Onkologiya-

D.Nosov

Руската истражување на ракот центар. Блохин овена

URL
Клиничкиот тек на метастатски рак на бубрезите harakterizuetsyachrezvychaynoy варијабилност и разновидност, а понекогаш и nepredskazuemostyu.Harakternoy карактеристика на оваа болест е vozmozhnostvozniknoveniya заврши спонтана регресија. Повеќе Everson и Colev 1966 godu (1) објави податоци за spontannyhregressy тумори на фреквенцијата истакна дека учеството на бубрежната rakaprihoditsya до 17% од сите необјаснети спонтана регресија. Hotyaeto доста ретки за овој болестите, nablyudaemoelish 0,3 - 3% (2-3) случаи, но и самото постоење etogofenomena инфицира ентузијастички истражувачите во изнаоѓање на нови podhodovpri третман на метастатски рак на бубрезите.

Оливер et al. (4) анализа на причините за obratnogorazvitiya тумори, истакна дека 4 од 7 пациенти perednachalom регресија доживеа тешка стрес vozdeystvie.Etot истиот автор го опишува клинички случај на целосна spontannoyregressii метастатскиот процес во пациент за време egopereleta од Австралија во Англија медицински konsultatsii.Na основа на оваа хипотеза беше можно vliyaniineyroendokrinnyh и имунолошки фактори за etogozabolevaniya (5). Во овој поглед, резултатите се од интерес multitsentrovogorandomizirovannogo двојно слепа, плацебо-контролирана студија спроведена во 17 центри за рак во Канада (6). Вкупно 197 пациенти со напреднат pochechnokletochnymrakom беше вклучен во etoissledovanie. Првата група беше спроведена г-интерферон терапија, втората група на пациенти кои примале плацебо. Целокупната terapiirekombinantym ефикасност г-интерферон е 4%. Во исто време, во 6 (7%) пациенти кои примале плацебо, имаше целосна и делумна ремисија, авторите сметаат како спонтано.

Познато е дека во развојот на индивидуални метастази estperiody стабилизација, па дури и делумен одговор, не svyazannyes било каков третман. Ова е потврдено од страна на Оливер податоци (2) на продолжен стабилизација на болеста кај 20% од пациентите не poluchavshihlekarstvennuyu терапија. Во отсуство на прецизни immunologicheskihi биолошки маркери одраз тумор активност на процесот, во оваа фаза не е возможно да се одбере група на пациенти со стабилна болест предизвикана kotoryhdlitelnaya природни razvitiemopuholi со периоди на целосна запре нејзиниот раст. Како по правило, пациентите uetih не постојат клинички манифестации opuholevogoprotsessa. Ова е фактор кој го попречува реалниот otsenkueffektivnosti тек терапијата со лекови. Затоа, во posledneevremya, еден од условите за вклучување на пациенти со бубрежни disseminirovannymrakom во некои меѓународни истражувања е nalichiepriznakov прогресија во рок од 2 месеци пред почетокот на lekarstvennogolecheniya.

Така, биолошки однесувањето на истражувачи trebuetot болест provodimoyterapii повеќе внимателна проценка на резултатите.

Во тек е потрага по фактори korreliruyuschihs прогноза и очекуваното траење на животот на пациентите, и двете со локализирани форми на карцином на бубрежните клетки poslevyyavleniya и метастатска болест. Елсон и сор. (7) proanalizirovalivyzhivaemost пациенти со напреднат карцином на бубрежните клетки кои примиле цитотоксична хемотерапија помеѓу 1975 односно, i1984 пред активни вовед во клинички praktikuimmunomodulyatorov. Според авторите претходно нетретирани bolnyes добар статус на пуштање во работа, ограничен chislommetastazov, стабилна тежина prognoz.Mediana имаат поповолни стапка на преживување кај овие пациенти беше 12,8mesyatsev. Еден недостаток на студијата е nebolshayagruppa имунотерапевтските пациенти подложени на третман.

Други автори имаат поволна прогноза фактори вклучуваат takzheotsutstvie примарниот тумор, продолжена релапс бесплатни periodposle вршење радикална нефректомија (>24 месеци) и korotkiyinterval помеѓу времето на дијагноза и третман nachalomsistemnogo (8-9).

Истражувачите во Меморијалниот Слоан - Кетеринг рак institutaproanalizirovali преживување на 656 пациенти кои примале терапија sistemnuyulekarstvennuyu за периодот 1975 година - 1996 година (10). Како резултат на се идентификувани на параметри кои се значително поврзани со nizkoyvyzhivaemostyu пациенти со метастатски карцином на бубрежните клетки многовариантното анализа врз основа sleduyuschieklinicheskie автори: 1) на скалата somaticheskiystatus на Karnofsky најмалку 80% - 2) зголемување на повеќе chemv 1,5 пати поголемо ниво на лактат дехидрогеназа (LDH) - 3) висок kontsentratsiyakaltsiya серумот (повеќе од 10 mg / dl) - 4) ниво gemoglobinamenee од 13 g / dl, и 5) без историја нефректомија. Понатаму etifaktory ризик се користи за стратификација пациентот vtri различни прогностички групи. Резултатите од анализата Табела 1. Преживување на пациенти кои немаат vsefaktory поврзани со лоша прогноза беше dostovernobolee висока. Во следната фаза на авторите спроведе компаративна analizprodolzhitelnosti на животот на пациентите, во зависност од видот на пациентите terapii.U процес имунотерапија да се вклучат интерферон-алфа и / или интерлеукин-2 живот беше vyshepri средно преживување од 12,9 месеци во споредба со истиот показател е 6 3 месеци кај пациентите кои примале само анализа himioterapiyu.Pri опстанок за секој прогностички група medianavyzhivaemosti група со поволна, умерена и сиромашните prognozompoluchavshih immunoter apiyu беше 26 месеци и 12 месеци 6months соодветно.

Маса? 1.
Прогностичко значење на факторите на ризик кај пациенти disseminirovannymrakom бубрезите и опстанок.

Outlook	фактори на ризик	Бројот на пациенти	3 годишно преживување	средното преживување
лошо	3 и повеќе	144	0%	4 месеци
умерено	1 или 2	348	7%	10 месеци
поволни	Не	164	31%	20 месеци

Покрај тоа, споредливи резултати се добиени со истиот avtoramietoy модел предвидување во однос на друга група на 175bolnyh добивањето на имунотерапија со интерферон - алфа во kombinatsiis 13 - цис - ретиноична киселина во рамките на фаза 3 клинички issledovaniyVostochnoy соработка онкологија група (ECOG). Medianavyzhivaemosti во групи со сиромашните, умерена и поволни prognozomsootvetstvovala - 4, 14 и 29 месеци (11).

Кога се споредуваат животниот век на пациентите третирани zaperiody 1975-1980, 1981-1990 и 1991-1996, GG, преживување на пациентите третирани со системски третман на последниот временски слот bylaznachitelno повисока отколку кај пациенти третирани со 70-тите и 80-тите години. Issledovatelisvyazyvayut е активен имунотерапевтско воведување podhodovv третман на пациенти со бубрежен карцином. За целата група на пациенти вклучени во студијата, средното преживување е 10 месеци.

Така, најновите резултати од истражувањето suschestvennootlichayutsya од оние кои беа презентирани претходно Елсон et al.v 1988 година, кога на Средното време на преживување не надминува 5,6mesyatsa (7). Трендот на зголемување на оваа бројка може да се објасни, прв од сите, усвојувањето на имунотерапија како standartalekarstvennogo третман на пациенти со бубрежна карцином, и takzhetem дека во моментов pochechnokletochnymrakom фаза од популацијата на пациенти значително различни во нивната клиничка harakteristikamna при дијагностицирање на далечни метастази и да почне промени lecheniya.Dannye поврзани активно користење на повеќе chastogodinamicheskogo набљудување стационарните од пациентите по vypolneniyanefrektomii и спроведување на РАКА високо информативни дијагностички metodov.Sootvetstvenno зголемување на група на пациенти кои udaetsyavyyavit локалните процес се шири во раните фази на болеста prinebolshoy масата на туморот.

