Onkologiya-

IA Baldueva

VCO Институт за онкологија. проф. НН Петров, Министерство за здравство, Санкт-Петербург

извор RosOncoWeb.Ru

"Вакцина - метод врз основа на употреба на комплексни antigenaili антиген со или без одговор адјуванси modulyatsiiimmunnogo" (Restifo N., Sznol М., 1997). Овој метод aktivnoyspetsificheskoy имунотерапија, кој се базира на поттикнување на immunnogootveta пациентот на сопствените тумор. Вакцинација (тумор вакцинирање) со рак може да се користи со адјуванс (по hirurgicheskogolecheniya во отсуство на клинички забележливи далечни метастази) и медицинска цел (во случај на ширење на туморот).

Бројните дела последните децении покажаа chtopri малигни тумори имаат соодветен имунолошки otveta.Eto може да се должи на неколку причини:

1) недостаток на имуногеност на туморот / opuholeasotsiirovannogoantigena;
2) способноста да предизвикаат тумор локална или системска имуносупресија (IL-10, трансформирачки фактор на раст rosta-?, Фактор rostaendoteliya садови, итн) со намалување на активноста на Т-лимфоцити .;
3) механизам прекршување известување opuholeasotsiirovannogo антиген.
Во 70-те години на минатиот век, Хјуит et al. (1976), таа беше vyskazanopredpolozhenie дека експериментални тумори во линеарна zhivotnyhv повеќето случаи испаднат да биде неимуноген. Rezultatyklinicheskih истражување исто така покажа дека туморите во chelovekamalo различни од нормалните ткива. Последните obstoyatelstvomozhet делумно да се објасни недостатокот на ефикасна immunnoysistemy активација. Следствено на тоа, заклучок е формулиран дека имунолошки интервенција во неопластични процесот на yavlyayutsyamaloperspektivnymi. Потоа во студиите ван Пел и благодет (1982) во глувчето модели покажа дека заштитен имун otvetmozhet да биде предизвикана од "неимуноген тумори"И недостаток на имуногеност се должи наскоро nesposobnostyuopuholi го активира имунолошкиот систем од недостатокот poverhnostiopuholevyh антигени. Овие забелешки беа последователно podtverzhdenyna неимуноген тумори кај експериментални животни од други видови, каде што со помош на манипулација на имунолошкиот систем (со други зборови -vaktsinatsy) се покажа дека туморски антигени prisutstvuyuti на неимуноген тумори, и ефикасно да stimulirovatimmunnuyu систем за отстранување на тумори. Овие податоци, очигледно, може да се изведе заклучок за човечки тумори. Така, сите на туморот може да е чувствителна на immunologicheskomuvmeshatelstvu (благодет, 1996- ван дер Bruggen, 1996- Розенберг С., 1999).

Клиничките студии за ефектите на активната специфични immunoterapiibolnyh со тумори на различни локализации се одржуваат во nastoyascheevremya во сите центри за рак. Предметите issledovaniyayavlyayutsya вакцина врз основа на автологен или алогена не modifitsirovannyhi модифицирани клетките на туморот polivalentnyevaktsiny синтетички вакцини врз основа на дендритични клетки и други.

Познато е дека се слободни (неограничен) антиген не е призната од страна на Б лимфоцити, дури и ако овие клетки ekspressiruyutretseptory соодветните антиген. За да initsiirovatimmunny одговор на тоа, антиген мора да се претстави poverhnostiantigen-презентирачката клетка во контекст на HLA молекули и други површински vassotsiatsii со молекуларни структури (костимулаторни, адхезија и др.). Овој настан е opredelyayuschimkak во стимулација на Т-клетки и во формирањето на ефективна immunnogootveta (Guinan Д., 1994). Т-клетки "меморија" initsiirovatimmunny може да одговори за кратко време во интеракција со razlichnymiantigen-презентирачки клетки (Б клетки, макрофаги dendritnyekletki), од кои дендритични клетки (ДЦ) се во можност да induktsiipervichnogo nepraymirovannymi одговор на Т-клетки. Главната svoystvamDK вклучуваат:

