Педијатрија, антифунгални лекови во педијатриската практика

Видео: Химна на Сојузот на педијатри на Русија

Mikologiya како медицински профилот датира од првата половина на XIX век. во Германија, каде што во 1839 година го отвори Henoch favus патоген. Пред seredinynashego век, таа еволуираше полека како тежок formymikozov сретна ретко, нивната клиничка дијагноза беше тешко, и ефективна терапевтски лекови водат за исчезнати. Сепак, во secondhalf на дваесеттиот век. Специфични антифунгални лекови се откриени, кои веднаш се зголеми можноста за терапевтски корекција. Parallelnos ова во голема мера подобрена дијагностицирање на габични инфекции: така naryadus микробиолошки метод се стави во пракса повеќе chuvstvitelnyeissledovaniya, како што се серумот, полимераза верижна реакција, гасна хроматографија.
Голем интерес за европските и американските лекари да izucheniyugribkovyh болести предизвикани од значително зголемување на нивната фреквенција во последниве години. Ова се должи на големиот пораст на бројот на габични инфекции faktorovriska за воведување на позадината на нови dostizheniymeditsinskoy науката и промените на животната средина. Со takimfaktoram вклучуваат антибиотска терапија (честопати неразумно), продолжен престој во единиците за интензивна нега, provedeniereanimatsionnyh настани и инфузиона терапија (вклучувајќи kateterizatsiyui хипералиментација), употребата на гликокортикоиди и immunosupressivnyhpreparatov, деградацијата на животната средина. Со помош на ДНК пишување bylapodtverzhdena можност за пренос на Candida габи kbolnomu од пациентите и медицинскиот работник на пациентот. Сега mikozamizanimayutsya лекарите речиси сите специјалитети. Dermatologichasche со кои се соочуваат со проблемот на onychomycosis, која stradayut2% од населението во светот. Овие болести се обично предизвикани од дерматофити. Неонатолози vstrechayutsyas различни форми на кандидијаза (од површна да генерализирана) што се развива главно во интраутерина infitsirovaniiot бремена вагинална кандидијаза. Во урологија etiologicheskoystrukture воспалителна болест на 11 - 12% се габи (по можност од родот Candida). Гастроентеролози не пријавуваат tolkoo габични цревни dysbiosis, но, исто така, на синергијата Helicobacterpylori и Candida габи во настанувањето на болести на pischevareniya.V oncohematology притискање на прашањето на аспергилоза и kandidozana позадината на хемотерапија и имуносупресивни terapii.Pulmonologi се случуваат главно со патогени pnevmomikozov како кандида, Cryptococcus и Aspergillus. Покрај тоа, познато улогата на габите во respiratornyhallergozah и бронхијална астма. Невролози велат uchastivshiesyasluchai габични, бактериски или мешани-габични porazheniyaTsNS. Хирурзите велат кандидијаза како болнички податоци infektsii.Po од инфекции Националниот Епидемиолошки надзор систем zanozokomialnymi за 1992 година, Кандида видови zanyalichetvertoe меѓу патогени изолирани од крвта. Така болест, во моментов harakterizuyutsyane габични болести само висока фреквенција, но исто така разновидна etiologicheskimspektrom, па лекарот мора да имаат доволно знаење oprotivogribkovyh лекови кои се користат со цел за лекување и превенција.
Во именување на антифунгални препарати neobhodimoimet информации за својата палета на акција, биорасположливост, дистрибуција на организми, ефективност, можните несакани ефекти и sposobahprimeneniya.

   Во педијатриската пракса во Русија користат неколку gruppprotivogribkovyh подготовките за ентерална и parenteralnogoprimeneniya. Тие вклучуваат антибиотици, деривати pirimidinai азоли.
Меѓу антифунгални лекови беа првите во средината на 50 беа синтетизирани hgodov polyene антибиотици. Овие preparatyobladayut широк спектар на дејство и кои се активни против патогени prakticheskivseh системски микози. Protivogribkovogodeystviya нивниот механизам врз основа на интеракција со ергостерол tsitoplazmaticheskoymembrany габи кои предизвикуваат оштетување на тоа дека Тоа доведува до нарушување на виталните активност на габи и нивното уништување. Но, можеби takzheperekrestnoe интеракција на polyene антибиотици со холестерол, кој е дел од цитоплазматски мембрана на животински клетки, вклучувајќи ги и човечките клетки. povrezhdenieetih клетки резултат, кој е причина за бројни несакани реакции.
нистатин долго и широко се користи во подготовка клинички praktike.Eto кој ин витро има fungistatic и vvysokih концентрации - и фунгицидно дејствување. Тој е активен во otnosheniimnogih патогени и сапрофитски габи, но повеќето effektivenpri кандидијаза. Лекот не е растворлив во вода и слабо vsasyvaetsyaiz гастроинтестиналниот тракт. Биодостапност е vsego3-5%. Серумските концентрации fungistatic preparatdostigaet само со орална примена во многу голем dozah.Vyvoditsya излачува речиси целосно во фецесот во neizmenennomvide. Кога се дава нистатин има локална акција и празнина ogranichennoerotovoy гастроинтестиналниот тракт, така што се користи за лекување и profilaktikikandidoza само оваа локација. Но истакна дека naznacheniepreparata во други форми на кандидијаза, вклучувајќи генерализирана, заедно со некои подобрување на состојбата на пациентот. Се obuslovlenoumensheniem степен приемот на габи во крв, лимфа и drugieorgany од гастроинтестиналниот тракт, како и намалување на фрлање нивните респираторни патеката. Кога ова се случува, како што беа "локализација"воспаление, но не е точно, бидејќи на активатори веќе навлезе во друг орган на животната средина, речиси без дрога и podvergayutsyadeystviyu инфективен процес продолжува. Nistatinvypuskaetsya само во една дозирна форма - во форма на таблети, обложени таблети кои содржат 250 и 000 или 500.000 IU preparata.Naznachaetsya во 3-4 пати на ден. Единечна доза за деца под 1 година vozrastedo е 100 000 - 125 000 единици (75 000-100 000 IU / kg) од 1 до 3 години - 250.000 единици, во текот на 3 години - 1 000 000 - 1500 000 единици. Просечното времетраење на третманот е 10 -14 дена. Нистатин ниска токсичност, но понекогаш на покачени chuvstvitelnostik антибиотик гадење, повраќање, зголемување на столче, па дури и треска, висока температура.