Уште еден ветувачка област на истражување - тоа identifikatsiyabiologicheskih предиктори chuvstvitelnostopuholi на имунотерапија. Голем број на студии претпоставува дека iskhodnyyuroven серумски интерлеукин-6 (IL-6) може да има последици за тоа како на ефикасноста на третманот и прогнозата на ракот на bolnyhpochechnokletochnym (12-13).

Овој цитокин произведени од страна на Т-лимфоцити и моноцити во normalnyhusloviyah, учествува во стимулација на пролиферација и produktsiiinterleykina-2 (IL-2) цитотоксични лимфоцити и vregulyatsii диференцијација процеси на Б-клетки, и мегакариоцити (14). Се претпоставува дека IL-6 е способен за производство на двете клетки kletkamizdorovoy бубрезите ткиво и тумор преку стимулирање на раст во последните пролиферација во автокрините и / или паракрини начин (15-16) на IL-6 не е определено .Во серум од здрави донатори, додека неговото ниво може да vremyakak да бидат покачени кај пациенти во ширење фаза pochechnokletochnymrakom.

Во 1992 година, Blay et al. Тој објави дека концентрацијата на IL-6 во syvorotkekrovi е во корелација со ефикасноста на IL-2 и vyzhivaemostyubolnyh заеднички форми на бубрежен карцином (17) .Bolnye во кои пред започнувањето на терапијата ниво на IL-6 е висока (> 10 pg / ml) се со помала веројатност да се одговори на третман и hudshiyprognoz.

Резултатите од слична студија спроведена Rosenberget al. (18) за разлика од горенаведените податоци. Provedennyyavtorami анализа покажа улогата на IL-6 во развојот на paraneoplasticheskogosindroma кај пациенти со метастатски карцином на бубрежните рак. Така ефикасност опстанокот на терапија не зависи од неговата оригинална ниво.

Во моментов, се прават обиди да се користат индикатори razlichnyeimmunologicheskie во предвидувањето позитивни lechebnogoeffekta.

Според Hernberg et al. (19), односот на промена на CD4 + / CD8 + лимфоцити во периферната крв за време на имунотерапија bolnyhmetastaticheskimi формира СРС може да има prognosticheskoeznachenie. Вкупно 30 пациенти биле вклучени во студијата. Во pervoygruppe врши monochemotherapy винбластинот и obektivnogoeffekta стапка беше 15% со средно преживување од 9 месеци. Во vtoroygruppe комбинирана терапија со вклучување vinblastinai - интерферон алфа-2а. Фреквенцијата на целосна и делумна regressiydlya оваа група беше 35% со средно преживување од 12 месеци.

Авторите истакна дека промената на односот на CD4 + / CD8 + во protsesseterapii е од суштинско значење во однос на ефикасноста и прогноза само кај пациенти кои биле подложени на kombinirovannoelechenie. Очекуваното траење на животот и фреквенцијата на позитивен effektovbyla статистички повисока кај пациентите во кои соодносот на ЦД4 + / CD8 + зголемен во однос на позадината на имунотерапија. Додека во останатите групата третирана со хемотерапија, промена во овој индикатор во tuili другата страна не влијае значително на ефикасноста на lecheniyai опстанок.

Истражувачите укажуваат дека промената во односот на CD4 + / ЦД8 +, како резултат на влијанието на имуномодулаторни агенси, igraetklyuchevuyu улога во развојот на анти-тумор имунолошкиот одговор, иако тоа не е фактор кој директно ја одредува stepenetogo одговор.

Според Franzke et al. (20) pokazateleyvyzhivaemosti значително подобрување е забележано кај оние пациенти на позадината immunoterapiiinterleykinom-2 се зголеми нивото на тироидни антитела и / или razvivalispriznaki автоимун тироидитис. Средното преживување во etoygruppy пациенти беше 59 месеци, додека 29 месеци е еднаква на patsientovs нормално ниво на серумски antitireoglobulina etotpokazatel (стр<0,04).

Работа заслужува внимание, претставена од страна на Bain et al. (21), кој ги анализира ефикасноста на имунотерапија на карцином на бубрежните клетки 79 bolnyhdisseminirovannym во зависност preobladaniyatoy или други фенотипски варијации молекули главната kompleksagistosovmestimosti (GCS) кај овие пациенти. Предуслов за etomuissledovaniyu е фактот дека цитотоксични Т-лимфоцити (CTLs) и помошните Т-клетки признае predstavlennyyna површината на туморот антиген или spetsializirovannyhprezentiruyuschih трансформираат клетките на туморот само во комбинација со молекул GCS 1 или 2 класа. Полиморфизам може да влијае на СХС молекули како и нивните sposobnostsvyazyvatsya со специфични туморски антигени и за претставување на nasposobnost последните CTL и Т-помошните (22).

Според авторите на 11 од 18 пациенти (61%) третирани со ефект, тоа беше позитивен за HLA.A3 и / или A32 фенотип. Додека kakprinadlezhnost на други ХЛА фенотипови не биле статистички assotsiirovalass ефикасна терапија. Истражувачите заклучиле дека nekotoryevidy СХС молекули имаат поголема ефикасност во prezentatsiiendogennyh туморски антигени и со тоа повеќе stepenisposobny стимулира клеточниот имунитет под vliyaniemIL-2 терапија.

Од друга страна, присуството на фенотипските карактеристики neyavlyaetsya само параметар за распределба bolnyhpochechnokletochnym заболени од рак, кои ќе имаат ефект на immunoterapii.Suschestvuet број на други механизми одговорни за развој на имуносупресија бара понатамошно разгледување: а) вишокот на цитокини produktsiyaimmunosupressivnyh б) процеси пренос повреда мобилен сигнали, c) недоволна стимулација на CTL obuslovlennayapovrezhdeniem дополнителни костимулаторни молекули на poverhnostiantigenpreze tiruyuschih клетки (23-24).

Врз основа на горенаведеното може да се заклучи дека dannometape додека не се апсолутни критериуми кои pozvoliliby предвиди ефикасноста на третманот на пациентите со рак disseminirovannympochechnokletochnym.

Современите пристапи имунотерапија

Во текот на последната деценија видовме постепено зголемување на zabolevaemostirakom бубрезите. Бројот на случаи во светот HA2% (25), а во 2000 година предвиде смртноста од оваа zabolevaniyamozhet надминува 100 илјади. Луѓе (26) се зголемува секоја година. Мажи страдаат од 2-3 razachasche од жените и опсег на возраст во оваа болест mozhetkolebatsya 15-70 години, иако во литературата sluchairazvitiya редок рак на бубрег кај деца (27).

Нефректомија е главната третман на пациенти со процесот otsutstviipriznakov дисеминација. Во исто време 33% од пациентите дијагностицирани за прв пат rakpochki веќе распространети stadii.Iz останатите 67%, што е речиси половина од пациентите развиваат otdalennyemetastazy за 5 години по радикална хирургија (28). Помалку чести рецидиви по 10 и повеќе години по radikalnoynefrektomii. Во времето на првичната дијагноза под opuholevoydisseminatsii на белите дробови метастази откриени во 75%, метастази vlimfouzly и мекото ткиво во 36% коскени метастази во 20% метастази на црниот дроб во 18%, кожни метастази и оштетување на централниот nervnoysistemy помалку од 10% од случаите (29) . Според Де Kernion (30) 3 letnyayavyzhivaemost пациенти со метастатски клетки rakomne бубрежна надминува 5%, а прогнозата за овие пациенти neblagopriyatnyy.Vozmozhnosti хируршки пристап во фаза на ширење protsessakrayne ограничен. Само дел од пациентите во можност да се постигне prodleniyazhizni поради хируршко отстранување на осамени метастази, vyyavlyaemyhv доцна по нефректомија. По стапка радикални operatsii5 годишно преживување на оваа мала група на пациенти mozhetdostigat 23% (31).

Сето ова укажува на тоа дека проблемот со третманот на пациентите со оваа болест rasprostranennoyformoy зафаќа исклучително важна позиција.

За жал, на резултатите од лекувањето на распространетите канцерогени pochkiostayutsya незадоволителен. Различни himioterapevticheskiepreparaty, комбинирана хемотерапија, како и хормонални средства sochetanietsitotoksicheskih и - неефикасен.