1) уникатна способност да се соберат на Т-клетките во својата највисока оценка poverhnostiza сопствен израз glavnogokompleksa хистокомпатибилност молекули од класа II (HLA-DR, -DP и -DQ) и molekulI класа;
2) способноста за изразување на за време на зреење CD80 молекула CD86i CD40, кој се активира соодветните лиганди на T kletkah- CD28, CTLA-4 и CD40L;
3) способноста да се произведе голем број на цитокини, вклучувајќи интерлеукин-12, кој го подобрува имунолошки одговор се должи на "насоки"Т клеточна диференцијација патишта на Т-помошник првиот тип;
4) капацитет за снимање на растворливите антигени преку ендоцитоза;
5) присуство на ефективни механизми за обработка (обработка) сложени протеини за да се имуногена пептиди;
6) способноста за вршење на улогата диференцирани во тимусот на: поттикнуваат толеранцијата на антигените ткиво со сопствена pomoschyuudaleniya развој автореактивните Т-клеточни клонови, и други.
Истражувањата покажаа дека бројот на DC во телото на пациентите zlokachestvennymiopuholyami намалена, и тие се функционално неисправни. DC изолиран од периферните лимфоидни и не-лимфоидни периферната крв tkaneyi двете експериментални животни со тумори и рак на пациентите не се во можност да се стимулира spetsificheskiyotvet цитотоксични Т-лимфоцити (CTLs) и слабо стимулирање на Т-помошни клетки (Бернард Ј et al., 1997 Gabrilovich D . et al., 1996- ZitvogelL. et al., 1996). Исто така, на површината од него беше vyyavlenosnizhenie израз на адхезија и костимулаторни молекули и надолна регулација takzhekriticheskoe ХЛА молекули, особено јас klassa.Predpolagaetsya дека намалувањето на бројот на DC и губење на ryadafunktsy може да биде една од главните причини за недостаток polnotsennogoimmunnogo одговор на развојот на туморот.

Култивирање на периферните DCS ин витро под услови pozvolyayuschihpoluchit нивната максимална раст и активирање, што доведува до uvelicheniyuekspressii површински молекули, но нивното ниво често okazyvalsyanedostatochnym да предизвикаат специфични CTL претрпена одговор (Gabrilovich D. et al., 1996). Најголемата способноста на DCS да comparisonwith периферни претставување opuholevogoantigena специфични Т лимфоцити имаат predshestvennikiDK на коскената срцевина, како и syngeneic или алогена DCS од периферните krovizdorovyh лица, кое се активира in vitro тумор assotsiirovannymiantigenami (Палмер E. et al., 1997 Reid C., 1997) . Само takieDK во повеќето случаи нормално стимулирана CTL одговор. Etopozvolyaet смета активира DCS ветувајќи kandidatamidlya активните специфична имунотерапија кај пациенти со rasprostranennymiformami малигни тумори, вклучително и отпорни на третман kstandartnomu.

Формирање на ефикасно анти-туморно имунолошкиот otvetana vaccinotherapy обично бара неколку недели doneskolkih месеци. Затоа spetsificheskoyimmunoterapii активни клинички ефект е одложен (Jefford М. et al., 2001) .Ponyatno дека овој метод треба да бидат поефикасни во адјувантна primeneniis цел во случај на т.н. остаток opuholevoybolezni. Кога голема туморска маса ефикасност vaktsinoterapiia приори значително пониски, бидејќи во овие случаи често nablyudaetsyanedostatochnoe пенетрација во туморот ефекторни клетки generirovannyhv резултат на вакцинацијата.

