Психологија и психотерапија генетска предиспозиција за злоупотреби psihoaktivnymiveschestvami

Во присуство на злоупотреба на генетски predraspolozhennostik сурфактант (substance-) svidetelstvuyuteksperimentalnye податоци. Бројни студии bylopokazano дека разни животни (глувци, стаорци, мајмуни, мини-свињи), во смисла на слободен пристап до алкохол или дрога razdelyayutsyana три групи: оние со високо ниво на волонтерска доза alkogolyaili лекови, ниско или целосна откажување на dobrovolnogopotrebleniya и благи потрошувачка сурфактант.
Со преминувањето на животни со хомоген површински urovnempotrebleniya во можност да се добие чист генетски стаорци глувци со вродени висока или ниска мотивација potrebleniyaalkogolya и дрога. Овие факти недвосмислено докажуваат nalichiegeneticheskogo контрола склоноста да се консумираат сурфактанти.
Анализа и споредба neyrohimicheskihissledovany резултати укажуваат на основните механизми edinstvetsentralnyh во зависност од различни сурфактанти. Поради setim разбирливо е дека генетските механизми predraspolozhennostimogut, исто така, да се дели.
Горенаведеното покажува neobhodimostirazrabotki новата стратегија на диференцирани превентивни alkogolizmai зависност, која вклучува општи социо-психолошки образовни и тренинг програми за сите посебни програми за populationIn лица, особено деца, со nasledstvennoypredraspolozhennostyu на овие болести кои можат да се биомедицински методи за корекција vklyuchatv, вклучувајќи metodygennoy инженеринг.
Табела 1. латентен период (ms) P300 бран кај адолесцентите групиNRZA (низок ризик за алкохолизам) и VRZA (vysokiyrisk алкохолизмот)

Меѓутоа, за да се имплементираат овие predlozheniyneobhodimo имаат сигурен методи за дијагностицирање на прво место"маркери"Да се ​​идентификуваат поединци со наследна злоупотреба на супстанции биолошки predraspolozhennostyuk, бидејќи присуството на nasledstvennoyotyagoschennosti не значи висок ризик за алкохолизам и narkomaniidlya сите членови на семејството.
Влијание на дрога и алкохол на човечкото тело, неговите витални функции и функции е прикажан во три различни насоки.
Прво, дрога и алкохол посебно влијаат opredelennyesistemy и структурата на мозокот, предизвикувајќи со тоа sindromazavisimosti развој. Тоа etotsindrom е водечки, клучна, клинички narkologicheskihzabolevany слика.
Второ, дрога и алкохол имаат токсични vozdeystviemprakticheski на сите внатрешни органи и системи на телото.
конечно,трето, segodnyauzhe чини дека некои дрога ефект врз patologiiroditeley потомството.Бројни студии покажале дека децата rodivshihsyaot пациенти со алкохолизам или зависност од дрога значително се зголеми riskrazvitiya овие болести. Покрај тоа, повеќето од нив vystupayutte одредени characterological и нарушувања во однесувањето: раздразливост, агресивност, склоноста да преземе ризици, razvitiyudepressivnyh држави, итн Употребата на дрога мајка vperiod бременоста може да предизвика раѓање со sformirovavsheysyanarkoticheskoy зависност и употреба на алкохол - за развој на"фетален алкохолен синдром".
Сл. 1. SoderzhanieKA (слободен и конјугирани-I-II форма) во крвната плазма на пациенти со алкохолизам.

Neyrofiziologicheskiemehanizmy развој на зависност од дроги со седиште во stvolovyhi лимбичкиот структури на мозокот кај оние на нејзините региони каде raspolagaetsyatak повика засилување систем. Овој систем е вклучен во obespecheniiregulyatsii емоционална состојба, расположение, motivatsionnoysfery, психо-тон, човековото однесување во целина, egoadaptatsii на животната средина. Во еден момент се покажа chtoesli на имплантација во области податоците на мозокот microelectrodes на zhivotnoepoluchaet можност да ги иритираат произволно електричен шок, го прави тоа континуирано веќе подолго време- до целосното исцрпување. Несомнено, obladayuschienarkogennym потенцијалот на сурфактант, т.е. може да доведе до развој на зависност, исто така делува на хемиски рече засилување систем и неговото активирање ефект врз метаболизмот на невротрансмитерите.