Јагода et al. (32) се сумираат резултатите од 83 клинички испитувања се врши во две фази во различни болници vpromezhutke 1983-1993. Генерално, повеќе од 30 tsitostaticheskihpreparatov како монотерапија и во комбинации, беше testirovanou 4093 пациенти со метастатски рак на бубрезите. Податоците од ова analizapo одредени групи на лекови се прикажани во табелата? 2. Rezultatylecheniya беа повеќе од скромни. На целокупната alkiliruyuschihagentov ефикасност, антрациклини, antifolates и пурин деривати neprevyshaet 4%.

Маса? 2.
Резултати од хемотерапија disseminirovannymrakom бубрезите (од страна на А. јагода, et al, семинари во онкологија, 22 :. 42-60,1995)

хемотерапевтски лекови		Бројот на пациенти	Просечната ефикасност
хербални лекови	винбластин	250	6,4%
	Етопозид, тенипосид	95	4%
	vindesine	60	0%
	Navelbin	38	1%
	Таксол, Таксотере	51	4%
Антрациклини и антрацендиони	Адриамицин, епирубицин, bisantron, митоксантрон	808	2,9%
алкилирачки агенси	Ифосфамид, циклофосфамид, мелфалан, нитрозоуреа деривати	584	2,6%
пиримидини	5-флуороурацил, ftordioksiuridin, гемцитабин, azacitidine	760	12%

Исто така, не донесе посакуваниот ефект обидува protivoopuholevoyaktivnosti модулација на винбластин - фреквенцијата на целосна и делумна ремисија kolebalasot 0% до 16% и изнесуваше 6,4%. Резултатите од примената на pirimidinovyhproizvodnyh оценува од страна на авторот во 760 пациенти и ефективноста на нивните dostiglav просек од 12%.

Се смета дека туморот отпорност на цитостатици во pervuyuochered, се должи на повеќе ген активност lekarstvennoyustoychivosti (MDR), и висока експресија на P-гликопротеин 170 napoverhnosti бубрежниот паренхим клеточните мембрани соодветните zavyvedenie цитотоксични агенси и нивните активни метаболити izkletki (33). Во моментов, се бараат начини да се зголеми effektivnostihimioterapii спроведена во два начина: 1) развој novyhtsitotoksicheskih лекови со низок афинитет на P-glikoproteinui соодветно висок капацитет akkumilirovatsya intratumoral kletok- 2) употреба на цитотоксични лекови во kombinatsiis блокатори екстрацелуларниот превоз himioterapevticheskihagentov поради конкурентна врзување на гликопротеин. Nastoyaschemetape на резултатите од употребата на такви комбинации ogranichivayutsyalish овие студии, се врши под Фаза 1.

Треба да се напомене дека во некои студии се веќе опишани edinichnyeeffekty од комбинација на винбластинот и аналогно на циклоспорин D (PSC833), ја инхибираат активноста на P-170 протеини кај пациенти metastaticheskimrakom бубрезите (34). Во една друга студија, залог и сор. податоци за возење се применуваат во комбинација со доксорубицин Дериват triazinaminopiperidina (S9788) во 38 пациенти со метастатски карцином на бубрежните клетки и рак на tolstoykishki во рамките на фаза 1 клиничка студија (35). Автори otmetiliznachitelnoe зголемување на зачестеноста на хематолошки и kardiotoksicheskihoslozhneny кај пациенти кои примале комбинирана терапија. Konechnozhe само поголеми студии ќе prodemonstrirovattselesoobraznost овој хемотерапевтски пристап.

Друго можно објаснување за стабилноста на овој вид на хемотерапија се оние opuholik кинетички карактеристики на раст, како слаб пролиферативната активност и релативно голем vremyaudvoeniya. Со ова на ум, некои истражувачи pytalispreodolet chemoresistance СРС за schetpodderzhaniya константна концентрација на цитотоксични лекови од dlitelnyhvnutrivennyh инфузија лекови и употребата на деноноќниот Ritman администрации.

Студијата Hrushesky et al. (36) пациенти примиле 0.15 mg / kg / sutkiftordioksiuridina (FUDR) во форма на постојана инфузии за 14days. Покрај тоа, голем дел (68%) од дневна доза се администрира во promezhutkeot 15 до 21 часа. На целосна и делумна ремисија zaregistrirovanyu 13 (23%) од 56 пациенти. За истата ефикасност во стандарден режим sravneniiso континуирана инфузија на истата доза на лекот, токсичност, метод администрација деноноќниот FUDR беше znachitelnonizhe. Меѓутоа, подоцнежните обиди да се репродуцира овие rezultatyne беа неуспешни. Повеќето студии FUDRne ефикасност надминува 14% (36-39) и до денес ispolzovaniepirimidinov (5-FU, FUDR) само ограничени обиди usilitstandartnye имунотерапевтските комбинации.

Сите од горенаведените податоци покажуваат дека општите принципи на хемотерапијата се користи во третманот на туморите на други локации, важи за рак на бубрезите.

Некои надежи беа поврзани со откривањето на прогестерон рецептори на естроген во туморското ткиво. Се претпоставува дека primeneniegormonalnyh лекови, особено анти-естроген и progestins, ќе се подобри резултати кај пациенти disseminirovannymrakom бубрезите. Сепак, позитивен терапевтски ефект registriruetsyatolko на 2-5% од пациентите и е независен од ниво steroidnyhgormonov рецептор во примарниот тумор (28,41).

Shomburg et al. во третманот на 62 пациенти со високи дози на тамоксифен (100 mg / m2 на ден) вели дека само еден (2%) chastichnoyremissii случај (41). Во други студии на фреквенцијата на цел effektovpri високи дози антиестрогени се движи од 5% до 12%, во просек 6,9% (32). Во принцип, повеќето issledovateleypriznayut овој вид на терапија е неефикасна канцер на бубрезите.

рак на бубрезите се смета за негов имуногенски тумор и immunoterapiyana за речиси две децении, цврсто zanimaetveduschie позиција во лекувањето на заеднички форми на zabolevaniya.Vydelyayut следните имунотерапија пристапи, некои од kotoryhuzhe најде своето место во клиничката пракса: 1) nespetsificheskayaimmunoterapiya користење на цитокини (интерферони и интерлеукини) и други модификатори на биолошки реакции е 2) користење на посвоителот kletochnayaimmunoterapiya autolimfotsitov (ALT), limfokinaktivirovannyhki Weller (LAK), tumorinfiltriruyu-ИНГ лимфоцити (TIL) - 3) spetsificheskayaimmunoterapiya, кој што содржи vaccinotherapy и терапија monoklonalnymiantitelami- 4) генска терапија.

До денес, не-специфична имунотерапија ispolzovanieminterferonov и интерлеукин-2 е претставена во клинички otnosheniinaibolee студирал на овие пристапи, кои во голема мера од etoyprichine распространета како метод lecheniyadisseminirovannogo рак на бубрезите.

Сите интерферони се гликопротеини со различни molekulyarnoymassoy, кои се комбинирани во три класи според нивната strukturyi биолошки својства:

интерферони-a се произведени од страна на макрофаги и B-лимфоцити.
интерферон-b е произведен од страна фибробласти и epitelioidnogotipa клетки.
интерферон-g се синтетизираат од страна на Т-лимфоцити.
Главните ефекти од интерферони може да се подели во антивирусно, антимикробно, антипролиферативен и имуномодулаторни. Prichemantiproliferativny и имуномодулаторни ефекти, се разбира, се главните антитуморна активност во овие tsitokinov.Hotya Точниот механизам на дејство сеуште не е јасно до денес, има клучна улога во неговото спроведување igrayutsleduyuschie начин:

се зголеми на макрофаги активност (интерферон-g), aktivnostiNK и цитотоксични лимфоцити (интерферон-a и -b), usilenieekspressii GCS класа 1 антигени (интерферон-a и -b) и на класа 2 (интерферон-g) на клеточните мембрани и лимфоидни елементи opuholevyhkletok , регулирање на интеракцијата со други цитокини во protsesseformirovaniya антитуморна имунитет.
директна анти-пролиферативна активност против клетките на туморот.
инхибиција на ангиогенеза.
регулирање на клеточна диференцијација процеси (интерферон-а и-б).
Интерлеукини - следната група на цитокини, кој вклучува повеќе од 15 сорти. Во областа на онкологијата пракса naibolsheeznachenie од нив клинички има интерлеукин-2 (IL-2). За повеќе од 10 letetot цитокини активно изучува како антитуморна agentau пациенти со напреднат рак на бубрезите. Синтеза на IL-2 osuschestvlyaetsyaT лимфоцити, по можност T помошник (CD4 +) по aktivatsiiposlednih. Имуномодулаторни ефекти на IL-2 се намалени за да се stimulirovaniyuklonalnoy зголемувањето на бројот на антиген специфични Т-клетки usileniyutsitotoksicheskoy активноста на Т-лимфоцити, NK и monotsitov- regulyatsiyaproduktsii интерферон-g, пролиферација и диференцијација на Б-лимфоцити.

