Урологија и андрологија, улогата на максималната андрогена блокада во третман на пациенти со метастатски карцином на простата

рак на простата (СПС) е од најчестите форми odnoyiz малигни заболувања muzhchin.V врска со клинички тек и nesovershenstvomranney дијагноза од 60 до 80% од пациентите со примарен рак на простата метастази obrascheniiimeyut. Да се ​​подобри ефикасноста на третманот и да се подобри квалитетот на животот на оваа група на пациенти во последниве години razrabotanynovye хормонални лекови, вклучувајќи ги и внимание klinitsistovprivlekayut антиандрогени и аналози на гонадотропин ослободувачки хормон, како и нивна комбинација, наречена "maksimalnayaandrogennaya блокада" (MAb). Искуство во третманот на пациентите со disseminirovannymRPZh користење MAB dannoykombinatsii покажаа висока ефикасност, недостаток на несакани настани кои MAB pozvolyaetrekomendovat како прва линија на хормонални lecheniyadannogo на пациентите.

Ракот на простата е еден од најчестите форми на zlokachestvennyhopuholey мажите. Секоја година во Европа евидентирани најмалку 80.000 нови случаи на болеста. Според S.L. . Паркер et al, 1996 [9], во рак на простата во САД е во моментов најмногу rasprostranennoyopuholyu кај мажите, инциденцата на - 317 000 нови случаи годишно, стапката на смртност - 41 400.
Во Русија постои јасен тренд на зголемување на инциденцата на смртност од рак на простата. Значи, ако во 1989 година на инциденцата на ракот на простата sostavlyala8, 4 на 100 000 жители, во 1996 година оваа бројка ravnyalsya11 3. Стапката на смртност во овие години беше 6, 5 и 7, 7 на 100 000 жители, соодветно. Така, prirostazabolevaemosti темпо во периодот 1989-1996 изнесува 34,5% и 18,5% smertnosti-. Треба да се нагласи дека најголем раст zabolevaemostiRPZh рангираше на второто место меѓу рак на кожата, меланом ustupayalish и оставајќи ги далеку зад болести како што се ракот на желудникот (12 место) и рак на белите дробови (9) (НН Trapeznikov, ЕМ. Axel, 1997) [2].
Ракот на простатата се јавува најчесто кај мажите над 50 години, повеќе од 80% од сите случаи на болеста се мажи постари 65let- просечната возраст на основно откривање на рак на ова lokalizatsiisostavlyaet 70 - 72 години.
Поради природата на клиничкиот тек и nesovershenstvomranney дијагноза 60-80% од пациентите со примарен рак на простата метастази obrascheniiimeyut.

   Во Русија, стапката на смртност во 1-ва година од животот по ustanovleniyadiagnoza е 32%, што укажува на исклучително ниска vyyavlyaemostinachalnyh фази на болеста (В Dvoyrin et al., 1995). [1]
Изборот на методи на лекување на рак на простата распространети и нивните posledovatelnostzavisyat на општата состојба на пациентот и чувствителност opuholik овој или оној акција. Суштината на терапевтски мерки sostoitv максимално намалување на концентрацијата на ендогени тестостерон т.н. андрогена блокада. Можни методи dostizheniyaandrogennoy блокада прикажани во табела. 1.
На почетокот на ерата на хормонски третман на рак на простата сметки за godytekuschego 40-от век. По серија на познати дела Huggins и Hodges (1939 -. 1941) [6] за долго време повеќето rasprostranennymmetodom третман на сите фази на рак на простата беше естроген и / ilibilateralnaya орхиектомија. Добар клинички ефект кога lecheniiRPZh преку кастрација и естроген доведе до широко распространета метода rasprostranenieetogo. Поради успехот на други методи на хормонална lecheniyabyli долго осуден на позадина. Главната место во gormonoterapiiotvodilos синтетски аналози на женските полови хормони - естроген.