Бројни студии pozvolyayutsdelat заклучи дека од алкохол и дрога ефекти врз мозокот се развој на синдром основа neyrohimicheskieprotsessy zavisimosti.Pri Треба да се напомене дека голем narkoticheskihpreparatov влијание доведува до дисфункција на речиси сите неврохемиските sistemmozga, но не сите од овие нарушувања имаат врска со razvitiemsindroma зависност. Студијата на механизмите на дејствување на сурфактанти, покажа дека секоја од нив има свој фармаколошки спектар deystviya.Odnako сите супстанции може да предизвика синдром на зависност, постои заедничка врска со фармаколошко дејство - тоа harakternoevliyanie на катехоламини (CA) neuromediation, прво ocheredna допамин функција (ДА) во лимбичкиот структури на мозокот, особено систем засилување.
Изложеност на површински води кон интензивни vybrosuneyromediatorov група на вселенски летала, вклучувајќи ги и депо на ДА, и да sledovatelno- значително посилни побудување систем podkrepleniya.Takoe побудување често придружени okrashennymiemotsionalnymi позитивни искуства. Слободен SC deystviyufermentov се подложат на метаболизмот и брзо уништени. Реадмисија narkotikovprivodyat осиромашуваат невротрансмитери кои proyavlyaetsyanedostatochno возбуден израз систем pripostuplenii засилување "нормално" пулсот. Психофизичка chelovekaeto изразени во расположението падот, чувство на летаргија, слабост, чувство на досада, емоционална непријатност, depressivnymisimptomami. SAW прием против оваа позадина дека повторно предизвикува dopolnitelnoevysvobozhdenie невротрансмитери од депо привремено да го надомести дефицитот во синаптичката пукнатина, а нормализира активноста на мозокот на limbicheskihstruktur. Овој процес е придружен со субјективни државата oschuscheniemuluchsheniya, емоционална и ментална vozbuzhdeniemi итн Сепак, бесплатни ДА повторно брзо деградирани и тоа доведува до натамошно намалување на неговата содржина, влошување psihoemotsionalnogosostoyaniya и, соодветно, на желбата да се користат дрога повторно.
ова "маѓепсан круг" formirovaniyapsihicheskoy во основата на зависност од алкохол и дрога preparatov.Opisannye механизми се водечки, но тие се придружени со imnogoe други нарушувања на функцијата на мозокот и однесување.
Долготрајната употреба на алкохол и развој narkotikovmozhet дефицит ДА, и се заканува zhiznedeyatelnostiorganizma. Како компензација за овој феномен стои usilennyysintez вселенски летала и потиснување на активноста на ензимите на метаболизмот на прво и основно на моноамин оксидаза (МАО) и DA-бета-хидроксилаза (DBH), кој го контролира имплементацијата на ДА во норадреналин (NA). Така, уште прием сурфактант стимулирана емисија и забрзана ДА, прекумерна уништување во комбинација со дополнителната моќ sintezometih невротрансмитери. KrugooborotaDA забрза формирањето случува. Сега, по прекинување на лекот, односно, повлекување, подобрена ослободување на леталото од депо не се случи, но ostaetsyauskorenny нивната синтеза. Поради промените во активностите fermentovv биолошки течности и ткива (најчесто во мозокот) се акумулира ДА. Овој процес предизвикува појавата на симптомите на синдром на повлекување osnovnyhklinicheskih: голема вознемиреност, напнатост, возбуда, зголемувањето на крвниот притисок, uskoreniyapulsa, појавата на други автономни нарушувања, нарушувања на спиењето, психотични состојби, итн
Неврохемиските промени опишани погоре funktsiymozga предизвика формирање на физичка зависност од сурфактант (I.P.Anohinai et al., 1976- 1988- 1999).
Имајќи предвид дека промените DA neuromediation yavlyayutsyaosnovnym линк формирање на дрога и алкохол, не постои причина да се мисли дека тоа е во овој систем треба да vestipoisk вродени предиспозиции маркери kzloupotrebleniyu сурфактанти.
Клинико-психолошки истражувања naryadus други абнормалности откри следните преморбидната rasstroystvau тинејџери од семејства оптоварени со злоупотреба на супстанции, кои, како по правило, исто така, се најде кај пациенти со историја на опиоидна зависност alkogolizmomi:
1. патологија на почетокот и крајот на postnatalnogoperioda (хиперексцитабилност, плачливост, вознемиреност, нарушување на спиењето, итн) - 93%.