Искуство на користење на интерферон-б и -G со бубрежна rakenebolshoy и перформанси се инфериорни интерферон-а. Dannyenebolshih неконтролирани испитувања на B- и G-interferonovsvidetelstvuyut дека зачестеноста на терапевтски ефекти во srednem7% и 4%, соодветно (6,42-44). Како по правило, интерферони не etihklassov користи во конвенционалните имунотерапевтските комбинации.

До денес, тој веќе акумулирано доволно искуство primeneniyainterferonov-A2 ​​како монотерапија за третман на пациенти pochechnokletochnymrakom. Во 1983 година, Quesada et al. (45), ги соопшти резултатите pervogoklinicheskogo студии кои испитуваат ефикасноста leykotsitarnogointerferona-а во доза од 3 Мил. IU / ден во 50 пациенти disseminirovannymrakom бубрезите, делумно и комплетна ремисија, во 26% zaregistrirovanyu. Понатамошни студии покажаа дека употребата на интерферон-AB помали поединечни дози е помалку ефикасен, и зголемување на овој цитокин razovoydozy повеќе од 10 милиони евра. IU не беше придружена povysheniemprotivoopuholevoy активност и не даде никаква предност (46) .Podkozhny или интрамускулно на администрацијата се појави АКО predpochtitelneyvnutrivennyh инфузии, како обезбедува подолг podderzhanieterapevticheskih концентрации на лекот во телото на пациенти (47).

Рекомбинантна IF-А2 во метастатски ренален рак otsenivalsyavo многу меѓународни клинички студии rezultatykotoryh презентирани во табелата? 3. Ефикасност на различни rezhimovkolebletsya од 5% до 26%, во просек 10%. Menasian etal. (48) ги анализираше долгорочните резултати од пациентите интерферон-alfa2a159 во 3 клиничка студија. Кога 2-etomobschaya IFG ефикасност е 11%, просечната prodolzhitelnostpolozhitelnogo терапевтски ефект - 11.4 месеци, а просечното obscheyvyzhivaemosti - 12.2 месеци.

Маса? 3.
На ефикасноста на рекомбинантен IFN-А2 во бубрежна metastaticheskomrake.

автор	Дози (милиони. IU)	режим третман	Бројот на пациенти	На целосна и делумна ремисија (%)
Einzig et al. (49)	3-36	1 пат / ден	62	7 (11%)
Schnall et al. (50)	3-36	1 пат / ден	22	1 (5%)
Umeda et al. (51)	6-10	3-5 пати / неделно	45	8 (18%)
Muss et al. (52)	3-5	3 пати / неделно	51	5 (10%)
Figlin et al. (53)	3-36	1-5 дена	19	5 (26%)
Ото et al. (54)	1	3 пати / неделно	42	7 (17%)
Јама и сор. (55)	18	3 пати / неделно	53	6 (11%)
Negrier et al. (56)	18	3 пати / неделно	147	11 (7%)
Motzer et al. (11)	3-6-9	1 пат / ден	145	9 (6%)

Мета-анализа изработена од Savage et al. во 1995 година, покажа 15% од просечната ефикасност на интерферон алфа prilechenii 1600 пациенти (57).

Според повеќето истражувачи, различни индикатори effektivnostimonoterapii интерферон алфа во поголема мера се одрази klinicheskieharakteristiki пациенти со започнување на третманот. Значи nekotoryhissledovaniyah фреквенцијата на објективен одговор кај пациенти со статус перформанси horoshimiskhodnym и продолжена болест periodomposle нефректомија достигна 30% на prodolzhitelnostiremissy индивидуални пациенти повеќе од 27 месеци (58-59).

Така, употребата на интерферон-алфа е дозволено neskolkouluchshit третман резултати и да се постигне долгорочна ремисија кај пациенти со ренална nebolshoygruppy карцином, а во исто време употреба prodemonstrirovalotselesoobraznost immunoterapevtichekih пристапи prietom болести, кои се активно изучува и vnedryatsyav онколошки пракса.

Вовед во клиничката пракса на ИЛ-2 еднаш докажува preimuschestvoimmunoterapii во однос на другите области во бубрежната disseminirovannomrake. Во моментов не постои формирана votnoshenii доза распоредот и начини на примена на овој цитокин консензус.

Fyfe et al. (60) во 1995 година godu генерализирана непосреден и otdalennyerezultaty лекување на 255 пациенти со карцином на бубрежните клетки ispolzovaniembolyusnyh интравенозна инфузија на IL-2. Прелиминарните податоци etihissledovany спроведени во рамките на Фаза 2 во 21 болница, доведе до препорака на ИЛ-2 за практична примена во SShAv 1992 година. Intreleykin-2 беше спроведено на сите пациенти во доза 600,000-720,000ME / kg како 15 минутна интравенска инфузија на секои 8 часа vtechenie 5 дена. Слична циклус се повторува на 5-9 дена и intervalmezhdu стапка беше 1.5-2.5 месеци. Целосно и делумно remissiibyli пријавени во 12 (5%) и 24 (9%) пациенти, соодветно, и ефекти биле забележани и од примарниот тумор, се уште под влијание висцералните органи. Севкупната ефикасност на овој rezhimasostavila 14%, просечното времетраење на ремисија - 20,3 месеци, средното преживување за целата група - 16,3 месеци. Така medianaprodolzhitelnosti полн ефект не е постигнат на vremyakak за делумна ремисија, бројката е 25,3 mesyatsa.Prichem 8 пациенти со комплетна регресија е зачувана lechebnyyeffekt од 6+ да 65+ месеци. Овој начин на терапија soprovozhdalsyavysokoy токсичност, главните манифестации на кои беа vyrazhennayalihoradka, хипотензија, срцева аритмија, ренална инсуфициенција, тромбоцитопенија и леукопенија. Како резултат на тоа, 4% од пациентите се ledto смрт, а повеќе од 50% од потребните dopolnitelnyelechebnye активности, вклучувајќи интензивна нега, според корекција arterialnogodavleniya. Имајќи предвид дека 96% од пациентите со почеток statuspo ECOG скала беше помалку од 2, односно, апсолутно мнозинство patsientovbyli соматски недопрена и се група otnositelnoblagopriyatnym прогноза, токсичност infuziyIL режим на високо-2 е исклучително висока.

Јанг et al. (61) спроведена рандомизирана студија во различни режими на дозирање kotoromsravnivalis болус инфузија tsitokina.V оваа прва група на пациенти (N = 116) доби високи дози на IL-2 (720,000ME / kg), втората група (N = 112) - ниска доза на IL-2 (72.000 IU / kg) на ист начин како и во претходните студии (Fyfe et al.). и покрај фактот дека целта ефекти беа Регистрирани 22 (19%), а во 11 случаи (10%), односно, за првиот и vtoroygruppy статистички овие бројки се разликуваат малку (p = 0,059) не .tak откри предностите на високи дози на IL-2 како нус Времетраењето океанот на ремисија и вкупно vyzhivaemosti.Po оваа причина, ние одлучивме да продолжи и во оваа група на пациенти issledovanie.V исто време на употреба на ниски дози на IL-2 поврзани soznachitelno пониска токсичност и, следствено, со подобра споредба со режимот на високо perenosimostyuv.

Во обиди да се намали токсичност на одредени терапии IL-2 issledovateliispolzovali метод континуирана интравенска инфузија и podkozhnyysposob администрација.