   Така, во сегашно време може primenyatsyadlya нистатин третман и превенција на гастроинтестиналниот кандидијаза само kishechnogotrakta, претежно во амбулантски услови poskolkuissledovaniya последниве години откри ниска чувствителност gospitalnyhshtammov родот кандида габи на дрогата и нејзината ефикасност, според нашите сознанија, не надминува 70-75 %.
Друг polyene антибиотик - Levorinum - активни otnosheniidrozhzhepodobnyh габи (особено, родот Candida) и nekotoryhprosteyshih (Trichomonas vaginalis). Формулација речиси nerastvorimv и вода, како и нистатин, има ниска biodostupnostyupri ентерална апликација. Лекот се дава орално во форма на таблети на капсули 3 - 4 пати на ден. На дневна доза за деца до 2 letsostavlyaet 25 000 - 30 000 IU / kg, 2 до 6 години - 20000 - 25 000 IU / kg. Деца постари од 6 години Levorinum администрира во единечна доза од 200.000 - 250.000 единици 2 - 4 пати на ден. Prodolzhitelnostterapii просек е 10 - 12 дена, но ако е потребно mozhnoprodolzhit на курсот по 5 - 7-дневна пауза. Наспроти позадината на enteralnogopriema levorin може да се доживее гадење, пролив и takzhedermatit и чешање на кожата. Кога тие се појавуваат да се додели protivogistaminnyepreparaty, витамини Б, аскорбинска киселина, и привремено откажана кога феномени vyrazhennyhpobochnyh дрога. Levorinum контраиндициран кај болести на црниот дроб, акутна гастро-kishechnyhzabolevaniyah fungous-слободен етиологија на пептичен улцер idvenadtsatiperstnoy болест стомакот. Кога се користи levorin треба regulyarnokontrolirovat функцијата на црниот дроб.
Така, levorin може да се користи за спречување на кандида lecheniyai гастроинтестиналниот тракт кај пациенти ogranichennoygruppy предвидени pokazateleykrovi биохемиски контрола (активност на АСТ, АЛТ, билирубин). Во nastoyascheevremya во клиничката пракса, овој антибиотик не најде shirokogoprimeneniya.
А голем чекор во лекување на габични инфекции беше откривањето во 1955 g.drugogo polyene антибиотик - амфотерицин B. unlikefrom други лекови на Б primenyaetsyavnutrivenno групата која се амфотерицин и затоа е ефикасна во системски лезии. Preparatv релативно ниски концентрации влијае на многу условно patogennyei патогени габи, и е ефикасен за болести како што аспергилоза, бластомикоза, кандидијаза, криптококозата, кокцидиоидомикоза, хистоплазмоза, мувла микози et al. За овој антибиотик бесчувствителен Actinomyces, Nocardia, како и бактерии, протозои и вируси. Амфотерицин vv терапевтски концентрации делува fungistaticheski- Ординации за вон телесно фунгицидни ефект манифестира со продолжена изложеност на високи концентрации. Кога vnutrivennomvvedenii средна доза доволна терапевтски kontsentratsiyapreparata спаси 6-8 часа во плазмата, а потоа неколку часа posleduyuschih20 непречено намали за половина. Полуживотот кога се администрира medlennomkapelnom е 24-48 часа. Амфотерицин Б metaboliziruetsyav на црниот дроб и се излачува во урината е многу бавно. Во првите 24 часа poslevvedeniya излез само 5% од дозата, а 7 дена - 20-40%, така што е можно кумулација дрога и зголемена страна reaktsiy.Pri функција на елиминација на лекот за бубрези повеќе zaderzhivaetsya.Poetomu предвиди фармакодинамиката во повеќе vvedeniiamfoteritsina Мониторингот без нејзините концентрација на плазма ochenslozhno, особено кај новороденчињата и предвремено родени бебиња. Sleduetpomnit дека амфотерицин Б не помине значително преку gematoentsefalicheskiybarer и се наоѓа во цереброспиналната течност кај minimalnoykontsentratsii доволни за антифунгални акција. Poetomuvnutrivennoe администрација на лекот заради лекување на габични porazheniyTsNS речиси неефикасни. Амфотерицин Б се користи во тешка (кај внатрешните органи со исклучок на централниот нервен систем) techeniimikozov предизвикани од осетливи флора. Подготовка vvodyatvnutrivenno, со што директно пред примена soderzhimoeflakona (50 000 IU амфотерицин Б) е растворен во 10 ml sterilnoyvody за инјектирање, а потоа на раствор од шишенце во ivlivayut шприцот во приложениот шише содржи 450 ml стерилен 5% раствор на гликоза за да се даде концентрација од 100 IU на подготовка / ml. Fiziologicheskiyrastvor не треба да се користи поради тоа што предизвикува vypadeniepreparata предизвикана. Почетната доза на амфотерицин Б е 100ED / kg, а потоа се зголеми на 50 - 100 IU / kg на ден и е приспособена unovorozhdennyh и мало дете во просек од 250 - 500ED / kg на ден, а кај постарите деца - до 500 - 1000 U / kg vsutki. За да се избегне акумулација на лекот се дава 1 на ден 2-3 (2-3 пати неделно), бавна интравенска инфузија techenie4-6 часа. Времетраењето е обично 4-8 недели. Во svyazis толку лошо што амфотерицин Б поминува низ gematoentsefalicheskiybarer кога лезиите на ЦНС интратекална го покажа, но тоа бара посебна грижа во поглед на обемот на дозата. На антибиотик може да се аплицира за време на лумбална, tsisternalnoyili вентрикуларна пункција. На доза е во новороденче доаѓа рана возраст 25-50 U по администрација, како и y-starshihdetey од 100 до 1000 IU во зависност од возраста и процесот на rasprostranennostivospalitelnogo, прв во шприц од 100 до 1000 IU на амфотерицин Б, пункција за време на нивниот разредена v5-10 ml CSF и се администрира бавно во текот на 2 мин.