2. енуреза - 30%.
3. Симптоми минимална мозокот disfunktsii- 56%.
4. Тешки пубертет - 46%.
5. емоционална нестабилност и депресии sklonnostk - 94%.
6. психички инфантилизам - 62%.
7. внимание дефицит - 70%.
8. Барај оригиналност и наклонетост за riskovannomupovedeniyu - 62%.
9. тенденција за анти-социјално однесување 50%.
10. ран почеток на пушењето и пиењето alkogolya- 72%.
Во принцип, адолесценти оптоварени alkogolizmomsemey карактеризира со високо ниво на тензии и vozbuzhdennosti.Oni постојано се чувствуваат чувство на незадоволство. Отстранување vnutrenneynapryazhennosti е еден од мотивации obrascheniyak сурфактант.
Меѓу нарушувања карактеристични за bolnyms наследни форми на алкохолизам се znachitelnoesnizhenie концентрацијата на слободен DA во плазмата намалување tendentsiyak на содржината на ХА, која е придружена со остар snizheniemkoeffitsienta ДА / ON, ниска концентрација sintezaDA-DOPA претходник и високо ниво на уништување на производот ДА dioksifeniluksusnoykisloty - DOFUK (Слика . 1, 2).
Заедно со овие промени во овие bolnyhsnizhen односот на слободни и врзани форми ДА (слика 3).
Пациенти со фамилијарна историја alkogolizmomv простување, исто така, е пронајден ниска активност на крв DBGv (сл. 4).
Во урината на здрави адолесценти од семејства otyagoschennyhalkogolizmom забележа остар пад на концентрацијата на слободен вселенски летала, вклучувајќи ги и нивните DA претходник во синџирот на синтеза (DOPA).
Анализата на овие податоци води кон заклучок chtou алкохолни пациенти со семејството оптоварени со болеста, како и нивните деца имаат системска дисфункција DA sistemy.V првенствено - дефицит без DA форми кои vypolnyaetneyromediatornye функција. Причината за овој дефицит е веројатно да yavlyaetsyasnizhenny DA синтеза и го зголеми својот деаминација (ниска и висока kontsentratsiyaDOFA - DOFUK). Од друга страна, ниската DBH активност која се открива дури во ремисија, докази за кршење на некои други единици функционира систем за АО. Значаен snizheniekoeffitsienta DA / БО (слободни форми) укажува нерамнотежа deyatelnostineyromediatornyh системи.
Намалени коефициент бесплатно ДА / konyugirovannyyDA може да укаже на задушувањето на невротрансмитер vysvobozhdeniyaetogo аранжмани притвор.
Односот на процеси и периферни tsentralnyhneyromediatornyh CA се дискутира. Сепак, тоа е познато дека во областа на хипоталамусот периферни сателити навлезат во mozg.Krome на продолжена алкохол интоксикација се зголемува pronitsaemostgematoentsefalicheskogo barera.Nami во експериментите со животни е постојано демонстрира parallelnostizmeneny КА-neuromediation во крвта и хипоталамусот кога dlitelnoyalkogolizatsii. Така, можеме да претпоставиме дека vyyavlennyeizmeneniya активност DA систем кај пациенти со алкохолизам nasledstvennoyotyagoschennostyu на периферијата претставуваат прекршување DA neuromediation мозокот, а особено во лимбичкиот структури.
Фактот дека ензимската активност на DBH ostaetsyaznachitelno намали кај пациенти со наследни otyagoschennostyuv долг период на ремисија покажува дека повредите на SC-neyromediatsiiu тие најверојатно ќе бидат вродени генетски определен.
Литература податоци (Yu.L.Arzumanov et al., 1981-Porjers et al., 1985) укажуваат на, дека сигурен објективна мерка за голем број на funktsiymozga можат да бидат предизвикани од страна на неодамнешниот бран на електрична aktivnostigolovnogo човечкиот мозок. Ова првенствено се однесува на pozdnemupolozhitelnomu компонента со латентност од околу 300 милисекунди (ms 250-500) - т.н. бран P300, параметрите kotoroyopredelennym промени според состојбата znachimostyurazdrazhitelya и мозочните функции obespechivayuschihsostoyanie мотивациони сферата на мислата процеси, да одвои значителни sposobnostcheloveka знаци на предмети, појави, urovenkritichnosti размислување (Табела. 1 и 2).