Злато и сор. (62) да обезбеди податоци за резултатите од третманот на 47 bolnyhdlitelnymi vysokodoznom инфузии на рекомбинантен IL-2. Obschayaeffektivnost овој режим беше 13%. На умерена toksichnostivse исто така, останува потребата за динамичен следење patsientamiv услови на интензивна нега и 9 (18%) случаи trebovalosprovedenie интензивна терапија. Иако 2 пациенти sohranyaetsyapolnaya ремисија за повеќе од 3 години, со средна вкупно преживување од 14 месеци sostavilavsego. Нашите резултати се во согласност вработи други студии, во кои на фреквенцијата на целта effektovpri овој начин на употреба на ИЛ-2 не надминува 15% (63-65).

Образложението за примена на поткожното начин на употреба на IL-2posluzhili истражување на податоци на своите фармакокинетските параметри се прикажани продолжување на полуживотот на ИЛ-2 do6-10 часа. Овој метод на администрација е порационално поради тоа што има значително пониска токсичност и може bytprimenen кај пациенти со метастатски карцином на бубрежните различни soputstvuyuschimizabolevaniyami кои во голема мера го поедноставува процесот на лекување.

Buter et al. (66) студирал режим на поткожното интерлеукин-2 во метастатски карцином на бубрежните клетки 47bolnyh дека poluchalietot дрога доза 18 Мил. IU / m2, со 1-5 дена и 9 Мил. IU / m2 s8-12 дена за 6 недели. Целта фреквенција effektovsostavila 19%, времетраењето на терапевтскиот ефект - 11 месеци и Средното време на преживување - 12 месеци. И во случај на dostizheniyapolnyh траење простување на до 29 и 35 + месеци. Avtoryotmetili висока ефикасност на овој имунотерапевтските режим што се врши како амбулантска без сериозни pobochnyhreaktsy.

Анализирајќи ги податоците од девет студии спроведени во различни onkologicheskihklinikah до 1997 година, R.Bukowski (67) добија следните резултати: севкупната ефективност на субкутана администрација на ИЛ-2 во 190 пациенти sostavila18%, просечното времетраење на третман ефект различни ot9 до 31 месеци. Истиот автор, сумирање на резултатите од студиите во кои IL-2 е се користи или како болус и инфузија nepreryvnyhvnutrivennyh вели споредлива ефикасност на третман на метастатски форми rezhimovv pochechenokletochnogo рак. Dannyesummarnogo анализа се презентирани во табелата? 4.

Маса? 4.
На ефикасноста на монотерапија со IL-2 кај пациенти со метастатски pochechnokletochnymrakom.
(Од страна на Р. Буковски, природната историја и терапија на метастатски СРС, Рак 1997 80: 1198-220).

Методот од администрацијата на IL-2	Број на пациенти	Комплетна ремисија (%)	Делумна ремисија (%)	севкупната ефективност
болус	733	38 (5.2%)	83 (11.3%)	16,5%
Континуирана инфузија vuntrivennaya	791	21 (2.7%)	86 (10.9%)	13,5%
поткожна администрација	190	6 (3.2%)	29 (15.3%)	18,5%
Вкупно пациенти	1714	65 (3.8%)	198 (11.6%)	15,4%

Цел ефекти кај пациенти со бубрежен карцином означени takzhepri ниски дози на IL-2. Во мала студија Tagliaferriet al. (68) снимен на 1 комплетна ремисија и делумно remissiyuu 3 пациенти од 12 пациенти биле вклучени во студијата, која provodilasimmunoterapiya IL-2 во доза од 1 Мил. IU субкутано на секои 8 часа со 1-5i 14-19 дена. Важно е дека позитивните терапевтски ефекти nablyudalisso страна на метастази во белите дробови, црниот дроб, коските и локална повторна појава.

Така, од гледна точка на антитуморна активност suschestvennyhrazlichy помеѓу правци на администрација на IL-2 се почитуваат. Odnakopodkozhny начин на употреба е повеќе склопот значи подобра толеранција.

Во последниве години, повеќето студии izuchaetsyakombinatsiya активните интерферон-алфа и интерлеукин-2 во третманот на канцер disseminirovannogopochechnokletochnogo. Теоретската позадина на оваа posluzhilidannye претклинички испитувања, кои покажале sinergizmv антитуморна активност на овие два цитокини, иако tochnyymehanizm што не се изучува до крај.

Врз основа на вкупниот број на студии анализа на податоци kotoryh225 пациенти со метастатски карцином на бубрежните клетки provodilasmonoterapiya IL-2, како континуирана интравенска инфузија и субкутана администрација 200bolnym IL-2 комбинација со интерферон-алфа, Палмер et al. (64) сугерираше дека комбинација на две tsitokinovne инфериорен во однос на нивната ефикасност и долгорочни резултати monoterapiiIL-2 и, во исто време, не предизвика сериозни несакани effektov.V првата група имунотерапија севкупната ефикасност е 15% со вкупно преживување од 9 месеци, втората група - 13mesyatsev и 20%, соодветно (p>0,05).

За жал, големи рандомизирани студии kotoryhprovoditsya директна споредба на комбинација IL-2 и IFN-алфа со истите цитокини odnokomponentnymirezhimami не толку многу. Прелиминарните dannyemnogotsentrovogo проспективна студија, која беше vypolnenovo Франција во рок од 3 фази, да се наведе predpochtitelnostikombinirovannoy терапија во третман на метастатски рак на бубрезите (56). Првата група на пациенти (n = 147) беше изведена monoterapiyaIFN-алфа 18 mln.ME 3 пати неделно 1-17 дена во втората група (n = 138) - во форма на монотерапија со долга континуирана инфузија на IL-2б доза 18mln.ME / м2 1-5 и 12-15 дена и третата група (n = 140) - слично на IL-2 третман во комбинација со интерферон-алфа 6 mln.ME 3 пати неделно. режимот со една компонента obschuyueffektivnost покажа речиси идентични, што не е статистички различен, и pervoygruppe беше 7,5% во втората група - 6,5%. Додека пациентите kakdlya третирани со комбинација имунотерапија дека pokazatelokazalsya е 18.6%.

Истовремено, авторите се обидел да се утврди дали ispolzovaniyaIL-2 или IFN како втора линија на терапија кај пациенти со progressirovaniembolezni, снимен веднаш или по извесно време по okonchaniyalecheniya било цитокини. За овој пациент, кој provodilasmonoterapiya IL-2 по понатамошно напредување naznachaliIFN и обратно. Вкупно 4 (3,6%) од 111 пациенти биле вклучени Vetot анализа означени делумно простување ot3 траење до 24 месеци. Покрај тоа, кај пациенти со знаци progressirovaniyazabolevaniya директно на третманот со ИФН не nablyudalosni една цел терапевтски ефект, откако на местото на IL-2. Само еден пациент кој добил никаков ефект на IL-2, zaregistrirovanachastichnaya ремисија по употребата на IFN како terapiivtoroy линија.

Сето ова укажува на тоа дека целокупното спроведување на втората линија immunoterapiiIL-2 или интерферон-алфа кај пациенти со метастатски prakticheskineeffektivno рак на бубрезите, и покрај тоа што им овозможува да се постигне позитивен effektau индивидуални пациенти претходно реагира на третман со интерферон-алфа.

Подоцна, истите автори, со користење на поткожното начин на употреба oboihtsitokinov на ист начин како и во претходната студија soobschililish околу 7% од вкупната ефикасност на оваа комбинација во лекување на 67 пациенти (69). Истражувачите размислуваат за промена на начинот на администрација на IL-2в од имунотерапевтските комбинации како примарен prichinyee ниска ефикасност.