Во споредба со нистатин и levorin дека naznachayutsyatolko внатре не, се апсорбира од гастроинтестиналниот тракт ine предизвика бројни несакани ефекти поврзани со mehanizmomantimikoticheskogo акција, амфотерицин Б има висока toksichnostyu.Na позадината на вообичаените терапевтски дози, дури 50 - 80% од пациентите со треска , треска, главоболка, гадење, inogdarvota (особено во првата инфузија). Исто така е можно myshechnyeboli, напади, ненадеен пад на крвниот притисок, kishechnyekrovotecheniya, болка во градите. Интензитетот на овие манифестации mozhnoumenshit истовремена употреба на нестероидни protivovospalitelnyhsredstv (ацетилсалицилна киселина) и H1-блокатори (antigistaminnyhpreparatov), ​​кои се администрира пред и по 3 часа по почетокот на администрација и vkontse. Ако таква терапија е неефикасна, а потоа на почетокот на kazhdogovvedeniya во системот за инфузија се администрира хидрокортизон. Во прилог на општи гастроинтестинални пореметувања што е опишано погоре, постои toksicheskoedeystvie и други органи и системи: хепатотоксичност (harakterizuetsyatranzitornym зголемување на активноста на трансаминаза и алкална фосфатаза), миелотоксичност (хемолиза, тромбоцитопенија и анемија). Osoboevnimanie третман на амфотерицин Б треба да се посвети funktsiyupochek поради нефротоксичност може да се развие interstitsialnogonefrita, тубуларна ацидоза и да се зголеми нивото на уреа, ostatochnogoazota и серумскиот креатинин. Мали индикатори povyshenieetih важно. Со умерен раст tselesoobraznoizmenyat начинот на администрација, зголемување на mezhduvvedeniyami интервали. Ако нема ефект или значајни показатели povysheniibiohimicheskih третман треба да престане да polnoyih нормализација. Во случаите каде што процесот трае neskolkodney, третманот може да се продолжи со истата доза, и ако pereryvbudet подолго, а потоа помала доза. Нефротоксичност може да биде малку намалена или дури спречени од страна на dotatsiinatriya.
Во други несакани реакции при доделување на amfoteritsinaV се метаболички нарушувања кои се карактеризираат snizheniemurovnya калиум и магнезиум во серумот. Хипокалемија bytvyrazhennoy и може да доведе до нарушување на миокарден инфаркт функција и razvitiemaritmy придружени sootvetstvuyuschimiizmeneniyami на ЕКГ. Тоа е потребно постојано да се следи urovenetih електролити и спроведе соодветна корекција. Inogdalechenie комплициран хемиски тромбофлебитис веројатноста kotorogosnizhaetsya додавање на хепарин веднаш пред vvedeniem.Pri интратекална антибиотик може да биде во форма neyrotoksicheskiereaktsii пареза, тремор и конвулзии.
Поради високата токсичност на амфотерицин Б sleduettolko пропишува под строги индикации, во случаи каде што другите protivogribkovyepreparaty неефикасен. Третман се врши под постојан (1 nerezhe на секои 5-10 дена), контрола на црниот дроб и функцијата на бубрезите, urovnyakaliya и магнезиум во серумот и вкупното анализа на крвта. Primenenieetogo антибиотик контраиндициран кај индивидуална нетолеранција, црниот дроб, бубрезите, хематопоетски систем и дијабетес. Prilechenii амфотерицин Б треба да се запомни дека на дрога може usilivateffekt срцеви гликозиди (особено во однос на позадината на хипокалемија) ikurarepodobnyh мускулни релаксанти.
А широк спектар антифунгални амфотерицин Б, од една страна, како и бројни сериозни несакани реакции со други пребарување zastavilispetsialistov за други форми на дозата на лекот. Во 80-студии беа спроведени egody амфотерицин Б затворени во lipidnuyuobolochku и покажа намалување од 30-50% фреквенција toksicheskihproyavleny без намалување на нејзината ефикасност. Во последниве години, комерцијални препарати poyavilosneskolko липидите форми amfoteritsinaV. Тие вклучуваат липозомална amfotsil Ambisome (колоиден vzveslipidnye меурчиња - амфотерицин Б) и abeltset (амфотерицин Б -lipidny комплекс). БФБ овие подготовки се разликуваат во големина liposomnyhpuzyrkov, структура, фармакокинетиката, а можеби и за klinicheskoyeffektivnosti некои форми на инвазивни mikozov- ochem, сепак, суди во моментов не predstavlyaetsyavozmozhnym бидејќи само индивидуалните клиники ispolzovaniyaneskolkih искуство во такви препарати.