Тинејџери од VRZA група (висок ризик zabolevaniyaalkogolizmom) покажа намалување на бран P300, е намален amplitudnyhharakteristik и ја зголеми својата латентен период, svidetelstvuyuscheeob слабеење на кортикалната мозочна активност. Покрај тоа, тие obnaruzhivaetsyabolshaya сериозноста на набљудуваните промени во десната хемисфера.
Анализа на вкупните резултати pozvolyaetsdelat заклучи дека параметар сличноста менува pozdneyvolny P300 евоцираните потенцијали на церебралниот кортекс - и намалување bolshayavyrazhennost повреди во десната хемисфера - zavisimostyuot пациенти со алкохол и адолесценти со висок ризик, т.е. imeyuschihottsov, алкохолни пациентите, но не користете сурфактанти, сведоци на генетскиот карактер на овие промени на P300 бран. Идентификација ukazannyhizmeneny децата од групата VRZA покажува дека таквите detiuzhe родени со дефекти на мозокот функционирање, vyyavlyaemymipo бран на P300. Ова pozvolyaetschitat легитимни разгледување на овие промени parametrovvolny P300 како маркери за предиспозиција на razvitiyuzavisimosti сурфактант.
Тоа е сега станува повеќе ochevidnymtot фактот дека на основа на подложност на алкохолизам и narkomaniyamlezhat полигенско промени. Во текот на изминатите десет години vedetsyaaktivny насочени пребарување за гени кои се промени во структура ќе kotoryhmogli корелација со зголемен ризик од zabolevaniya.Strategiya ова пребарување е врз основа на претходно добиена rezultatahneyrohimicheskih и psychopharmacological истражување.
Во последните неколку години, тие биле клонирани и aktivnoizuchayutsya гени кои кодираат D1-, D3-, D4-, D5-рецептор подтипови DA.
Според последните податоци комбинација opredelennyhizmeneny во генот структура кодирање D2-, D4- и D5 рецептори можат да придонесат за формирање карактеристики ipovedeniya индивидуални темперамент. Веројатно, за детекција на генетски markerovpredraspolozhennosti на алкохолизам треба да се бараат kombinatsiystrukturnyh карактеристики гени. Претпоставуваме дека меѓу potentsialnyhkandidatov треба да се смета не само на рецепторот гени noi синтезата на ензимот посредник, како и гени кои кодираат transportnyebelki.
Еден од најважните функционални протеини sistemyyavlyaetsya YES-ДА-транспортен протеин (DAT), кој е одговорен за obratnyyzahvat медијатор на пресинаптичката терминали. Џин kodiruyuschiychelovechesky DAT, прв пат е клониран во 1992 година привлече посебно vnimanieissledovateley 40-нуклеотид повторувања во генот netransliruemoyoblasti на. Бројот на повторувања може да се движат од 3 до 11.
Во нашите студии, на фреквенцијата на алелите А1 и B1B ДА тип на ген рецептор 2 (DRD2) беа 0,393 и 0,191 sredialkogolikov и 0.204, и 0,138 во разликите здрава контрола individov.Eti беа статистички значајни за алел А1 (c² = 3.45, p < 0,001).
Тоа беше исто така, истакна дека на фреквенцијата на алелите А1 imelastatisticheski значителни разлики кога се споредуваат пациенти со pozitivnoyi негативна фамилијарна историја на алкохолизам (0.250) [c² = 3,33- стр < 0,001].Различия в частотах аллеля В1 между тремя изучаемыми группамине были статистически значимы.
Фреквенцијата на генотипови A1 / А1 и Б1 / B1 беше повисока sredialkogolikov оптоварени со семејството (0.208 и 0.125, соодветно), отколку оние од богатите семејства на алкохоличари (0.111 и 0.056, соодветно) .За и генотипови разлики помеѓу фреквенции кај пациенти со историја на pozitivnoysemeynoy не се статистички значајни prisravnenii разлики со алкохоличари со историја негативен семејство (c² P = 0,92- < 0,05 и c² P = 0,71- < 0,05соответственно). Аллель DRD4* 7R был найден значительно чаще уалкоголиков с позитивной (0,292), чем с негативной семейной историей(0,056) [c² P = 3,42- < 0,001](табл. 3).