Вакцината може да биде неефикасен кај пациенти со bystrymopuholevym раст, бидејќи zlokachestvennyeopuholi прогресијата генетски нестабилна (последица на мутации), и тоа може да растера и "затајување" нов тумор клонови otraspoznavaniya имунолошкиот систем на домаќинот. Затоа, многу klinicheskieissledovaniya-DC терапија вакцина спроведена кај пациенти со minimalnoyostatochnoy болест. Ова се должи на одлуката на ваквите важни zadachkak зголемување на периодот на преживување и повторување-бесплатно. Заедно tems користење на современи методи на имунотерапијата кај пациенти со disseminirovannymiopuholyami отпорни на традиционалните третмани, pomogayutbolee целосно да се разбере на ефикасноста на имунолошкиот одговор, раст biologiyuopuholevogo, како и да се утврди местото на имунотерапија во заболени од рак kompleksnomlechenii.

Во развојот на значајни методи за испитувања вакцина imeyutlaboratornye, резултатите од кои може да се предвиди klinicheskoetechenie болест. Тие вклучуваат: истражување spetsificheskihpeptid-HLA-тетрамери, интрацитоплазматски интерферон -, ELISPOT-тест (ензимски поврзана immunospot), полимераза верижна reaktsiyas реверзна транскриптаза (Sznol М.? & MarincolaF., 2000). Овие тестови се овозможи да се утврди износот на антиген-spetsificheskihT клетки во периферната крв и способноста на Т-клетките povrezhdatkletki цел изразување на странски антиген.

Големата борба, го покренува прашањето за избор на материјал за laboratornogoissledovaniya во оценувањето одговор vaccinotherapy: perifericheskayakrov, туморското ткиво или лимфните исцедена содржина uzly.Opredelenie на антиген-специфични ефекторни kletokv циркулација на крвта е означен како најзначаен. Заедно tems е важно да се учат на поврзување на лабораториските параметри iotsrochennogo тумор регресија. Од практична гледна точка методи naibolsheeznachenie имаат клиничка проценка на терапевтски ефект (целосно, делумно регресија, процесот на стабилизација и времетраењето).

Во моментов, ние се дискутира на различни видови на миелоидна DCS, која може да биде соодветен за клиничка употреба: DC изолирана од периферна крв, izih расте ex vivo предок на коскената срцевина (CD34 + -gemopoeticheskie stvolovyekletki) добиени од периферните крвни моноцити. Вид DK- дефинирана фаза на созревање на хематопоетски клетки на коскената срцевина Farlands, кои играат важна улога tipuantigennoy стимулација. Средба со имуногенетски антиген се придонесува за созревање или активирање и функција може да се промени (на пример, миграција, стимулација на T клетка, цитокин производство, итн).

Истовремено мери разни методи за испорака dlyaDK ex vivo антиген. DC се користи за активирање специфични пептиди, но нивната употреба е ограничена поради зависноста од ХЛА fenotipapatsienta (Нестле Ф., 2000). Во некои тумори opuholeassotsiirovannyeantigeny остануваат непознати, сепак tselnyhopuholevyh користи клеточен лизат (Ешли D. et al., 1997), пептиди, elyuirovannyes површина автологен туморните клетки, на конјугати "DK-opuholevayakletka" (Hart I. & Colaco C., 1997). Opuholevoykletki РНК и ДНК може да се трансфицирани во Вашингтон со цел да antigennogoopuholevogo синтеза на протеини и / или претставување на нејзината површина immunogennyhpeptidov (Наир С. et al., 1998 Филип R. et al., 1998). Protivoopuholevymeffektom исто така, поседуваат exosomes, кои се "антиген-predstavlyayuschiepuzyrki"Добиени од клетка на тумор или DC (ZitvogelL. Et al., 1999).