На повеќето познати во нашата дрога Ambisome, која predstavlyaetsoboy точно Липозомот формула. Липозоми - солидна sfericheskievezikuly создадена кога дисперзирани во вода, некои polyarnyhlipidov како фосфолипиди и холестерол. Кога хомогенизација фосфолипиди воден раствор, одделно или mnozhestvennyekontsentricheskie форма двослој мембрани. Во присуство на липофилен група на амфотерицин Б им овозможува на ова соединение инкорпорирани во липозоми lipidnyybisloy. Ambizome во дијаметар липозомот е 60 nm. Nahodyasv циркулаторниот линија, лекот може да останат непроменети во techeniedlitelnogo време, што веројатно ја објаснува својата toksichnostpo помали во споредба со чиста амфотерицин Б raspredelyaetsyav Лекот како непроменети липозоми во ткивата во кои има фокуси gribkovoyinfektsii. Липозоми врзуваат за надворешни ѕидови poverhnostyukletochnoy габа, а потоа е ослободен aktivnogokomponenta. Се верува дека по пуштањето на амфотерицин Б perenositsyak ергостерол богата габични клеточната мембрана. Deystviyaambizoma спектар одговара на онаа на амфотерицин Б Vzaimodeystvies габи клетки се јавува како надвор така и внатре во макрофагите, што е важно, бидејќи габи припаѓаат на интрацелуларната инфекции може да се истрае во макрофагите. За разлика од amfoteritsinaB назначен Ambisome помал волумен на дистрибуција, mensheyvelichinoy реналниот клиренс (како липозоми се премногу големи за да бидат излез од васкуларно корито за време на glomerulyarnoyfiltratsii). Индикации за ambizoma речиси иста како и за амфотерицин Б за, но со оглед помала токсичност, препорачливо е за превенција на инвазивен габични инфекции кај onkologicheskihbolnyh, како и трансплантација на органи и паренхимални kostnogomozga. Како и со амфотерицин Б, Ambisome администрира интравенски во период од 30-60 минути. Постарите деца ezhednevnoiz дрога пропишана стапка од 1-3 mg на 1 кг телесна тежина во зависност од tyazhestizabolevaniya. Посебни препораки за дозирање на лекот и нема возраст Врана Ambisome се администрира во дози sopostavimyhs дози за возрасни, по 1 кг телесна тежина. Sredniykurs е 2-4 недели, но доколку е потребно може да биде несакани реакции prodlen.Iz се почести гадење, повраќање, umerennyegolovnye болка и ренална дисфункција, зголемен aktivnostipechenochnyh ензими и хипокалемија. Во секој случај primeneniyaambizoma регистрирани развој флебитис. Терапија ambizomom како амфотерицин Б, треба да се врши на константна (не rezhe1 пати неделно) за контрола на бубрезите, црниот дроб, крвта и хематопоетски ionnogosostava. особено внимателно Ambisome се користи во комбинација со лекови кои имаат нефротоксични пациенти deystvie.Lechenie бубрежна инсуфициенција на хемодијализа се врши само по завршувањето на хемодијализа. При именувањето дијабетес preparatabolnym треба да имајте на ум дека секоја вијала ambizomasoderzhit 900 mg на сахароза.
Amfotsil Тоа е колоидна суспензија amfoteritsinaV која се состои од еквимоларни количини на антибиотик и sulfataholesterina. големина на честички од 122 nm имаат диск-како formu.Pri администрира интравенски дроги брзо се заробени kletkamipecheni. Во моментов не акумулирано доволно klinicheskihdannyh да се оцени ефикасноста на оваа дрога во светот, иако има повеќе информации на располагање позитивни резултати на неговата употреба во aspergillezelegkih возрасни. Авторите исто така се истакне дека кога naznacheniiamfotsila помалку означени нефротоксичност отколку во ispolzovaniiambizoma и ефективноста на двете е иста.
   Abeltset - Амфотерицин Б на липидите комплекс - комбинација на амфотерицин Б predstavlyaetsoboy две липиди (dimiristoilfosfatidilholinomi dimiristoilfosfatidilglitserolom) сооднос lekarstvennogoveschestva липиди и 1: 1. Обемот на клинички испитувања на preparatana моментов е мал, но тоа се користи кај возрасни prityazhelyh кандидијаза, аспергилоза, криптококоза tyazhelyhgribkovyh и други болести. Заклучоци за effektivnostipreparata направи уште.
Така, амфотерицин Б се користи нашироко во techenieuzhe повеќе од 40 години, тој не ја изгуби својата важност и широко распространета naznachaetsyaklinitsistami со длабоки микоза. Сепак, широка употреба на ограничен комплексноста педијатриски дозирање, бројни несакани ефекти и безначајни effektivnostyupri лезии на централниот нервен систем. Пребарај за други форми на дозата на лекот, најверојатно, ќе отвори нови можности за неговата употреба.
На следниве антибиотик од polyene група е Amphoglucaminum.Тоа е растворлив во вода формулација на амфотерицин Б, што е добро се апсорбира од гастроинтестиналниот тракт и prednaznachendlya орална администрација. На спектар на дејство што одговара amfoteritsinuV. Amphoglucaminum употребени во гастроинтестиналниот кандидијаза kishechnogotrakta, kandidonositelstvo, висцерална кандидијаза, кокцидиоидомикоза, криптококоза, хистоплазмоза, хромомикоза, бластомикоза, plesnevyhmikozah. Лекот се дава 2 пати на ден после јадење. Razovyedozy за деца се: на возраст од 2 - 25 000 единици (таблети 1/4), од 2 до 6 години - 100.000 единици (1 таблета), од 6 до 9 години - 150 000ED, од 9 до 14 години - 200 000 единици, повеќе од 14 години - од 200 000 do500 000 единици. Времетраење на курсот од 10 - 14 дена за 3 - 4 парцели тежината на болеста. Ако е потребно и otsutstviipobochnyh реакции по 5-7 ден скрши naznacheniepovtornyh можно предмети од ист рок на траење. Несакани реакции priispolzovanii Amphoglucaminum primeneniiamfoteritsina слични на оние од Б, но помалку нагласени (повеќе otmechaetsyanefrotoksichnost). Примена Amphoglucaminum контраиндициран priindividualnoy нетолеранција и бубрезите vyrazhennymnarusheniem со нивната функција. Мерки на претпазливост за лекување amfoglyukaminomte исто како и во изборот на амфотерицин Б.
Последниот датум за претставник polyene antibiotikovyavlyaetsya natamycin. Оваа дрога врши fungitsidnoedeystvie во повеќето патогени габи osobennoCandida albicans, дерматофити да се помалку чувствителни. Каки сите други лекови од оваа група, natamycin речиси absorbiruetsyai, според тоа, има само локални антимикотик deystvie.Poetomu индикација за natamycin е внатре kandidozzheludochno тракт. Таблети за орална pokrytyobolochkoy кој ги штити формулација од изложеност и им овозможува на zheludochnogosoka раствораат само во цревата. ID на дрога се користат кај постарите деца што ќе ја проголта апчиња tselikom.Ne ја отфрли можноста за неговото именување како дел tabletkidetyam рана возраст, бидејќи тие се намали киселоста zheludochnogosoka, така што деактивирање на natamycin во стомакот neznachitelnoy.V ќе зависност од возраста назначи 1 таблета 2 - 4 пати на ден. Во текот на третманот е во просек од 1 недела. Ние мора да се запамети chtopri заболувања кои вклучуваат zheludochnogosoka зголемување на киселоста, активноста на лекот може да се намали. Несакани реакции priprimenenii natamycin неколку и далеку меѓу нив, главно etotoshnota и дијареа во првите неколку дена од третманот. Овие симптоми исчезнуваат samostoyatelnona терапија. Контраиндикации за sluzhitlish хиперсензитивност дестинација natamycin на лекот.