Така, allelyaA1 инциденцата е значително повисока во алкохоличари со позитивна фамилијарна istorieyalkogolizma однос на алкохоличари со негативни semeynoyistoriey (c² P = 3,33- < 0,001). Частоты аллелей Taq1 "B" системыв гене DRD2 и гена DRD4 не отличались у больных алкоголизмом вцелом от контрольных индивидов. Тем не менее аллель гена DRD4,содержащий семь тандемных повторов, значительно более часто встречалсясреди больных алкоголизмом с наследственной отягощенностью посравнению с пациентами с негативной алкогольной семейной историей(c² P = 3,42- < 0,01).
Тоа беше под истрага како ген полиморфизам DAT ubolnyh алкохолизам оптоварени со семејството и без. Kaku лица со зависност од алкохол, како и контрола на subektovnaibolee често претставен со хомозиготна алели со desyatikratnympovtorom (10/10), е помалку честа хетерозиготна варијанта 9 / 10.Rezultaty студија се прикажани во табелата. 4.
Маса. 4 покажува дека кај пациенти со фамилијарна alkogolizmoms оптоварени 9/10 генотипот претставени populyatsiipo 41,3% во споредба со 24,5% од контролната група и 28% кај пациенти beznasledstvennogo компликации. Во исто време, намалување на бројот genotipov10 / 10 до 50%.
Така, студиите покажуваат дека А1 алел на DRD2, а особено на фреквенцијата на алелите DRD4 * 7R и geterozigotnogogenotipa 9/10 DAT значително преовладуваше кај пациенти alkogolizmoms семејство оптоварени споредба со пациенти со историја на negativnoysemeynoy.
Интересно е тоа што во литературата постојат исто така и за електронско поврзување на структурните карактеристики на генот DRD4 на DRD2 и зависноста од кокаин и опијати, кој повторно podtverzhdaetobschnost биолошки механизми на предиспозиција за zloupotrebleniyurazlichnymi сурфактант (M.Kotler et al., 1997 E.Noble et al., 1998 ).
Така, neyrohimicheskihissledovany резултати укажуваат на неуспех и kachestvennyhsdvigah функција системот на АО, и молекуларна генетски дефект на истражување е генетски регулирање на фаќање на невротрансмитери во нивото рецептор и mehanizmaobratnogo bolnyhs систем имаат генетска предиспозиција за алкохолизам.
Со оглед на информациите достапната литература за takihzhe DRD2- структурни карактеристики и генот DRD4-рецептори и улици со опијати и зависност од кокаин, како и за идентитетот на отстапувања eksperimentalnyedannye funktsiyDA-невротрансмитер системи кај животните со predraspolozhennostyuk потрошувачка на алкохол или дрога, може да се заклучи edinstvebiologicheskih механизми на предиспозиција за потрошувачка razlichnyhPAV, на специфичен избор на кој е предмет, очигледно opredelyaetsyaryadom други околности. Горенаведеното податоци svidetelstvuyuttakzhe водечката улога на поединецот структурни и funktsionalnyhosobennostey ДА невротрансмитер систем predraspolozhennostik злоупотреба на супстанции.
Како што споменавме погоре, зависноста од сурфактант и individualnayapredraspolozhennost сурфактанти злоупотреба сигурно имаат poligennuyuprirodu.
Ако точката на neyromediatornoysisteme DA, врз основа на своите функции дефицит во лимбичкиот otdelahmozga може да биде бавно синтеза ДА и забрза неговото уништување, активирање реапсорпцијата ДА, ниска чувствителност и malayaplotnost DA рецептори несоодветен одговор аденилат naneyromediatory et al. Секој од овие процеси регулирани spetsificheskimgenom. Така, само на ниво на регулирање на DA-sistemyrech да се обратите за полигенична болест. Со оглед дека главната zvenompredraspolozhennosti со злоупотреба на дроги е дефицит од DA neuromediation лимбичкиот региони на мозокот, ние не ја исклучуваатво оваа улога и други neyrohimicheskihsistem -. серотонин, ГАБА, опиоиди, metabolizmaetanola ензими, итн, што уште повеќе се проширува можност да учествуваат andother гени.