Во последниве години, активно проучување на можноста за зајакнување protivoopuholevoyaktivnosti како цитокини и хемотерапевтски агенси, особено 5-флуороурацил (5-FU), поради нивната sovmestnogoispolzovaniya во комбинираниот третман на заеднички рак formpochechnokletochnogo. Иако, според еден од најраните issledovaniyne немало клинички ефект dobavlenii5-FU со интерферон-алфа 2A (70), Atzpodien et al. (71) izuchilikombinatsiyu IL-2, IFN и 5-FU во 276 пациенти со напредна rakompochki. Сите пациенти биле третирани на амбулантско основа следат шемата: IL-2 беше субкутано во доза од 10 mln.ME / m 2, 3-5 дена, на 1 и 4 недели и 5 милиони IU / m2 до 1,3, 2 до 5 dnis. 3 недели-интерферон во доза-alpha2A 6 милиони IU / m2 на 1 denv 1 и 4 недели и 2 дена 1,3,5 - .. 3 недели, проследено со 9 милиони IU / ден 1,3,5 m2v 5 -8 недели-болус инфузија на 5-флуороурацил 1000 mg / ден со 1 m2v 5-8 недели. Севкупната ефикасност на овој режим predstavlyaetsyavysokoy - 33%. Важно е дека долгорочни резултати terapiitakzhe беа невообичаено висока. Така петгодишен vyzhivaemostdlya група со релативно поволна прогноза (n = 53) sostavila40% за групата со блага (n = 132) и лоша прогноза (n = 61) - 11% и 0%, соодветно. Времетраењето на целосна и chastichnyhremissy 5% од пациентите имале повеќе од 5 години. Ален et al. (72) ispolzuyaanalogichnuyu имунотерапевтско дијаграм заменува sposobvvedeniya болус на 5-флуороурацил на продолжено стоење режим infuziy200 mg / m2 / ден во 5-9 недели. Во полн екран kombinirovannayaimmunohimioterapiya беше изведена во 42 од 55 пациенти, главно застапени kotoryi неповолни прогностички Groupon врска со висок степен на ширење (85% од сите пациенти) и кратки (помалку од 2 години) период без болест (75%). Chastotaobektivnyh ефекти изнесува 38%. Резултатите од овие issledovaniypredstavleny во табелата? 5.

Маса? 5.
Ефикасноста на комбинација immunochemotherapy otdalennyerezultaty и третман на пациенти со метастатски рак на бубрезите.

автор	Бројот на пациенти	Фреквенцијата на комплетна ремисија	Фреквенцијата на парцијална ремисија	Вкупната ефикасност на (%)	Средна emosti преживување	emost На 5-годишно преживување (%)
Atzpodien et al. (71)	246	26 (11%)	54 (22%)	80 (33%)	21 месеци.	14
Ален et al. (72)	42	3 (8%)	13 (30%)	16 (38%)	11 месеци.	Лена не е инсталиран

. Други мали рандомизирани испитувања во кои primenyalaskombinatsiya IL-2 + IFN + 5-FU во различни режими кои се разликуваат од претходно rezhimapredstavlennogo Atzpodien et al, резултатите беа namnogoskromnee - објективниот степен на одговор се движи од 8% до 10% (73-74) . Во суштина ремисија се забележани кај пациенти со nebolshoyopuholevoy тежина и ограничен број на метастази. Можеби chtopreobladanie оваа група на пациенти објаснува vysokuyuaktivnost оваа комбинација во Atzpodien сор студија. (71).

Во моментов особено значење прашање sovershenstvovaniyaimmunoterapevticheskih комбинации со користење на нови lekarstvennyhsredstv во можност да ја модулираат антитуморното дејство tsitokinov.Dannye претклиничките испитувања покажаа можно effektivnost13-cis-ретиноична киселина (isotretinoin, Roaccutane) кој yavlyaetsyastereoizomerom природни метаболит на витамин А група (транс-retinoevoykisloty) во третманот на цврсти тумори.

Под физиолошки услови, ретиноиди играат клучна улога во ембриогенезата, регулирање на нормалните клетки диференцијација во formirovaniyaorganov ембрионот. Антитуморното дејство на ретиноиди realizuetsyapredpolozhitelno од страна на следните механизми на нивните активности за transformirovannyekletki: 1) директна стимулација на диференцијација, 2) antiproliferativnoedeystvie, 3) индукција на апоптоза. Истражувачите забележале дека 13-cis-ретиноична киселина зголемува ин витро antiproliferativnoedeystvie интерферони само оние клеточни линии кои ги chuvstvitelnyek. Друго можно објаснување за синергија на рецепторот на изразување акција yavlyaetsyapodavlenie од страна на интерлеукин-6, раст yavlyayuschegosyafaktorom за голем број на клеточни линии ин витро.

Комбинацијата на интерферон и Roaccutane веќе се докажа лекување на тумори, како што се рак на кожата и рак на матката (75). Докажано активните транс-ретиноична киселина на ostrompromielotsitarnom леукемија (76). Одредени надежи се УЗ воведување деривати kombinirovannuyuimmunoterapiyu ретиноична киселина во рак на бубрезите.

Motzer et al. (77), прв Пријавени висок вкупното effektivnostikombinatsii интерферон-алфа и 13-cis-ретиноична киселина во бубрезите disseminirovannomrake. Комплетна регресија е забележано во 3 (7%) и chastichnye- од 10 (23%) од 43 пациенти кои биле подложени на immunoterapiyaIFN алфа-9 Мил. IU / m2 на ден во комбинација со Roaccutane mgkgv 1 ден. Просечното времетраење на терапевтски ефекти sootvetstvovala22 месеци. Овие мошне импресивна почетна rezultatypriveli на потребата за Источна соработува OnkologicheskoyGruppoy (ECOG) Фаза 3 компаративна рандомизирани студии кои не открија придобивките од комбинирана терапија на IFN-алфа + 13-cis-retinoevayakislota на интерферон монотерапија против prodolzhitelnostilechebnyh ефекти и вкупното преживување во 284 пациенти , nesmotryana дека во првата група (n = 139) на фреквенцијата на цел effektovsostavlyala 11% во споредба со 6% во втората група (n = 145) со средна вкупно преживување за сите пациенти од 15 месеци. Мора да се внимава sebyavnimanie исто така монотерапија неочекувано ниска ефикасност interferonomv оваа студија (11).

Во друга рандомизирана студија потенцијалните rezultatykotorogo беше објавено во 1999 година Atzpodien et al. (78), и долгорочни резултати sravnivaliseffektivnost со ispolzovaniemtreh имунотерапевтските тераписките режими во 225 пациенти metastaticheskimrakom бубрезите. Првата група на пациенти примиле комбинација на алфа-интерферон винбластин, во втората - на трикомпонентните комбинација на IL-2 + IFN-алфа + 5-FU во третата група - слично на три-режим dobavleniem13-cis-ретиноична киселина. Вкупното преживување за сите bolnyhsostavila 34 месеци. Најголем број на одговори (31%) и високо dostovernobolee преживување (средна уште не го достигнала) се регистрирани во третата група. Овие податоци avtorampredpolagat дека тоа е 13-cis-ретиноична антитуморна активност immunterapevticheskoy киселина sposobstvovalausileniyu kombinatsii.Vozmozhno дека резултатите од компаративна рандомизирана студија рамките на 3 фази на тековните EORTC veduschihevropeyskih во рак центри, ќе донесе дополнителни yasnostv прашањето дали да се вклучи 13-цис ретиноична киселина имунотерапевтско терапија.

Така, во тактиката на третман на дисеминирана pochechnokletochnogoraka се уште има многу нерешени прашања. Понекогаш skladyvaetsyavpechatlenie дека следните студии не може да podtverditrezultaty порано во однос на изборот на еден или inoyskhemy имунотерапија.

Овие мали проспективна, рандомизирана студија, која беше спроведена во 7 Шведска, уште еднаш govoryatnam центри, кои иако не постои консензус, а не само во vyboraoptimalnoy имунотерапевтските комбинации, но, исто така, vidalekarstvennogo третман на оваа болест (79). Главната tselyuissledovaniya беше опстанок анализа на 128 пациенти кои bylirandomizirovany во две групи во зависност од provodimoyterapii тип. Во првата група (n = 65) пациенти примиле kombinirovannuyuterapiyu да вклучуваат IL-2, леукоцити IFN-алфа и tamoksifena.Vo втората група (n = 63) се врши само хормон tamoksifenom40 mg / ден до прогресија на болеста. Фреквенција вкупно remissiyv првата група беше повисок од 8%, додека во vtoroygruppe само 3%. И покрај тоа, стапката на преживување помеѓу групите, пресметана од почетокот на третманот и од momentapostanovki примарната дијагноза или процес на ширење pervyhpriznakov време за откривање не се разликуваат значително. Во etoysvyazi автори се сомневаат во соодветноста на ispolzovaniyaimmunoterapii како стандарден метод на третман на метастатски карцином на бубрежните vsehbolnyh рак. Токсичноста на терапијата ekonomicheskayaobosnovannost и пред се недостатокот на јасни параметри кои ќе им помогне да го изберат оптимална начин на дрога lecheniyadlya одреден пациент, игра клучна улога во аргументот issledovateleyna оваа тема. Исто така, во оваа студија обезбедува податоци otnositelnoekonomicheskih трошоци поврзани со третманот со лекови: цената за kazhdogobolnogo комбинација имунотерапија беше - 27000USD, додека за хормонски третман - само 360 долари.