Следната група на антифунгални лекови е претставена со флуцитозин,антифунгални механизам на дејство на кој принцип otlichaetsyaot како polyene антибиотици. Флуцитозин е ftorirovannympirimidinom. патогени чувствителни клетки апсорбира флуцитозин deaminated од страна на нејзините специфични tsitozidezaminazyv 5-флуороурацил, кој го инхибира тимидилат синтетаза. Во rezultateetogo се прекинува синтеза на нуклеинска киселина и РНК во клетките gribov.Takim начин, дрога дава fungistatic ефект. Спектар deystviyapreparata тесни и ограничени квасец габи (rodaCandida), Cryptococcus neoformans, хромобластомикозата и патогени.Исто така, во микоза флуцитозин како монотерапија proyavlyaetnevysokuyu ефикасност, постои брзо формирање ustoychivyhform кандида и Cryptococcus, сепак naznachayutv дрога често се комбинира со други антифунгални лекови (amfoteritsinomV или флуконазол). Меѓутоа, кога хромомикоза флуцитозин yavlyaetsyaedinstvenno ефикасен лек. достапна во dvuhlekarstvennyh форми флуцитозин - за интравенска и ентерална администрација, што покажува својата добра биорасположивост. Флуцитозин votlichie од polyene антибиотици прилично лесно продира cherezgematoentsefalichesky бариера и неговата концентрација во spinnomozgovoyzhidkosti претставува околу 75% од плазматските концентрации кои се сведоци на можноста за користење на дрога во габични porazheniiTsNS. Лекот се излачува во урината во немодифицирана форма само, и со нормална бубрежна функција, неговата концентрација во урината vsegdanemnogo повисока отколку во плазмата. полуживот е priblizitelno6 часа. флуцитозин пропишани за кандидијаза, криптококоза, хромобластомикозата, како и аспергилоза, но само во комбинација со amfoteritsinomV. Дозата на лекот по интравенска и орална vvedeniisostavlyaet 100-150 mg / kg на ден. Во внатрешноста флуцитозин primenyayut4 пати во интервали на секои 6 часа, и интравенски - еднаш бавно за 40-60 минути. Во тешки форми zabolevaniyalechenie обично започнува со интравенска администрација на лекот, kotoroeprodolzhaetsya 10 - 14 дена, а потоа префрлен на добивање vnutr.Pri на благи форми на терапија може да започне веднаш enteralno.Obschaya Траење на курсот е обично 2-4 недели, но neobhodimostimozhet се зголеми на 6 недели или повеќе. Несакани ефекти flutsitozinav во основа иста како онаа на другите антифунгални preparatov.Eto гастроинтестинална дисфункција во форма на гадење, повраќање, повраќање еднаш, барем - дијареа. Хепатотоксичност може proyavitsyapovysheniem активност на трансаминазите во серумот. Storonypochek означени со повреда azotovydelitelnoyfunktsii, главно, со зголемување на нивото на уреа и креатинин, но може да imetmesto и протеинурија што е очигледно поради interstitsialnymporazheniem бубрезите. Еден од сериозни несакани ефекти, третманот voznikayuschihpri флуцитозин е миелотоксичност. Кога etomrazvivaetsya депресија на коскената срцевина со леукопенија и тромбоцитопенија.Така, третманот со овој лек треба да се kontrolirovatgemogrammu, трансаминази активност, нивото на уреа и серум редовно kreatininav 1 на секои 7 - 10 дена. Poskolkuflutsitozin се излачува во урината кај пациенти со нарушена функција pocheksleduet зголемување на интервалот помеѓу дозите на лекот или намалена доза. Подобро терапевтски ефект може да се добијат priodnovremennom состанок флуцитозин и амфотерицин Б, poskolkuoni изложба синергетски ефект, но тоа не isklyuchenoi потенцираат несаканите ефекти на двата лека. Во sluchaevozniknoveniya несакани реакции се користи umenshayutobychnuyu хидрокортизон или терапевтска доза на лекови. Треба да се запомни chtoinfuzionnye решенија флуцитозин и амфотерицин тие мора да се администрира во nesovmestimyi одделно. Важно е да се напомене дека кога odnovremennomprimenenii флуцитозин и цитотоксични имуносупресивни znachitelnovozrastaet ризик за леукопенија и тромбоцитопенија дека trebuetbolee внимателно следење на периферната крв.
Следната голема група на антифунгални лекови застапениазол деривати. инхибиција азол антифунгални ефект svyazans на цитохром P-450-зависни алфа dimetilazy, за конверзија на ланостерол kotorayaotvetstvenna во ергостерол, vhodyaschiyv состав габа клеточната мембрана. Изменет липидите sostavmembrany, и во ќелијата умира. Азоли група е хетерогена и vklyuchaetproizvodnye имидазол и триазол. Деривати на имидазол и otnosyatsyaketokonazol миконазол, триазол - Diflucan (флуконазол) и итраконазол (orungal).