Од ова следува дека не може да suschestvovatedinstvennogo маркер за дијагноза на предиспозиција за zloupotrebleniyuPAV - тоа е секогаш сет од маркери, а неговиот состав може да varirovatu различни теми.
Врз основа на истражувањето predlagayutsyasleduyuschie маркери за дијагноза на индивидуални злоупотреба predraspolozhennostik супстанција:
1. присуство на 2 или повеќе крв роднини кои страдаат од алкохолизам или зависност од дрога.
2. синдром на минимална мозокот дисфункција vdetstve.
3. емоционална нестабилност povyshennayavozbudimost, тенденција кон депресија.
4. Тешко пубертет со доминација psihicheskogoinfantilizma.
5. дефицит на внимание.
6. Почетокот на пушење и алкохол.
7. чувства на фрустрација, постојана poisknovizny.
8. ниска или без амплитуда бран R300v кортикални аудитивни евоцирани електричен потенцијал.
9. Ниска концентрација во урината и крвта на ДА, која обично е придружена од страна на ниско ниво и на високо soderzhanieDOFUK допа.
10. Ниска активност DA-бета-хидроксилаза.
11. Зголемена фреквенција на DRD2 ген allelyaA1 (A1 / A2 > 1) и хетерозиготна генотип DAT 9/10
(> 35%).
12. функција за откривање на дел седум тандем povtorovv DRD4 генот.
Во присуство на повеќе од пет од овие симптоми (sredikotoryh треба да биде најмалку 2-3 биолошки) дава osnovanieotnesti на предметот на група на високо biologicheskogoriska за алкохол и зависност од дроги.

литература
1. Anokhin IP Патогенеза, клинички манифестации и лекувањето на алкохолизам. М., 1976- 15-9.
2. Anokhin IP, VekshinaI.L., Кузнецова MN et al. физиолошки. Zh. 1992- 12: 30-8.
3. Anokhin IP Vestn.AMN СССР. 71988- 3: 21-8.
4. Anokhin IP, VekshinaN.L., Veretinskaya AG Ј невропатија. и психијатар. S.S.Korsakova.1997- 97 (12): 83-8.
5. Anokhin IP Zh.Psihiatr. и Psychopharmacol. 1999- 3: 14-5.
6. Anokhin IP, ArzumanovYu.L., Коган BM et al. Vopr. психијатарот. 1999- 2: 45-51.
7. Anokhin IP, VeretinskayaA.G., Vekshina NL Москов. Овена. 1999- 6: 43-7.
8. Arzumanov ИЛ, Шостакович GS Ј невропатија. и психијатар. СС-Корсаков. 1981-1981 (9): 1367-1375.
9. Arzumanov ИЛ, IL Nagovitsina Инж. мед. Zh. 1997 14: 1-8.
10. Arzumanov JL et al. Рос. psihiatrich. Zh. 1998 6: 6-12.
11. Козлов AA Апстрактот. М. 1999 година.
12. Блум К, Нобл ЕП, Шеридан PJ. Јама 1990- 263: 2055-60.
13. Блум К, Нобл ЕП, Шеридан PJ. Алкохолот 1991- 8: 409-16.
14. Блум К, Нобл ЕП, Шеридан PJ. et al. Алкохолот 1993- 10: 59-67.
15. Goodwm DW, Schulsmger F, Hermansen L. Arch Gen Psychiatry1973- 28: 238-48.
16. Goodwm P, Ades J, Femgold Ј Eur психијатрија 1994 9: 63-9.
17. Гудвин P, пратеник Martres, Ades Ј et al. Am J Med генетика 1995-1960: 529-31.
18. Котлер М, Коен H, Segman R. et al. Mol психијатрија 1997 May2 (3): 251-4.
19. Нобл ЕП, Блум К, Калса мене. Дрога / алкохол Зависи 1993- октомври 33 (3): 271-85.
20. Нобл ЕП, OzkaradozT, Ричи Т. et al. Невропсихијатриски генетика 1998 81: 257-67.
21. Porjers Б, Begleiter H. Tarter, пленум Притиснете 1985- 1956-172.
22. Tabakoff Б. Alcoholand опијати - неврохемиските и однесувањето механизми. N.Y., SanFrancisco, Лондон 1977- 21-39.