Оливер Р. (5) укажува на тоа дека една од можните причини за takoysravnitelno имунотерапија висока ефикасност issledovaniyahAtzpodien et al. (71,78) е повеќе disseminirovannyhform рана дијагноза на рак на бубрезите во Германија, каде што во повеќето случаи, bolnyhotdalennye метастази се откриени во ограничен број и imeyutnebolshoy волумен. Додека многумина во Англија "семејство"лекарите мора да чекаат повеќе од 1 месец од нивниот дијагностички процедури patsientamtakoy како ултразвук issledovanie.Etot истиот автор, анализа на резултатите од неодамнешните клинички студии, овозможува одржување на EORTC рандомизирана, плацебо-контролирана студија за да се оцени trehkomponentnogoimmunoterapevticheskogo режим ефикасност, која беше предложена Atzpodienet al. (71) и во оваа фаза покажа најголем aktivnostpri СРС.

Врз основа на горенаведеното може да се заклучи neobhodimostidopolnitelnogo учат на клиничка слика и прогноза biologicheskihfaktorov на метастатски рак на бубрезите, со цел sovershenstvovaniyametodov дрога третман на оваа болест. Можеби chtointensivno развиена во последниве години, повеќе пристапи spetsificheskieimmunoterapevticheskie, вклучувајќи vaccinotherapy и gennuyuterapiyu, ќе го окупира достоен место во лекувањето на бубрежно raka.V литература веќе објавени прелиминарните резултати klinicheskogoprimeneniya тумор вакцини кај пациенти со бубрежна карцином.

студија Repmann et al на. (80) адјуванс vaktsinoterapiyaautologichnymi озрачени туморски клетки provodilas116 пациенти по радикална нефректомија. Vyzhivaemostbolnyh во оваа група е значително повисока (p = 0,0007), во споредба со историски контролна група од 106 пациенти кои не примиле адјувантна терапија по одредени туморски udaleniyapervichnoy под исти клиника со ispolzovaniemanalogichnyh хируршки пристапи. При анализата на prodolzhitelnostizhizni во зависност од фаза на болеста две летни vyzhivaemostbolnyh II и III од класификацијата Робсон фаза е 96% и 81% во првата група, додека во контролната група одговараат etipokazateli 71% и 53%. Токсичност минимум vaktsinoterapiibyla.

Претклиничките испитувања покажаа изводливоста usileniyaspetsificheskogo антитуморна имунитет на autologichnymiopuholevymi вакцинација клетки кои стекнатите способност vyrabatyvatrazlichnye цитокини од страна на администрацијата на ex vivo ген во овие kletoksootvetstvuyuschih гени. Особено беше забележано дека geneticheskimodifitsirovannye вакцина производство makrofagalnyykoloniestimuliruyuschy на гранулоцити фактор (GM-CSF), предизвикува formirovanieimmunnogo slaboimmunnogennyh одговор против тумор модели. Се претпоставува дека овој цитокин активира и работи на локално ниво antigenprezentiruyuschiekletki (АПЦ) во местото на вакцината, која, пак, претставуваат конкретни туморски антигени на Т-лимфоцитите (CD4 + -CD8 +) и да се стимулира системска protivoopuholey одговор. Odnovremennos оваа прилично комплициран технички пријде otrabatyvaetsyametodika директна intratumoral воведување на гени in vivo, kodiruyuschihsintez одредени цитокини (IL-2- GM-CSF) или stimulyatornyhmolekul (HLA-B7). Овие студии фаза I докаже chtoetot тип на ген терапија е безбедна и effektivnostpri рак на бубрезите ќе се оценува во следните студии (81).

Симонс et al. (82) во фаза учев начини на токсичност и razlichnyedozovye врз основа на генетски вакцинација modifitsirovannyhirradiirovannyh туморските клетки кај пациенти со метастатски pochechnokletochnymrakom. На студија се вклучени 16 пациенти кои во pervometape палијативна нефректомија беше извршена со цел да се добие dostatochnogokolichestva туморните клетки, за добивање на автологен клетките на туморот vaktsin.U 7 пациенти биле трансфектирана ген GM-CSFex vivo со користење на ретровирусна вектори MFG и 9 пациенти се користи dlyavaktsinatsii untransfected клетките на туморот .За да се процени имунолошкиот статус дополнително утврдени pokazatelireaktsii одложен тип хиперсензитивност. Во текот vaktsinatsiinaibolee тешка реакција на преосетливост nablyudalasu 1 од првата група на пациенти. Во иднина, само во овој bolnogobyla го поправив делумна регресија на повеќе metastazovv белите дробови. Важно е дека терапијата вакцина имаше добри perenosimostyui не предизвика сериозни несакани ефекти.

Во моментов ние сме проучување на можноста за користење на dendritnyhkletok (DC) терапија вакцина кај пациенти со бубрежна карцином. DCyavlyayutsya "професионални" antigenprezentiruyuschimikletkami кои се на туморот антиген во kontekstes молекула MHC I класа цитотоксични лимфоцити (CTL) и aktivirutposlednie се должи на присуството на неговата површина kostimulyatornyhmolekul семејството B-7 (CD80, CD86). Во оваа фаза, овој podhodpredstavlyaetsya ветува и удобен, бидејќи DC може да vydelyatiz мононуклеарни клетки во периферната крв и за генерирање на dostatochnomkolichestve во присуство на GM-CSF и IL-4. Со оглед на недостатокот identifitsirovannyhspetsificheskih туморски антигени во СРС, DC може да се трансфектирана mRNA или преработени лизат opuholevyhkletok (83). Иако овој модел вакцини само студирал vramkah Фаза I клинички студии до uzheest извештаи на целосна и делумна ремисија во друга immunogennoyopuholi - метастатски меланом (84).

Така, постепено го отвора нови перспективи во klinicheskoyonkologii. Се надеваме дека некои од опишаните vyshepodhodov во метастатски ренален рак ќе биде повеќе uspeshnymiv во споредба со оние кои се веќе достапни во арсеналот на онколозите prakticheskihvrachey сега.

Референци:

1. Everson TC, Кол WH. Спонтана регресија на рак. Филаделфија, Саундерс, во 1966 година.

2. Оливер РТД: Необјаснето спонтана регресија и relevanceto клиничката однесувањето на бубрежен карцином и responseto интерферон, апстрактен 383. Proc Am социјален Clin Oncol 6:98, 1987 година.

3. Fairlamb диџеј. Спонтана регресија на метастази на renalcell карцином. Рак 1981 47: 2102-2106.

4. Maldazys JD, deKernion JB. Прогностички фактор во metastaticrenal карцином. J Urol 1986-136: 376-9.

5. Оливер истражување и технолошки развој: Дали цитокини одговор во бубрежната ќелија рак theproduct на плацебо ефектот од третманот или вистина biotherapy? Whattrials сега се потребни? Британскиот весник на ракот 1998 77 (8), 1318-1320.

6. Fradet Y, Дејвис I, Venner P, Саад F et al. Плацебо associatedremissions во multicentral рандомизирана двојно слепа студија ofinterferon гама 1б за третман на метастатски карцином на бубрежните cellcarcinoma. Proc Am социјален Clin Oncol 1187 1997 година.

7. Elson PJ, Вите RS, Трамп dl. Прогностички фактори за survivalin пациенти со reccurent или метастатски карцином на бубрежните клетки carcinoma.Cancer Истражувања 1988- 48: 7310-7313.

