Дали терапија-терапија е секогаш "безбедно" НСАИЛ безбедно за мукозните мембрани на гастроинтестиналниот тракт

РЕЗИМЕ

РЕЗИМЕ

ЕФЕКТОТ НА NONSTEROID анти-инфламаторни лекови (НСАИЛ) НА THEGASTROINTESTINAL слузница

Muraviev U.V., Aleksina A.V., Tchapina T.N.

Институт за ревматологија, овена. Москва

Ние покажавме значењето на хлороводородна киселина за NSAID`sgastropathies во овој член. Важно значењето на 24 hoursmonitoring на интрагастричната pH е докажано. Сите резултати wereconfirmed со клинички извештаи на горниот дел од гастроинтестиналниот штета partmucosa. Gastropathies се индуцира со ибупрофен и nimesulid, т.н. "безбедност" NSAID`s, кај пациенти со такви riskfactors како екстензии на кисело време повеќе од 360 min / дневно andits зголемување во текот на лекувањето.

пред повеќе од сто години ја создаде идејата дека nalichiesolyanoy киселина во желудникот е од суштинско значење riskarazvitiya дуоденален и гастричен улкус. [4]

Позиција дека не-стероидни анти-инфламаторни лекови (НСАИЛ) придонесе до оштетување на слузокожата на гастроинтестиналниот kishechnogotrakta (GI) беше направен јавноста многу подоцна, по poyavleniyasootvetstvuyuschih ендоскопи [8]. Терминот "НСАИЛ гастропатија" predlozhenotnositelno неодамна [23] за да се покаже vidimyhpovrezhdeny ендоскопска гастричната слузница (хеморагии, ерозии iyazv), бидејќи тие имаат голем број на разлики од класичната pepticheskoyyazvy. Се претпоставува дека во хлороводородна киселина е главниот фактор во развојот на чир agressiidlya ирелевантни кога НСАИЛ gastropathies кои произлегуваат од инхибирање на ензимот циклооксигеназа (COX) и на синтеза на простагландин (PG). Сега е добро познат chtoSOH конвертира арахидонската киселина во PgG₂, и zatemv PgH₂, кои за возврат се претвора во тромбоксан и fiziologicheskiaktivnye Стр. Првично, се претпоставуваше дека COX е еден ензим е понатаму утврди дека sostoitiz две изоформи: COX-1 и COX-2, кои може да се произведуваат PgH₂.COX-1 се определува во bolshinstvekletok прилично константна ниво, вклучително и мукозата на ГИ и тромбоцити. Во obolochkeZhKT слузницата на COX-1 игра важна физиолошка улога: ПГ, во chastnostiPGE₂, кој е дериват на повратна информација COX-1for PGH₂, Таа го заштитува епителните насловната страница на izyazvleniya.Tromboksan₂ - соодветните дериват во тромбоцитите, е вклучен во состојбата на хемостатскиот процес. Нивото на COX-2 во mnogihkletkah незначително, но драматично да се зголеми во однос на позадината на vospaleniyapod влијание на цитокини, митогени и ендотоксин учествуваат во produktsiiPg вклучени во воспалителните процеси и mitogenesis kletochnoyproliferatsii. Од традиционалните НСАИЛ, вклучувајќи ги и аспирин, podavlyayutkak COX-2 и COX-1 [7], тие се намали синтеза Pg slizistoyobolochkoy GIT на (гастроинтестинална улцерација промовирање) и формирање на tromboksanaA₂ тромбоцити (придонесуваат за крварење). Poetomupatsienty добиваат долгорочна традиционалните НСАИЛ, имаат bolshekrovotecheny и други компликации кои произлегуваат од чирови, отколку оној кој не ги [27] добијат. Селективни инхибитори на COX-2, како и инхибитори на COX-1 - COX-2, предизвикува слично намалување obrazovaniyaPg добиени COX-2 произведени во области на воспаление. Prietom тие, исто така, се намали ризикот од појава на ГИ улцерации и krovotecheniy.Takim, морбидитетот и морталитетот поврзан со primeneniemtraditsionnyh НСАИЛ може да се намали со доделување selektivnyhingibitorov COX-2, како и за спречување на формирање на чир станува neobyazatelnoy.Ryad контролирани клинички испитувања сугерира, chtoselektivnoe сузбивање на COX-2 го намалува воспалението на зглобовите, Boli треска. Сепак, селективни инхибитори на COX-2 во terapevticheskihdozah, исто така, го инхибираат COX-1 [7,12, 19]. На пример, кога naznachenii100 mg / ден на нимесулид (моќен инхибитор на COX-2) sozdaetsyakontsentratsiya доволно висока за да го инхибираат COX-1 плазма дрога, со што се намалува формирањето на тромбоксан [19]. Покрај тоа, експерименти покажуваат дека COX-2 - L-745, 337 snizhaetobrazovanie Pg in vitro во воспалено ткиво само во концентрација која, исто така, го инхибира COX-1 [14]. Во една друга студија кај стаорци karageninvvodilsya нога за да предизвикаат воспаление. Samayanizkaya доза нимесулид или NS-398 го намалува воспалението, додека истовремено инхибирана и COX-1 активност, блокирање на синтеза Pgslizistoy стомакот [29] и предизвикува штета. Исто така, NS-398ne намален carrageenin воспаление кај стаорци со недостаток на COX-2.Odnako, индометацин, COX-1 и COX-2, y nihvospalenie намалена, очигледно се должи на блокада на COX-1. Кога otsutstviilecheniya carrageenin индуцирано воспаление кај стаорците побавно prohoditu недостаток на COX-2 отколку во нормални krys- pozvolyaetdumat е дека COX-2, исто така, генерира воспалителни и Pg.Podobno како дериват на COX-2: PgD₂ deoksi12-14PgJ2 и 15 произведени од страна на моноцитите, постепено се protivovospalitelnoedeystvie на плеврит предизвикани од carrageenin [11].