Според различни статистички податоци, bolnyhRPZh опстанокот на 5-годишно третирани со естрогени, во зависност од фазата sostavlyaetot 18 до 62%. Сепак, естроген има голем број на многу suschestvennyhnedostatkov, имено компликации на кардиоваскуларниот sosudistoysistemy, гастроинтестиналниот тракт, коагулацијата на крвта, имуносупресија. Пациенти умираат од компликации имено, употребата на синтетички препарати svyazannyhs естрогенски акција.
Во литературата укажува на висок процент letalnostipri третман на пациенти со рак на простата естроген лекови. Според резиме статистика, од страна на естрогенска терапија компликации на пациенти на умирање повеќе chemneposredstvenno СПС.
Така, литературата и нашето искуство врз основа nalechenii голем број на пациенти покажуваат висока chastoteoslozhneny и слабата ефикасност на рутински estrogennoyterapii (Табела 2)..
Табела 2. Компликации (%) на естроген (резиме dannyeliteratury 1960 година - 1995 година).

   Во врска со горенаведените податоци, рутински естроген kakpervaya линија на третман на рак на простата распространети povsemestnoostavlena практично, иако неговата вредност како втора линија на терапија nikemne соочат со предизвикот.
Да се ​​подобри ефикасноста на третманот и да се подобри квалитетот на групи на пациенти zhiznietoy нови gormonalnyepreparaty развиена во последниве години, меѓу кои го привлекоа вниманието на лекарите antiandrogenyi аналози на гонадотропин ослободувачки хормон, како и нивна комбинација, наречена "максимална андрогена блокада"(MAb).
Анти-андрогени се поврзани со интрануклеарни рецептори kletokpredstatelnoy жлезда, а со тоа блокирање на пристапот до produktovmetabolizma ендогени андрогени се стимулира растот на два вида на анти-андрогени opuholi.Suschestvuyut: група на не-стероидни antiandrogenovotnosyatsya лекови, како што flyutsinom (флутамид), Касодекс (бикалутамид), anandron (nilutamide) - да антиандрогени на стероид структура otnositsyaandrokur (ципротерон ацетат).
Аналози на гонадотропин-ослободувачки хормон (LHRH), кои дејствуваат на urovnegipotalamo-хипофизата оска, доведе до хемиска кастрација.
Оваа група на лекови се Zoladex (госерелин), Dekapeptil, prostap (leuprolin ацетат), и други.
По објавувањето на Ф. ЛаБри et al. до 1986 Г. [8] soobschayuscheyo фантастични бенефиции МАБ (94% делумно уназадувања U6 стабилизација%), интересот за ова прашање, стана широко распространета.
работа ЛаБри беше нерандомизирани и егзекутирани на otnositelnonebolshom број на пациенти. Други автори кои спроведуваат слична студија на ограничен контингент на пациенти кои не биле во можност резултати povtoritego.
Потоа биле спроведени 3 големи студии, резултатите од МАБ kotoryhpodtverdili предности во однос на стандардот кастрација поднесе PFS и OS.
Во голем плацебо-контролирана студија Natsionalnogorakovogo институт (NCI) беше во споредба effektivnostiMAB (комбинација на LHRH-аналогни и флутамид) kastratsieyv со хируршки третман на напреднат рак на простата. Резултатот беше прикажан chtoMAB обезбедува значително продолжување на вкупното преживување од 7,3mes споредба со хируршка кастрација (35,6 месеци наспроти 28,3mes, p = 0,039) и значително го продолжува преживувањето без болест (16,5 месеци наспроти 13.9 , p = 0.035).
Во рандомизирана студија спроведена EORTC sravnenieeffektivnosti МАБ (Zoladex + флутамид) со хируршки студии kastratsiey.Rezultaty покажа значајни udlinenievyzhivaemosti при користење на МАБ (со оглед на само onkologicheskoyletalnosti), која беше (43,9 месеци наспроти 28,8; p = 0.007) и значително продолжување на времето до прогресија.
