споредува panoreksi panoreks + хемотерапија со стандардна хемотерапија 5-флуороурацил + леуковорин.

А втората моноклонални антитела дрога, резултатите primeneniyakotorogo рак на дојка беа сензација kongressaAmerikanskogo друштво на Онколозите (ASCO) во 1998 година, yavlyaetsyagerseptin. Gerseptin е хуманизирано анти monoklonalnoeantitelo трансмембрански протеин rostaHer2 фактор рецептори или C-erbB2. Нормална функција на овие рецептори и нивните ligandyneizvestny, но го зголеми својот израз е забележан во 25-30% opuholeyi е знак за многу агресивен тек и лоша прогноза, што е индиректен доказ за вклучување на овие рецептори во regulirovaniirosta. Се верува дека зголемена експресија може да се зголеми svyazanas сигнал трансдукција во отсуство на лиганди. HER2, заедно со рецепторот на епидермалниот фактор на раст (EGFR) и retseptoramitrombotsitarnogo фактор на раст (PDGFR), му припаѓа на семејството tranmembrannyhretseptorov.

презентирани резултатите lecheniya213 рак на дојка пациенти отпорни на стандард terapii.U сите пациенти имале зголемена експресија на HER2-Neu M.Cobleigh et al. (1998). Во rezultatelecheniya gerseptinom во 44 пациенти (21%) се регистрирани obektivnyelechebnye ефекти, вклучувајќи и 8 пациенти (4%) целосна regressopuholi и 36 пациенти (17%), со делумно намалување razmerovmetastazov повеќе од 50%. Во исто време медицински ефекти harakterizovalisbolshoy (просечно времетраење на 8,4mesyatsa одговор), а просечниот животен век на пациентите беше 13mesyatsev. gerseptinom токсичност третман беше низок, и построги 2 од 213 пациенти третманот беше прекинат поради оваа причина. Naiboleeznachimoy беше кардиотоксичност. Намалени kontraktilnoysposobnosti инфаркт (LVEF) е забележана кај 9 пациенти, а на 6 onosoprovozhdalos клинички знаци на срцева слабост.

Друга студија на gerseptina и predstavlennymna исто Конгресот, е работа D.Slamon et al. (1998). Etorandomizirovannoe компаративна студија на хемотерапија и хемо-immunoterapiigerseptinom како јас линија кај пациенти со рак на zhelezy.V студија се вклучени 469 пациенти со напреднат ekspressieyHer2-Њу. Како пациенти примале хемотерапија, таксол ilidoksorubitsin + циклофосфамид. Резултатите се прикажани во табела 3.

Како што се гледа од табелата терапевтски ефекти фреквенција и време да progressirovaniyaokazalis значително повисок кај пациенти кои примаат хемотерапија immunoterapiyupo споредба само со хемотерапија. Тоа е многу важно што effektivnostilecheniya раст не беше проследен со зголемување на фреквенцијата на страна toksicheskihreaktsy. Најзначајните компликација, како и во issledovaniiM.Cobleigh et al. (1998), беше кардиотоксичност. Тоа zaregistrirovanau 18% од пациентите кои примале циклофосфамид, доксорубицин + + gerseptin и 2% таксолот + gerseptin, во споредба со 3% по доксорубицин + циклофосфамид 0% по таксолот. Оваа студија убедливо prodemonstrirovalotselesoobraznost комбинирање на хемотерапија и пасивни immunoterapiimonoklonalnymi антитела кај пациенти со карцином на дојка со povyshennoyekspressiey HER2-Њу.

Така, на располагање клинички податоци укажуваат на тоа дека пасивна имунотерапија со моноклонални антитела bolnyhsolidnymi тумори несомнени ефикасност, neredkosopostavimoy со ефикасноста на хемотерапијата. eotoksichnosti на спектарот, не споредлив со вторите. Овој факт не значи дека пасивна имунотерапија е алтернатива на хемотерапијата и во наредните години ќе го замени. Спротивно на тоа, рационален метод sochetanieetih значително се проширува можностите на модерната lekarstvennogolecheniya и ја прави поефикасна.

Табела 3.
рак на дојка пациенти рандомизирани студии хемотерапија + Herceptin overexpressing HER2-Ној (Slamon Д et al., 1998)

	Бројот на B-Невладините	Времето до прогресија (месеци).	Фреквенција терапевтски ефекти (CR + PR) (%)	Инциденцата на несакани ефекти (%)
КТ	234	5.5	36,2	66
HT + T	235	8.6 *	62,0 **	69
КАКО	145	6.5	42,1	71
AC + D	146	9.0	64,9	68
Т	89	4.2	25.0	59
T + G	89	7.1	57,3	70

P<0,001- ** P<0,01
XM himioterapiya- Т- gertseptin- AC - доксорубицин плус циклофосфамид;
T-таксол

Референци:

Розенберг S.A. Принципи на управување со рак: биолошки therapy.In: Рак: Принципи & Пракса за онкологија, петто издание изменето од Винсент Т. DeVita Џуниор M.D., Самуел Хелман, M.D., StevenA. Розенберг, M.D. Ph.D.- Глава 1, стр 349-373 Lippincott-RavenPublishers, Филаделфија 1997 година.

Машинист D., Korngold L. на in vivo локализација на анти-Wagnerosteogenic сарком антитело. Рак 6: 619-623, 1953

Kohler Г., Milstein C. континуирано култури на клетки фузиран secretingantibody на претходно дефинирани специфичност. Природа 256: 495-497, 1975

Nadler Л., Stashenko П., Харди R. et al. Serotherapy на patientwith моноклонално антитело насочено против човечки лимфом-associatedantigen. Рак Res 40: 3147-3154, 1980

Jungans R.P., Сгурос Г., Scheinberg D. антитела-базирани immunotherapiesfor рак. - Во: Рак на хемотерапија и biotherapy, 2 edit./ed. Брус Chabner и Ден Лонго. Lippincott-Равен издавачи, Филаделфија, 1996, pp.655-689

Ruethmuller Г., Schneider-Gadicke Е., Schlimok Г. et al. Randomizedtrial на моноклонално антитело за адјувантна терапија на resectedDuke`s C колоректален карцином. Лансет 1994- 343: 1177-1183

Ruethmuller Г., Holz Е., Schlimok Г. et al. Моноклонални antibodytherapy за ресецира Duke`s C колоректален карцином: седум-годишен outcomeof мултицентрична рандомизирана студија. JCO, vol.16, 5, 1998: pp.1788-1794

Multani P., Grossbard M. моноклонално антитело-базирани therapiesfor хематолошки малигни заболувања. JCO, vol.16, 11, 1998: pp.3691-3710

Cobleigh M.A., Фогел C.L., Tripathy Д et al. Ефикасноста и safetyof Herceptin (хуманизирано анти-Her2 антитело) како единечна agentin 222 жени со HER2 прекумерна експресија кој релапс следниве chemotherapyfor метастатски карцином на дојка. Proc. ASCO, Мај 16-19 1998 година, vol.17, p.97a (abst.376)

Slamon Д., Leyland-Џонс Б., Shak С. et al. Додавање на Herceptin (хуманизирано анти-Her2 антитело) до првата линија на хемотерапија forHer2 overexpressing метастатски карцином на дојка значително increasesanticancer активност: рандомизирана, мултинационални судењето контролирана фаза III. Proc. ASCO, Мај 16-19 1998 година, vol.17, p.98a (abst.377)