Неодамна се покажа дека изборот на видот DC да klinicheskogoprimeneniya зависи од видот на антиген (Serody Ј et al., 2000) .DK процесот на антиген кој што може да биде донесено како пептиди, протеини или генетска вакцина. Незрело DC дека ispolzuyutendotsitoz активно и ефикасно да се фати exosomes може да биде naiboleepodhodyaschimi за доставување имуногенетски или антигена протеин kompleksov.V контраст, зрели DC со висока експресија HLAmolekul може да биде најмногу погоден за употреба peptidov.Korotkie пептиди (од 8 до 10 амино киселински остатоци) може napryamuyusvyazyvatsya со ХЛА молекулите (главен комплекс на хистокомпатибилност молекули) на површината на DCS и немаат потреба за фаќање на антигенот и клинички protsessinge.V issled vaniyah проценува молекуларна biologicheskiemetody кои придонесуваат за зголемување на функционална aktivnostiDK. Генетска манипулација на DCS ex vivo промовира израз на површински молекули naih цитокини или immunostimulatory молекули, кои може да ја зајакне VCT-клетки интеракција и како резултат на тоа, антитуморна имунолошкиот одговор (Филип R. et al., 1998).

Исто така, се бара оптимална доза DC razrabatyvaetsyagrafik вакцинација, оценува начинот на администрација на DC вакцина. Се покажа дека Вашингтон треба да ги имаат следните карактеристики:

1) по култивирање ex vivo во vivov биде остварлива за долго време, бидејќи тие не можат да ги задоволат уникатните dostatochnodolgo (ретко) antigenspetsificheskieT клетки во лимфните јазли;
2) ефикасно да мигрираат во лимфните uzlam-
3) олеснување на in vivo ефекторни функција на Т-клетки.
Покрај тоа, стапката на преживување in vivo ефекторни Т клетките generirovannyhs со вакцинација, бара континуирана стимулација, на тој начин обезбедување на оптимално и стабилна ориентација на туморот.

Важно е да се оцени клинички поткожно, интрадермално, интравенозно vnutrilimfaticheskoei DC вакцини. Воведување на вакцината во perifericheskielimfaticheskie јазли бара Loaded DCS мигрираат limfoidnuyutkan и долгорочно одржување има предизвик за способноста на клетките. Кога се дава интравенозно, DK депонирани во белите дробови, црниот дроб, слезината и коскената срцевина, но тие не се откриени во тумор или limfaticheskihuzlah формации (Morse M. et al., 1999). Во protivopolozhnostetomu, студии со користење на интрадермална администрација на DCS добиени од моноцитите, DCS покажа миграција limfaticheskieuzly. Овие студии се користи незрели DCS и нивните kolichestvobylo незначителен. Повеќето DC остане на местото на инјектирање (Томас Р. et al., 1999). Ова покажува дека населението nezrelyeDK се неоптимална за постигнување vaktsinoylimfoidnoy ткиво. Сепак, Шулер-Thurner Б. et al. (2000) кој се користи DCS добиени од моноцитите ex vivo, која effektivnostimulirovali антитуморна имунолошки одговор. Без директно sravneniyaeti податоци може да се припише на ефективна миграција и predstavleniemopuholespetsificheskogo антигенот на Т лимфоцитите активира exvivo DC.

Поволен е употребата на DC-вакцини gemopoeticheskimifaktorami, проинфламаторни агенти, Т-клеточен или drugimitsitokinami (Flt-3 лиганд, гранулоцит-макрофаг koloniestimuliruyuschiyfaktor, CD40 лиганд, интерлеукин-2, -12, интерферони?,?, Итн.) Овие рекомбинантна клетка може да се користи фактори за време на kakadyuvanty DK-vaccinotherapy (Pulendran Б. et al., 1998 Вилијамсон Е. et al., 1999- Нестле Ф. et al., 2001).

Така, преглед на податоците од литературата презентирани покажува дека методите на вакцина врз основа на DC onkologicheskihbolnyh третманот може да биде многу различни. Развој perspektivnyhmetodov терапија DC вакцина, да придонесе за напредокот во oblastimolekulyarnoy биологија, хибридомата технологија, rekombinantnyeformy различни биолошки активни супстанции и многу drugiedostizheniya.

Прашањето за ефикасноста на анти-канцер вакцини, терапевтски и цели адјувантна primenyaemyhs ќе се базира на добивање obektivnyhdannyh зголемување на очекуваното траење на животот на пациентите со рак, не постои ризик од компликации вакцина поврзани и sootnosheniistoimost / ефикасност.