   кетоконазол има предности во однос vysheopisannymipreparatami како висока биорасположливост има dovolnoshiroky спектар на дејство. Тоа е ефикасен против vozbuditeleykandidoza, некои tinea (Trichophyton spp., Epidermophytonfloccosum, Microsporum spp.), Како и патогени кои предизвикуваат системски микози (Cryptococcus spp., Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis). Priprieme внатре, како што се вели, лекот добро се апсорбира, се метаболизира во црниот дроб и се излачува во жолчката. Prakticheskine кетоконазол навлегува во крвно-мозочната бариера и затоа не може да се користи при габични инфекции на централниот нервен систем. Egonaznachayut внатре за лекување на одредени системски габични инфекции (на различни форми на кандидијаза, хистоплазмоза, кокцидиоидомикоза, паракокцидиоидомикозите hromomikozai) на нивните умерен, како и onychomycoses.Ketokonazol администриран во форма на таблети еднаш дневно за време на edy.Novorozhdennym и мали деца на лекови пропишани rascheta2,5 - 5 mg / kg, повеќе тежина од 20 kg - 50 mg / ден, од 20 до 40 kg - 100 mg / ден, и повеќе од 40 kg - 200 mg / ден, адолесценти, возрасни kaki, - 200 - 400 mg (1 - 2 таблети) на ден. Dlitelnostkursa зависност од болеста варира од 2 - 4 недели (на пример, кандидијаза на гастроинтестиналниот тракт) до неколку месеци (за onychomycosis). Кога се прима кетоконазол, особено долг рок, може да има бројни несакани - реакции kishechnyerasstroystva гастроинтестинални (гадење, повраќање, повраќање и дијареа), narusheniyafunktsii хепатална, ендокрини промени, болести на TsNS.Sleduet истакна дека хепатотоксичност proyavlyaetsyane дрога се зголеми на хепаталните трансаминази дека nablyudaetsyaprakticheski секој десетти на пациентот, но, исто така, висок ризик од хепатит razvitiyatoksicheskogo, особено за време на продолжен третман. Toksicheskiygepatit манифестира треска, безволност, zheltushnymprokrashivaniem белката и кожата, темна урина и Ahola. Odnovremennonablyudaetsya зголемување на нивото на трансаминази и билирубин syvorotkekrovi изглед жолчката пигменти во урината и намалување stercobilin содржина во измет. Тоа треба да pomnitesche за многу важна несакани ефекти: кетоконазол mozhetvyzvat тестостерон и кортизол синтеза блокада, но, исто така, обично vremennuyu.Otmechayutsya гинекомастија, олигоспермија и snizhenielibido. Поретко, може да има други несакани дејства: главоболка, вртоглавица, поспаност, фотофобија, пруритус, артралгија, алопеција, и тромбоцитопенија. Со оглед на погоре, terapiyuketokonazolom треба да биде под контрола funktsionalnogosostoyaniya црниот дроб, ендокриниот и број на тромбоцити (на секои 10 - 14 дена). Лекот е контраиндициран кај пациенти со црниот дроб и vyrazhennymnarusheniem хиперсензитивност на nemu.Ne на кетоконазол треба да се комбинираат со антациди, holinoblokatorami, H2 рецептор блокатори, бидејќи лекот не се апсорбира кога snizheniikislotnosti желудникот сок. Uchityvayavozmozhnost ендокрини нарушувања, терапијата со кетоконазол не порано од две недели по повлекувањето на глукокортикоидите sleduetnachinat.Така, во моментов кетоконазол третман ispolzovandlya може да ги осетат тоа габични заболувања, но uchityvayamnozhestvennye несакани реакции, индикации за наменетата ogranicheny.Po истата причина пожелно да се користи за подготовка со tselyuprofilaktiki развој на габични инфекции кај деца со висок ризик.
Друг претставник на деривати на имидазол е миконазол.На механизмот на дејството на лекот во близина на кетоконазол и effektivenv против повеќето соеви на Candida spp., Aspergillus spp., Dimorphons габи, Cryptococcus neoformans, Pityrosporum sp., Torulopsisglabrata. За разлика од кетоконазол дрога е слабо vsasyvaetsyaiz гастроинтестиналниот тракт, но е достапен во две lekarstvennyhformah - за перорална и интравенска администрација. Кога vnutrivennomvvedenii антимикотик ефект на подготовка е зајакната odnakoego способност да навлезат концентрацијата на крвно-мозочната бариера nevelikai во алкохол е од 10 до 40% од плазма нивоа.Индикација за дрога се микоза, obuslovlennyechuvstvitelnoy да миконазол флора, освен porazheniyaTsNS. Миконазол како не најде за ентерална и vnutrivennogovvedeniya за широка употреба во клиничка пракса и во литературата постојат само неколку трудови на egoispolzovaniyu. Во внатрешноста мандатор таблети (сам или во sochetaniis интравенски) само за лекување и превенција mikozovzheludochno тракт. Дневната доза е поделена на 3 - 4 priema.Detyam рана возраст дрога пропишана стапка од 20 mg / ден GFP и постари - 250 mg (1 таблета) 3 - 4 пати во den.Pri интравенска администрација на доза доенчиња sostavlyaet15 - 20 mg / kg на ден (кога е потребно тоа може да се uvelichenado 20 - 40 mg / kg), високи - 10 mg / kg на ден. Preparatobychno одделно се администрира бавно во текот на 30 - 60 мин користење dlyarazvedeniya 5% раствор на гликоза или физиолошки раствор, и се администрира nomozhno dropwise во неколку чекори. Времетраењето Kursaterapii обично 3 - 4 недели. Кога CNS mikonazolmozhet да се користи интратекално (endolyumbalno и intraventricularly) мали деца во доза од 5 до 15 mg на ден 1 пати на ден за 5 - 10 дена. Миконазол како амфотерицин Б и кетоконазол, има бројни несакани ефекти. Овие вклучуваат narusheniefunktsii гастроинтестиналниот тракт, црниот дроб, централниот нервен систем, хематопоетски систем, како и алергиски реакции. Гастроинтестинални rasstroystvaproyavlyayutsya гадење, повраќање, повраќање и дијареа. По vnutrivennogovvedeniya можно минливо зголемување на хепаталните трансаминази, треска, висока температура, вртоглавица, црвенило на кожата. На местото inektsiypri повеќе инјекции може да се развие тромбофлебитис. Vnutrivennopreparat да се администрира со претпазливост, како што може да се случи кога bystromvvedenii срцева аритмија и rvota.Krome на можни хематолошки (анемија, тромбоцитоза, анемија) и биохемиски (хиперлипидемија и хипонатремија) девијација. Назначување на миконазол е контраиндициран кај хепатална дисфункција и individualnoyneperenosimosti дрога. Во третманот на миконазол Треба да се запомни дека тоа го потенцира ефектот на кумаринските антикоагуланси, peroralnyhgipoglikemicheskih diphenylhydantoin лекови. Така, ispolzovaniemikonazola ограничена со неговите несакани ефекти, како и употребата на ега за спречување на габични инфекции веројатно е непрактично.
Новата група на антифунгални preparatov- беше отворен 80 години триазол деривати, кои вклучуваат флуконазол, итраконазол.