Има некои докази укажуваат дека COX-2, како и COX-1, може да бидат присутни во нормални гастричната слузница [15,30], hotyane сите истражувачи го потврдуваат тоа. [17] Ако COX-2 deystvitelnoopredelyaetsya во нормални гастричната слузница, тоа ukazyvaetna неговата физиолошка улога. На пример, кога стомакот непроменета стаорци slizistayaobolochka изложени до умерена zheludochnyhrazdrazhiteley (разреден алкохол), што се прилагодува (на rezultatepovyshennogo ендогени синтеза Pg) на штетните акција boleesilnyh стимули - како што се апсолутен етанол [22]. На zhivotnyhselektivnye COX-2 инхибитори, како и традиционални ingibitorySOH-1 и COX-2 во особено, индометацин уништат тоа zaschitnoedeystvie- резултати укажуваат на тоа дека COX-2Pg деривати имаат клучна улога во заштитата на мукозни реакции obolochkizheludka [13]. Други експериментални податоци, исто така, ukazyvayutna дека Стр, деривати на COX-2 може да биде важно во лекување на чир на желудникот [18, 26, 28], бидејќи голем број ingibitorovSOH-2 и некои традиционални НСАИЛ (индометацин), бавно ihzazhivlenie. Сепак, иако не е јасно како овие забелешки mogutbyt пренесува на луѓето.

Клиничките испитувања на нимесулид во остеоартритис покажа дека може да се спореди со традиционалните НСАИЛ, не само за ефикасноста, но, исто така, на фреквенцијата на гастроинтестинални несакани ефекти [9, 20] .tak, во 4-недела двојно слепа компаративна тест испит priendoskopicheskom откри чирови во три пациенти (7%) третирани со натриум диклофенак и еден пациент (2%), prinimavshemnimesulid (разликата не е значајно). Во истата студија endoskopicheskividimye ерозија се пронајдени во четири пациенти третирани со нимесулид две - диклофенак натриум (разликата не е значајна). Provedennyyanaliz нимесулид клинички испитувања на илјадници пациенти покажа дека лекот не е на многу ја намалува инциденцата на гастроинтестиналниот kishechnyhpobochnyh ефекти [9].

Специјални Резултат најчесто се користи конвенционалните NPVPpokazala дека најбезбедно против мукозна obolochkiZhKT е ибупрофен во 1200 mg / ден или помалку, оваа разлика ќе исчезне при доделување на повисоки дози [10].