Друга голема мултицентрична рандомизирана, двојно slepoeissledovanie (R.A. Janknegt et al., 1993) [7], исто така demonstriruetpreimuschestva MAB пред кастрација. споредба студиската група vklyuchenydve. Пациентите примиле една група по kastratsiiantiandrogen nilutamide (anandron) други - плацебо. Средна obscheyvyzhivaemosti беше значително повисока во групата МАБ (comparisonwith 37 месеци на 30 месеци, p = 0,071). Средното време до прогресија bylatakzhe значително повисока во групата MAB (20,8 месеци наспроти 14.9 месеци, p = 0,05).
Исто така од голем интерес мета 7 klinicheskihissledovany спроведена група C. Bertagna et al., 1994 [3], која оценува релативната ефикасност на MAB (кастрација + nilutamide) и комбинација кастрација со плацебо. Метаанализата prodemonstrirovaldostovernoe MAB предност во однос на вкупниот издолжување и bezretsidivnoyvyzhivaemosti. Исто така, користењето на МАБ значително uvelichivalochastotu ремисија (50% наспроти 33%, p < 0,001) и достоверно снижалориск прогрессирования (частота риска 0,84, р = 0,05).
(. P.F. Schellhammer et al, 1998) во една голема, рандомизирана, мултицентрична група severoamerikanskomissledovanii Павле Shelhammera [10] беше спроведена компаративна евалуација на ефективноста на анти-андрогени kombinatsiirazlichnyh - Касодекс и флутамид во комбинација sLHRH врсници. Касодекс 404 пациенти примиле доза од 50 mg 1 ден изолатор во комбинација со LHRH-analogom- флутамид - 409 пациенти vdoze 250 mg 3 пати на ден во комбинација со LHRH-аналог. Issledovanieprovodili двојно слепа студија.
Сите пациенти вклучени во студијата беа утврдени urovenprostatspetsificheskogo антиген (ПСА). Во 685 од 813 urovenbyl го надгради. По 3 месеци од терапијата во секоја група PSA snizilsyana 99%. Во 70% од пациентите сооднос PSA падна на normalnyhznacheny. Средината на ниво на PSA во секоја група по 3 месеци lecheniyasostavil 0,8 ng / ml.
Средната вредност на следење од 160 недели, односно. Е. Повеќе од 3 години. Protsentumershih пациенти Касодекс во групата бил 53%, а во групата flutamida- 57%. Средното време до смрт - 180 и 148 недели, соодветно, средното време до прогресија на болеста - 97 и 77 недели, средната vremenilecheniya - 72 и 59 недели. Двете групи значително се разликува само pobochnymyavleniyam појава на дијареа (12 и 26%), што база daloavtoram заклучи perenosimostikasodeksa нешто подобра во споредба со флутамид со еднаква ефикасност.
Сепак, не сите истражувачи го сметаат MAB "златен стандард"третман на напреднат рак на простата. Според извештајот на американскиот Југозапад онкологија Gruppyissledovany (SWOG 8894), MAB немаше preimuschestvamipered комбинација на орхиектомија и флутамид (n = 687) со kombinatsieyorhidektomiya плус плацебо (n = 700) кај пациенти со метастатски rasprostranennymRPZh. Резултатите од ова истражување покажуваат chtoesli како MAB компонента беше изведена орхиектомија, не toflyutamid значително се зголеми ефикасноста на третманот. Иако urovenPSA нормализира во поголем број од пациентите во групата на МАБ (74% i62, односно, p = 0,0002), тоа нема никакво влијание врз vyzhivaemost.Rezultaty мета-анализа на 22 рандомизирани испитувања вклучени 571 whichwere0 пациенти, објавена во 1995 година, покажуваат статистички незначаен, продолжување на преживување по МАБ во споредба со effektivnostyukastratsii. Сепак, една неодамнешна мета-анализа на 9 issledovaniypodtverzhdaet MAB предностите на користење на нестероидни antiandrogenovv споредба со орхиектомија.
На OSC овена третман на различни видови на анти-андрогени provedenobolee од 200 пациенти со метастатски карцином на простата.