Механизмот на дејство флуконазол kilavan ugneteniisistemy врз основа на цитохром P-450, што резултира во нарушена синтеза ergosterolai зголемува пропустливоста на клеточната мембрана на габа. Во unlikefrom кетоконазол, флуконазол не го инхибираат синтезата на тестостерон ikortizola и затоа не предизвикуваат ендокрини narusheniy.Flukonazol има fungistatic активност против габи од родот кандида bolshinstvavidov на, Crypticoccus neoformans, Microsporumspp., Trichophyтон spp., Покрај тоа, таа е ефективна во otnosheniiBlastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.
Флуконазол има висока биорасположивост. По добивањето vnutron добро се апсорбира во гастроинтестиналниот тракт и крвта kontsentratsiyav тоа е повеќе од 70% од нивото постигнато со vnutrivennomvvedenii. внес на храна не влијае на апсорпцијата, па не priempreparata поврзани со храна, кои се разликува otdrugih флуконазол антифунгални лекови. Фармаколошки harakteristikipreparata по интравенска и ентерална апликација odinakovy.Period полуживот од 30 часа, овозможувајќи naznachatflukonazol еднаш дневно. Флуконазол навлегува и сите биолошката средина и организмот ткиво концентрација preparatav плунката на и спутум е иста како и во крвта и во слој corneum, епидермот, дермисот и пот течност - дури и повисока. Единствен висок sposobnostpreparata навлезат во крвно-мозочната бариера, otsutstvuyuschayau други антифунгални лекови. неговата содржина во spinnomozgovoyzhidkosti достигнува 80% од нивото во плазмата. Овој имот delaetflukonazol лек на избор за лезии на централниот нервен систем, го obuslovlennomchuvstvitelnymi печурки. Флуконазол organizmapreimuschestvenno добиени од бубрезите, назначена со тоа, околу 80% - непроменета vide.Klirens тоа е директно зависна од дозвола подготовка kreatinina.Metabolitov е откриена во периферната крв. Pokazaniemk цел на флуконазол се сите форми и локализација kandidozai криптококоза (вклучувајќи ЦНС), габични инфекции на кожата, obuslovlennyechuvstvitelnoy флора, како и длабоко ендемични микози, vklyuchayakoktsidiomikoz, паракокцидиоидомикозите, споротрихозата и хистоплазмоза.
Флуконазол е лесно да се користи поради тоа што има три lekarstvennyhformy: интравенски раствор, желатин kapsulydlya перорална суспензија и вкус на портокал, osobennoudobnaya за употреба на рана возраст. Дозирање flukonazolazavisit сериозноста и локализација на болеста, но варира мноштвото vvedeniyane - подготовка е администрирана еднаш на ден. Така, кога tyazhelomtechenii системски габични инфекции (вклучувајќи CNS) дрога naznachayutvnutrivenno максимална дози: rannegovozrasta доенчиња и деца - стапка од 12 - 15 mg по 1 кг телесна тежина на ден, ustarshih - 200 - 400 mg / ден. Времетраење на терапијата zavisitot клиничката ефикасност и може да биде од 2 - 4 до 6- 8 недели. Ова не мора да значи целиот период preparatvnutrivenno администрира, понекогаш по првите 10 - 20 дена од денот на транзицијаза орална апликација (без recalculating доза). Кога мукокутани форма kandidozadoza нешто помал и е 7 - 12 mg / kg на ден во deteymladshego возраст и 50 - 100 mg / ден за постарите деца на третман etomprodolzhitelnost 7 - 14 дена. Кога vaginalnomkandidoze препорачува еднаш флуконазол, odnakodlya намалување на повторување може повторно naznachenie.Pri onihomikozah може да бара долгорочна употреба на лекот (од 3 - од 6 до 12 месеци).
Флуконазол добро се поднесува. Кога се користи, дури и unedonoshennyh и доносени новородени и доенчиња растечки забележи било какви сериозни несакани ефекти. Според dannymliteratury, од најчестите несакани ефекти - toshnota- пронајден не повеќе од 3 - 3.5% од случаите. Дури и поретко забележани главоболка, осип, повраќање, болки во стомакот и дијареа. Кај некои пациенти со СИДА и zlokachestvennymizabolevaniyami за време на третманот со флуконазол nablyudalisnarusheniya црниот дроб, бубрезите и крв-формирање на органи, odnakosvyaz овие нарушувања дрога-nedokazannoy.Nesmotrya останува дека, барем 1 пат за време на долготрајна терапија со флуконазол треба да kontrolirovatfunktsiyu црниот дроб и бубрезите во 2 - 4 недели.
Контраиндикации за флуконазол дестинација povyshennayachuvstvitelnost е во близина на дрога или со azolnymsoedineniyam структура.
Бидејќи лекот се излачува преку бубрезите, во повреда на нивните funktsiisleduet намали дозата. При доделување Флуконазол odnovremennos кумарин антикоагулантни лекови треба да се обезбеди pokazatelyamiprotrombinovogo време (можеби, зголемување). Ние мора да се запамети дека флуконазол зголемува плазма полуживот peroralnyhgipoglikemicheskih средства (сулфонилуреа деривати) poetomupri нивната заедничка апликација треба да се плашат од хипогликемија. Krometogo, со флуконазол може да го забави екскреција на теофилин, со што се зголемува ризикот од симптомите на предозирање.
Флуконазол е безбедно и ефикасно средство dlyalecheniya сите локации кандидијаза (предизвикани од страна на повеќето видови) и криптококозата, вклучувајќи го и централниот нервен систем. Лекот може да се naznachatdetyam сите возрасти, почнувајќи со новороденче период. Vysokayaeffektivnost и безбедноста на дрога е широко ispolzovat овозможи не само за третман, но исто така и за спречување на mikozovvo сите возрасни групи. За профилакса кај rannemvozraste дрога пропишани стапка од 2,5 - 5 mg / kg на ден, постарите деца - 50-200 mg / ден во зависност од riskarazvitiya болеста. Времетраење на курсот е индивидуално определена.