Да се ​​разјаснат ефектот на интрагастричната pH врз сериозноста povrezhdeniyslizistoy стомакот предизвикани од НСАИЛ, spetsialnayaeksperimentalnaya работа беше спроведена. [24] Рок од 3 часа во стомакот krysraznyh групи се одржува pH вредност од 1,7 / 1,8 или 3,7, во период на време тие се вбризгува интравенски со аспирин или солена вода (контрола) .Okazalos дека група на стаорци со гастрична pH 1,7 аспирин vyzyvalpoyavlenie хеморагии во гастричната слузница 100%, додека kakpri pH 3.7 не е направена штета е забележана. Интравенска vvedeniesolevogo раствор на гастрична pH 1,8 олеснува poyavleniyugemorragy гастрична мукоза од 1 до 8%. Овие податоци покажаа дека интрагастричната pH е одлучувачки во povrezhdeniislizistoy мембрана на желудникот.

Неколку автори даде дека Pg поседуваат антисекреторни ефект со којашто инхибиција на производството на хлороводородна киселина [2, 3б] .Сепак, при доделување на НСАИЛ добиени rezultaty.Tak nonuniform, некои автори [25] даде дека кај пациенти со ревматоиден артритис (RA) има подобрување на киселина (во споредба со здрави), расте под влијание на индометацин и кетопрофен. Други, пак, покажа дека индометацин немаше ефект врз киселина производство како и кај пациентите со РА [1б] и здрави. [21] Врши на revmatologiisutochnoe интрагастричната pH-мониторинг институт покажа дека НСАИЛ откажување vperiod во 70% од пациентите со РА без гастропатија registriruetsyaudlinenie време закиселување над 360 мин [I]. Таквите pokazatelmozhno смета за фактор на ризик за подоцнежна povrezhdeniyslizistoy стомакот како мета-анализа на 300 документи откриваат дека лузна чир во 100% од случаите во интрагастричната pH >3.0 одржува за најмалку 18 часа [5]. Овие одредби podtverzhdenyi нашите податоци, како и кај пациентите со РА НСАИЛ gastropatiyamiproiskhodit значајни (p<0,09) удлинение времени закисления (посравнению с больными РА без гастропатий) с одновременным снижениемощелачивающей функции желудка (р<0,03). Назначение больнымРА без гастропатий индометацина и диклофенака натрия приводитк усилению кислотообразующей функции соответственно в 70% и в20% случаев [1].

Ние немаме податоци во литературата за влијанието на schitayuschegosyasamym безбеден од традиционалните НСАИЛ за гастроинтестинални - ибупрофен - nafunktsionalnoe состојба на желудникот. Сепак, постојат случаи на razvitiyayazvy дуоденални сијалицата на позадината на "безбедна" (1200 mgsut) доза на ибупрофен кај пациенти со giperatsidnym државата.

Пациентот Б., 46 години, хоспитализирани на Клиниката на Институтот за revmatologiiRAMN во февруари 2000 година со дијагноза на ревматоиден артритис (серонегативни): артритис, Активност 2, чекор 1, функционални nedostatochnostsustavov 1 степен. Кога ќе примите bolii се пожали на отекување на малите зглобови на рацете, рачниот зглоб, право plechevogosustavov, вкочанетост во зглобовите и во утринските часови за 3 часа, слабост, ограничување на опсегот на движење во зглобот, plechevyhsustavah. Анамнеза знае дека лошо за SX месеци кога по пневмонија артритис појави sustavovkistey на лабораториско испитување откри ESR забрзување do53 ЗПМ. Престој доделени индометацин mgsut 75, 1200 zatemibuprofen mgsut, чиј домаќин во рок од 2 месеци пред приемот, тој беше назначен за дополнително delagil250 mgsut за 1,5 месеци. Во 1994 година, беше EGD vyyavlenayazva дуоденални крушка, за кои prinimalaranitidin. Подоцна периодично се појави сезонски болка vepigastrii само во овие периоди се неколку tabletokranitidina, беше изведена ендоскопија. Во болницата во лабораториски преглед откри ESR забрзување до 25 ЗПМ, CRP 1,5 mg% lateks120. На позадината на недостаток на жалби од гастроинтестиналниот тракт на prebyvaniyav болница дијагностичка ендоскопија на третиот ден изведена и откри giperemiyai антрумот слузница едем, повеќе рамни ерозија do0,2 мм, обложени со фибрин, дуоденален сијалица деформирани мукозните својата hyperemic, едематозни, повеќе ploskieerozii видливи за 0, 2 mm За обложени со фибрин. На денот на ендоскопија prisutochnoy pH-metry во лицето на подготовките најде во производство на телото zheludkagiperatsidnost континуирано киселина, просечната zasutki pH 0.6, времето на издолжување на киселоста на 1040 минути. Во dalneyshembyl назначен нимесулид 200 mgsut омепразол 40 mgsut. Cherez10 дена по повтореното ендоскопија забележани епителизација на ерозии на желудникот, одржување 3-4 ерозии во дуоденумот.