Во 53 пациенти антиандрогени (флутамид во дневна доза од 750 mg, anandron (nilutamide) 150 - 300 mg, 750 mg niftalid) беа монотерапија. Во нашето искуство, во 37, 7% од нив byladostignuta делумна регресија на тумори и метастази во такви случаи zheprotsente означени стабилизација на процесот, како и на 24, 6% прогресија imelomesto. Во групата на пациенти третирани со флутамид, резултатите добиени од третманот беа малку подобро: така делумно regressiybylo повеќе од 12,5%.
Во 120 пациенти со максимална androgennoyblokady режим се користи. Како компоненти се користат за хирургија (bilateralnayaorhidektomiya) или хемиска кастрација (Zoladex 3, 6 mg podkozhno1 еднаш на секои 28 дена) во комбинација со разни антиандрогени (flyutsinomv дневна доза од 750 mg, или 50 mg Касодекс anandron 150 - 300 mg).
Пациенти во оваа група делумна регресија беше забележано во 48,7% од случаите, стабилизација - на 43, 4%, а прогресија - lishv 7, 9%. Така, оваа апликација на владата antiandrogenovyavlyaetsya поефикасна од монотерапија.
Посебно внимание треба да се посвети на фактот дека uluchsheniekachestva живот, т. Е. Намалување на интензитетот на болката, намалување на дизурија, подобрување на апетитот и така натаму. Е., otmechenou 97% од пациентите.
Искуство на користење на овие лекови покажа дека тие поседуваат prakticheskine никакви сериозни несакани ефекти, кои ги vygodnootlichaet од естрогени.
Најчестите несакани ефекти од антиандрогени otnosyatsyaginekomastiya (25 - 40%), кои доаѓаат диспепсија (5 - 13%). Заболувања на кардиоваскуларниот sistemyi коагулација се забележани само во 1 -7,7% од случаите.
Во заклучок, нашите податоци кои issledovaniysootvetstvuyut големи меѓународни резултати и obosnovannopozvolyayut препорачуваме MAB како прва линија на третман disseminirovannogoRPZh.

референци:

   1. Dvoyrin В, Аксел ЕМ, НН Trapeznikov // zlokachestvennyhnovoobrazovany статистика во Русија и во некои други ЗНД земји во 1994 година. - М., 1995 година.
2. Trapeznikov NN, Аксел EM // Инциденцата на малигни неоплазми и ги smertnostot во земјите на ЗНД во 1996 година - Москва, 1997 година.
3. Bertagna C, Де Гери А, Hucher М, et al. Ефикасноста на thecombination на nilutamide плус орхидек кај пациенти со metastaticprostatic рак. А мета-analisis од седум рандомизирани двојно-blindtrials (1056 пациенти). Br J Urol 1994-1973: 396-402.
4. Крафорд ЕД, Eisenberger р, McLeod DG, et al. A controlledtrial на леупролид со крај, без флутамид во простатата carcinoma.N Engl J Med 1989-321: 419-24.   
5. Денис ЛЈ, Whelan P, Carnerio de Moura JL, et al. Goserelinacetate и флутамид наспроти билатерални orchiectomi: Фаза 111EORTC судење (30853). Урологија 1993-1942: 119-30.
6. Huggins C, Хоџис CV. Студии на рак на простата. -Јас. CancerResearch 1. 1941-293-7.
7. Janknegt РА, Abbou КЗ, Bartoletti R, et al. Orchiectomyand nilutamide или плацебо како treatmen на метастатски prostaticcancer во мултинационална двојно-слепа рандомизирана студија. J Urol1993-149: 77-83.
8. ЛаБри F, Дупонт А, Giguere М, et al. Предности на combinationtherapy претходно нетретирани и да се третираат пациенти со advancedprostatic рак. J стероидна Biochem 1986-1925 (5): 877-83.
9. Паркер SL, et al. статистика рак, 1996 Ca рак J Clin1996-46: 5-27.
10. Schellhammer HF, Шариф R, Блок NL, et al. Bicalutamideor флутамид, секое во комбинација со luteinzing хормон-releasinghormone аналог (LHRH-A) терапија, кај пациенти со стадиум D2 prostatecancer: конечните резултати од мултицентрична, рандомизирана студија. Abstr.From на XIII-от конгрес на EAU, Барселона, 1998-184.