8. Палмер P, Vinke Ј, Филип Т et al. Прогностички фактори forsurvival кај пациенти со напреднат карцином на бубрежните клетки treatedwith рекомбинантен интерлеукин-2. Анали на онкологија 1992- 3: 475-480.

9. Палмер P, Vinke Ј, Еверс P et al. Континуирана инфузија на recombinantinterleukin-2, со или без автологен лимфокини activatedkiller клетки за третман на напредни на бубрежните клетки carcinoma.European весник на ракот 1992- 28: 1038-1044.

10. Motzer RJ, Masumdar М, Бачиќ J et al. Опстанок и prognosticstratification од 670 пациенти со напредна фаза на бубрежните клетки carcinoma.J Clin онкологија, vol 17, 8: 2530-2540, 1999 година.

11. Motzer RJ, Марфи БА, Masumdar M, и сор: Рандомизирани phase3 испитување на интерферон алфа - 2а наспроти IFN плус 13-cis-retinoicacid (CRA) кај пациенти со напредни карцином на бубрежните клетки (СРС) .Proc Am социјален Clin Oncol. 18: 330a, 1999 година.

12. Tartour, Е., Blay, Ј Ј, Dorval, Т., et al. Знаеле ofclinical одговор на интерлеукин-2 врз имунотерапија во melanomapatients: француски multiinstitutional студија. Ј Clin. Oncol, 14 :. 1697 1996 година.

13. Lissoni, П. Barni, С., Ardizzoia, А., et al. Correlationbetween предтретман серум серумските нивоа на неоптерин и responseto IL-2 имунотерапија кај пациенти со карцином. J. Biol. Рег. HomeostasisAgents, 9: 21, 1995 година.

14. Ketlinsky СА, Simbirtsev AS, AA Воробјов Endogennyeimmunomodulyatory: 78-80, 1992 година.

15. Takenawa, Ј, Kaneko, Ј, Fukumoto, М., Fukatsu, А., ет al.Enhanced изразување на интерлеукин-6 во примарни човечки бубрежна cellcarcinomas. Ј Нац. Рак на инстант пораки, 83 :. 1668 во 1991 година.

16. Koo, А. С., Армстронг, В., Bochner, Б., Shimabukuro, Т., et al. Интерлеукин-6 и бубрежна клеточен рак на: производство, regulationand ефекти раст. Рак Immunol. Immunother, 35 :. 97, 1992 година.

17. Blay, J.Y., Negrier, С., Combaret, В., Атали, S. et al.:Serum ниво на интерлеукин 6 како фактор прогноза во metastaticrenal клеточен карцином. Истражување на ракот 52: 3317, 1992 година.

18. Walther M, Џонсон Б, Culley D, Шах R, Вебер J, Venzon D, Јанг JC, Linehan управување со отпад и Rosenberg SA. Серумски интерлеукин-6 levelsin метастатски карцином на бубрежните клетки пред почетокот на третманот со интерлеукин-2correlates со паранеопластични синдроми, но не и пациенти survival.Journal за урологија, 159: 718-722, 1998 година.

19. Hernberg М., Muhonen Т., Pyrhonen S. Може CD4 + / CD8 + ratiopredict резултатот на интерферон-a терапија за бубрежна Анали клеточен карцином на онкологија 8: 71-77, 1997 година.

20. Franzke А, Пробст М, Buer Ј, и сор. Интерлеукин-2 и интерферон-alphainduced автоимунитет е поврзан со долгорочна болнички пациенти опстанок со метастатски карцином на бубрежните клетки. Proc Am социјален ClinOncol 16 1540 1997 година.

21. Bain C, Merrouche Y, Puisieux I, Negrier S, et al. Correlationbetween клинички одговор на интерлеукин пациенти HLA phenotypesin 2 ahd со метастатски карцином на бубрежните клетки. Британскиот Journalof ракот 75: 283-286, 1997 година.

22. Marincola FM, Shamamian P, Rivoltini L, M Salgaller, et al.HLA асоцијации како одговор на анти-тумор против малигни melanoma.J Имунотерапија 18: 242-252, 1995 година.

23. Bain C, Merouche Y, Puisieux I, Duc А, et al. B7.1 ген transductionof човечки карцином на бубрежните клетки клеточни линии враќа на proliferativeresponse и цитотоксични функција на allogenic Т-клетки. Int J Cancer67: 769-776, 1996 година.

24. Финке JH, FEA AH, Стенли Ј, и сор. Губење на Т-клетките receptorchain и p56 во Т-клетки се инфилтрираат на човекот на бубрежните клетки carcinoma.Cancer Истражување 53: 5613-5616, 1993 година.

25. Досадни КЗ, Squires TS, Тонг T, статистика Монтгомери С. Рак: 1994 година. CA J Clin рак. 1994-1944: 7-26.

26. Motzer RJ, Бандер NH, Нануш ДМ. Карцином на бубрежните клетки reviewarticle. N Engl J Med 1996-1912: 865-75.

27. Linehan WM, Шипли W, Parcinson D, et al. Ракот на kidneyand уретерот. Во: De Vita VT Џуниор, Хелман S, Розенберг SA, итн. Рак: Principlesand пракса за онкологија. 4-то издание. Филаделфија: Lippincott JB, 1023-1051, 1993 година.

28. Linehan WM, Шипли W, Parcinson Д. Рак на уретерот на kidneyand. Рак: принципите и практиката на онкологија. Филаделфија: Ј Б. Lippincott Co, 1993: 1023-1051.

29. Maldazys JD, де Kernion ЈБ. Прогностички фактори во metastaticrenal карцином. J Урологија 136: 376-379, 1986 година.

30. де Kernion JB, ramming, КП, Смит РБ. природни historyof метастатски карцином на бубрежните клетки на: анализа компјутер. J Urol120: 148-152, 1978 година.

31. Деа МП, Zincke H, Уц DC, Bernatz PE. На третман на RCCwith солитарна метастаза. J Урологија 120: 540-542, 1978 година.

32. јагода А. Фаза 11 цитотоксична хемотерапија испитувања во Советот за регионална соработка: 1983-1988.Prog Clin Biol Res 1990-350: 227-41.

33. Kakehi, Ј, Kanamuru, Х., Yoshida, О., Ohkubo, H., ет al.Measurement на повеќе лекови отпор РНК во urogenitalcancers- покачена изразување во бубрежен карцином е associatedwith внатрешна отпорност на лековите. J Урологија 139: 862-865, 1988 година.

34. Лимон S, Meadows Б, Fojo A, B Goldspiel, et al. A фаза Istudy на инфузија винбластин со р-гликопротеин antogonistPSC 833 кај пациенти со метастатски рак. Proc Am социјален Clin Oncol14: 479, 1995 година.

35. Залог Џеј, Voest ЕЕ, Tueni Е, et al. Фаза IB студија на doxorubicinin комбинација со средство за отпорот на повеќе лекови S9788 во advancedcolorectal и канцер на бубрезите клетка. Br J рак на 76 (10): 1376-1381,1997.

36. Hrushesky WJM, von Roemeling R, Lanning RM, Rabatin JT. Деноноќниот-shapedinfusions на floxuridine за прогресивно metastaic СРС. J ClinOncology 8: 1504-1513, 1990 година.

37. Dexeus FH, Логотетис CJ, Sella А, Амато R, et al. Circadianinfusion на floxuridine кај пациенти со метастатски карцином на бубрежните cellcarcinoma. J Урологија 146: 709-713, 1991 година.

38. Sampaio C, Olencki T, Murthy G, Budd GT, et al. Фаза IItrial на деноноќниот инфузија на антиметаболит floxuridinein пациенти со метастатски СРС. J Inf Хемотерапијата 4: 100-103,1994.

39. Damascelli Б, Marchiano А, Spreafico C, et al. Circadiancontinuous хемотерапија на карцином на бубрежните клетки со implantableprogpammable инфузиона пумпа. Рак 66: 237-241, 1990 година.

40. Conroy T, Geoffrois L, Guillemin F, et al. Поедноставен chronomodulatedcontinuous инфузија на floxuridine кај пациенти со metastaticrenal клеточен рак. Рак 72: 2190-2197, 1993 година.

41. Shomburg А, Киршнер H, Fenner M, et al. Недостаток на therapeuticefficacy на тамоксифен однапред