Во литературата досега нема информации за ефектот на селективен НСАИЛ, како што нимесулид, на функционална држава zheludka.My забележана појава на чиреви кај пациент со normatsidnym државата, но за продолжување на времето на киселоста на желудникот време на третманот со нимесулид.

Пациентот Д., 52 години, беше во revmatologiiRAMN Институтот клиника со дијагноза на остеоартритис, bezuzelkovaya форма. Остеоартритис 2 Чекор по Kelgrenu. Примени со поплаки на болка во коленото, колкот, малите зглобови на рацете, полоша во вечерните часови и во fizicheskoynagruzke, да се ограничи опсегот на движење во левото рамо sustave.Boli мачат за 2 години во зглобовите, беа запрени по odnokratnyhpriemov 25 mg ortofena, маст апликации НСАИЛ. Од историјата: во 1985 година, кога ендоскопија откри светилки dvenadtsatiperstnoykishki улкус, за што дополнително влошување одржа neodnokratnyegospitalizatsii и антисекреторни терапија (ранитидин, omez). Последните 3 години беа одбележани сезонски okolopupochnoyoblasti болка, ендоскопија не е извршено во овие периоди сам prinimalaomez. Во ноември 1999 година, јас сум преземање нимесулид со добра obezbolivayuschimeffektom а земајќи Enap 50 mg, 250 mg аспирин го прави возможно за сомневање за коронарна артериска болест и povysheniearterialnogo притисок дека повеќе не podtverdilis.Odnako, за време на терапијата со овие лекови се болка и epigastrii.Enap аспирин беа откажани, а се одржа omez терапија techenie7 дена поради тековната прием 100 mgsut нимесулид. Gastralgiiproshli, тој престана преземање на лекови. Од декември 1999 година nikakihlekarstv не го прифати. Лабораториските тестови uskoreniyaSOE, ревматоиден фактор е негативен. Со оглед на потребата yazvennyyanamnez и терапија со НСАИЛ на третиот ден gospitalizatsiibyla одржа ендоскопија. Откриени метеж и едем на антрумот, дуоденален сијалица деформација на врвот линија stenke- "бела лузна" 0,8 см, да се зборува за chtorubtsevanie чир случи неколку месеци nazad.Pri држи Езофагијален pH-мониторинг на позадина на повлекувањето на лекот vtele стомакот открива normatsidnost производство континуирано киселина, просечната pH од 2,0 часа и време издолжување zakisleniyado 780 minutes- во антрумот - алкализација декомпензација, sredniyrN за 2.6 часа. Со оглед на присуството на зглобната синдром, EGD yazvennyyanamnez податоци и прогностички показатели на pH метри bylnaznachen селективен НСАИЛ - нимесулид 100 mgsut. На четвртиот denpriema дрога пациентот бележи благ епигастрична болка, гадење, пролив сингл. Кога повторно дневно pH metriina ohm нимесулид терапија открива следново: во hyperacidity стомакот, киселина производство континуирано, просечната pH вредност од 1,5 часа, udlinenievremeni закиселување до 840 minutes- во антрумот - декомпензација алкализација, просечната pH од 2.0 на ден. Кога повторно ендоскопија открива giperemiyaslizistoy антрумот и едем, хиперемија и едем на мукозните s.c. светилки 12, на горниот ѕид - површински чир 0,7 cm Нимелусид откажани, се доделени омепразол 20 mgsut .. На третиот ден исчезнаа "гладни" епигастрична болка, сепак, почна да го означи појавата на болка, tupyhboley во горниот десен квадрант, повремено металоиди, кои sohranyalisv за една недела и падна во однос на позадината на интрамускулна inektsiyno-бањата. При вршење на ултразвук утробата истакна tolkonalichie флексија во вратот на жолчното ќесе, мали povyshenieehoplotnosti панкреасот. Лабораториски тестови: на нивото на урина амилаза во нормални граници, во биохемиските analizekrovi нормални тестови за функцијата на црниот дроб, билирубин. Повторено ендоскопија cherez8 дена откри појавата на "црвена лузна".

Така, еден пациент со историја на улцеративен во услови на nedelnoyterapii нимесулид (вкупно 600 mg - 6 таблети) yazvadvenadtsatiperstnoy чир појавено дека, очигледно, во врска со гастрична usileniemkislotoobrazuyuschey функција во услови на декомпензација алкализација.

Така, важна прогностичка вредност за оценување riskavozniknoveniya ерозивни и улцеративен промени на слузницата при доделување ZhKTdazhe "обезбеди" НСАИЛ (вклучувајќи селективни) имаат основно дневно следење vnutrizheludochnogorN, што е потврдено од страна на клинички примери погоре.

литература

1. Alekseeva AV Ефект на индикатори натриум диклофенак и indometatsinana дневно следење на гастричната секреција ubolnyh ревматоиден артритис. Diss.kand.med., Москва, 1999.139 стр.

2. Чешел AL, AA Sheptulin Ефикасноста на saytotekapri третман на пептичен улцер. Медицински пазарот, 1996 година, број 22, p.53.

3. Дауни W. Улогата на Мисопростол дрога во третманот на гастропатија предизвикани од страна на не-стероидни анти-инфламаторни лекови. Klin.revmatologiya 1992 година, №4, s.40-43.

4. Ivashkin VT Хлороводородна киселина и киселина zabolevaniya.Russky med.zhurnal, 1995, Vol.2, №1, стр. 24-32.

5. Burget D.W., Chiverton K.D., лов R.H. Дали постои optimaldegree на киселинска супресија за лекување на дуоденален улкус? А modelof односот помеѓу чир лекување и киселина suppression.Gastroenterology, 1990, с. 99, p. 345-351.

6. Коен M.M. Улогата на ендогени простагландини во гастричната мукоза secretionand одбрана. Clin.Invest.Med., 1987, V.10., P.226-231.

7. B. Cryer, Feldman M. циклооксигеназа-1 и циклооксигеназа-2selectively на широко се користат нестероидни анти-инфламаторни drugs.Am.J.Med., 1998, v.l04, p.413-421.

8. Douthwaite A.H., Lintott S.A.M. Gastroscopic observationof ефект на аспирин и некои други супстанции за stomach.Lancet 1938 V.2, стр. 1222-1225.

9. Фелдман М., Александар Т. Дали циклооксигеназа-2 инхибитори providebenefits слични на оние на традиционалните нестероидни анти-inflammatorydrugs, со помалку гастроинтестинални токсичност? An.Intem.Med., 2000, v.132, p.134-143.

10. Гарсија Родригез L.A. Варијабилноста во ризик од gastrointestinalcomplications со различни нестероидни анти-инфламаторни drugs.Am.J.Med., 1998, v.104, p.30-34.

11. Girloy D.W., Колвил-Неш P.R., Вилис Д. et al. Induciblecyclooxygenase може да има анти-воспалителни својства. Nat.Med., 1999, v.5, p.698-701.

12. Glaser К., Сунг M.L., O`Neill К. et al. Etodolac selectivelyinhibits човечки простагландин G / H синтаза 2 (PGHS-2), наспроти humanPGHS-1. Eur.J.PharmacoL, 1995, v.281, стр. 107-111.

13. Gretzer Б., Ерлих К., Маричиќ N. et al. Селективно циклооксигеназа-2inhibitors и нивното влијание врз заштитниот ефект на mildirritant во стомакот на стаорец. Br.J.Pharmacol., 1998, V.123, p.927-935.

14. Gretzer В., Knorth Х., Chantrain М. et al. Ефекти на diclofenacand L-745.337, селективен циклооксигеназа-2 инхибитор за формирање prostaglandinE2 во ткиво од човечки лигавицата на колонот и хроничен бурзитис [Апстракт]. Гастроентерологија 1998, v.ll4, A139.

15. Iseki S. имуноцитохемиски локализација на циклооксигеназа-1 и циклооксигеназа-2 во стомакот на стаорец. Histochem.J., 1995, V.27, p.323-328.

16. Јансен М., Baak L.C., Јансен J.B., et al. Ефект на indometacinon интрагастрична pH и оброк-стимулирана серумски гастрин secretionin ревматоиден артритис patients.-Pharmacol.Ther., 1993, V.4, p.393-400.

17. Kargman С., Charleson С., Картрајт М. et al. Characterizationof простагландин G / H синтаза 1 и 2 во стаорец, куче, мајмун, и humangastrointestinal тракт. Гастроентерологија, 1996, V.111, p.445-454.

18. Mizuno Х., Сакамото В., Matsuda К. et al. Индукција на cyclooxygenase2 во гастричната мукоза лезии и инхибиција на specificantagonist одложувања исцелување кај глувците. Gastoeaterology, 1997, v.112, p.387-97.

19. Panara M.R., Padovano Р., Sciulli M.G. et al. Ефекти ofnimesulide на конститутивен и рамноза простаноиди biosynthesisin луѓе. Clin.Pharmacol.Ther., 1998, V.63, p.672-681.

20. Порто А., Алмеида Х., Куна M.J., Macciocchi А. двапати blindstudy оценување со ендоскопија подносливоста на нимесулид anddiclofenac на гастричната слузница во остеоартритично пациенти. Eur.J.Rheumatol.Inflamm., 1994, V.14, p.33-38.

21. Rademaker J.W., Rainsford K.D., Stetsko P.I. et al. Theeffect на индометацин индуциран гастричната мукоза повреда на 24-ж intragastricacidity и плазма гастрин концентрација во здрава volunteers.Aliment.Pharmacol.Ther., 1995, V.9, №6, p.625-631.

22. Роберт А., Nezamis J.E., Ланкастер C. et al. Лесна irritantsprevent гастричен некроза преку "адаптивни цитопротекција"со посредство на простагландини. Am.J.PhysioL, 1983, V.245, p.113-121.

23. Рот S.H. Нестероидни антиинфламаторни лекови gastropathy.Arch.Intern.Med., 1986, v.146, №10, p.1075-1076

24. Роу P.H., Starlinger M.U., Kasdon Е. et al. Родителска aspirinand натриум салицилат област aqually штетна за gastricmucosa стаорци. Гастроентерологија 1987, v.93, p.863-867

25. Savarino В., Мела G.S., Zentilin П., Cimmino M.A. et al.Effect од еден месец на третманот со нестероидни анти-inflammatorydrugs (НСАИЛ) на гастрична pH на ревматоиден артритис patients.Dig.Dis.Sci., 1998, V.43, p.459-463.

26. Schmassmann А. Механизми на чир лекување и ефекти ofnonsteroidal антиинфламаторни лекови. Am.J.Med., 1998, v.104 (СЕ), r.43-51.

27. Синг G, Triadafilopoulos G. Епидемиологија на НСАИЛ inducedgastrointestinal complicatoins. J.Rheumatol., 1999, V.26 (Suppl.56), p.18-24.

28. Такахаши С., Shigeta Ј, Inoue Х. ет ал. Локализација ofcyclooxygenase-2 и регулирање на неговата mRNA изразување во gastriculcers кај стаорци. Am.J.PhysioL, 1998, v.275 (5 Дел 1), p.1137-1145.

29. Валас J.L., Бак А., McKnidht В. et al. Cyclooxygenase1 придонесува за воспалителни реакции кај стаорци и глувци: implicationsfor гастроинтестиналната токсичност. Гастроентерологија 1998, v.115, p.101-109.

30. Цимерман K.C., Sarbia М., Schor К., Вебер A.A. Constitutivecyclooxygenase-2 израз во здрав човек и зајакот gastricmucosa. Mol.Pharmacol., 1998, V.54, p.536-540.