A втор претставник триазол соединенија е itrakonazol.Kak сите азоли, тој ја инхибира синтезата на ергостерол membranygribov клетка. Подготовката е сличен на кетоконазол, но се карактеризира boleeshirokim спектар на дејство. Итраконазол ефективна otnosheniidermatofitov (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophytonfloccosum) и квасец габи особено Candida spp. (VklyuchayaC.albicans, C.glabrata, C.krusei). На подготовка chuvstvitelnytakzhe калапи: .... Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp, Histoplasma spp, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp, Cladosporium spp, Blastomyces dermatidis и dr.Biodostupnost итраконазол на високо ниво, што овозможува да се постигне dostatochnyhkontsentratsy во крвта по орална администрација. Лекот vsasyvaetsyaosobenno добро, ако тоа се зема веднаш по тежок оброк. Horoshoraspredelyaetsya во различни органи и ткива. Концентрациите itrakonazolav на белите дробови, бубрезите, црниот дроб, коските, желудникот, слезината, skeletnyhmyshtsah 2 - 3 пати, и ткива кои содржат кератин (особено на кожата), 4 пати поголема од неговата концентрација во плазмата. Itrakonazolpronikaet во лојните жлезди и во помала мера во potovye.Preparat практично не навлезат крвно-мозочната бариера не може да се користи во лезии на централниот нервен систем. Итраконазол metaboliziruetsyav црниот дроб за да се формира 30 метаболити, еден од which- gidroksiitrakonazol - ја ин витро споредлив со itrakonazolomprotivogribkovoe акција. Околу 35% од дозата preparatavyvoditsya урина како метаболити за 1 ned- neizmenennomvide во производството на помалку од 0,03% од дозата. Од измет во neizmenennomvide излез од околу 3 - 18% од дозата. Во моментов, со оглед на високата концентрација на лекот во кожата, итраконазол vosnovnom користи за лекување на onychomycosis, иако ispolzuyutsya својата за третман на аспергилоза, кандидијаза, криптококоза и takzhegistoplazmoza, споротрихоза, паракокцидиоидомикозите, бластомикозата andother системски габични инфекции предизвикани од осетливи floroy.Preparat доаѓа во форма на капсули кои се земени како целина, обично еднаш на ден. Ова го објаснува фактот дека opytaprimeneniya итраконазол кај малите деца таму. Starshimdetyam неговата мандатор 100 - 200 mg на 1 - 2 пати на ден zavisimostiot форма и сериозноста на болеста. должина на курсот се движи од 1 - 3 дена со генитален кандидијаза до 6 - 8 месеци во sistemnyhmikozah. Несакани реакции за време на терапијата со итраконазол слични на кетоконазол takovymipri третман, но многу помалку се изговара и otmechayutsyarezhe. Како резултат на тоа, итраконазол klinicheskoybezopasnostyu има поголема од кетоконазол. Можни несакани deystviyamotnosyatsya гастроинтестинални нарушувања, хепатотоксичност (povyshenieurovnya трансаминази и Пропафенон - toksicheskogogepatita развој), промени на централниот нервен систем (главоболка, вртоглавица, невропатија), алергиски и дерматолошки реакции, биохемиски промени (хипокалемија), едем, како и потиснување testosteronai кортизол синтеза. Контраиндикации, специјални инструкции ivzaimodeystviya со други лекови, иста како онаа на кетоконазол. Истовремена администрација на лекови поттикнување fermentnyesistemy црниот дроб, значително ја намалува биорасположивоста itrakonazola.Takim начин итраконазол сега широко ispolzuetsyapreimuschestvenno за третман на onychomycosis, како harakterizuetsyashirokim спектар на дејство и висока клиничка ефикасност, но тоа може да се користи во системска микоза, vozbuditelikotoryh нечувствителни на други антифунгални лекови (на пример, во превенција и третман на аспергилоза).
Во заклучок, и покрај znachitelnyyprogress антифунгални лекување на габични инфекции и понатаму е проблем ochenaktualnoy. Понатамошен развој на оваа област на фармакологија mozhetidti во три области: подобрување на веќе познати лекови, како и употребата на нови синтетизирање immunokorrigiruyuschih preparatov.Uzhe, нови антифунгални лекови кои се nastoyascheevremya се во клинички испитувања. Оваа вориконазол кои припаѓаат на азоли има две дозирани форми (за ентерална vnutrivennogoi администрација) и се карактеризира со широк spektromdeystviya вклучувајќи Aspergillus. Кога инвазивна аспергилоза во експериментите со животни и in vitro забележана висока ефикасност preparataSSN56593. Ehinokardin и pnevmokardin novymiprotivogribkovymi се лекови со нова структура. Тие okazyvayutin брзо витро фунгицидната активност со инхибиција на габични sintezakletochnoy ѕид. Активно се развива liposomalnogonistatina. Се надеваме дека клиничките испитувања novyhantifungalnyh подготовките отвори нови перспективи.

Видео: Како да се направи градите само-преглед? Совети за родителите - Унијата на педијатри на Русија

референци:

  1. патека X. Габични инфекции во единиците за интензивна нега. материјали mezhdunarodnoykonferentsii "Нозокомијални инфекции во одделенијата intensivnoyterapii", М., 1998 година.
2. Mashkovskii MD Лекови, М:. Meditsina, 1993 година.
3. Navashin СМ, IP Фомина Рационална антибиотска терапија, М. Медицина, во 1982 година.
4. педијатрија. Ед. Dzh.Grefa, М. Пракса 1997 година.
5. Прирачник медицина. Прирачникот за Мерк". Diagnostikai терапија. Ед. R.Berkou, E.Fletchera. М:. Мир, 1997 година.
6. Samsygina Џорџија, Buslaeva Г.Н. Kornyushin р Кандидијаза novorozhdennyhi доенчиња. Diflucan во лекување и превенција на kandidoza.M., Педијатрија нив. Г.Н. Speransky, примената 1996 година.
7. Sergeev YV, Sergeev AY Етиолошкиот пристап до lecheniyuonihomikozov. Москов. Dermatol, 1998-2: 68-71.
8. Feline VA, Chelnokoff ММ Suprun OI, Bells AV Sinchikhin КП, Kurdukov В, Scherbakov PL Gelikobakterioza ikandidoz - синергија етиолошките фактори organovpischevareniya болести? Педијатрија, 1998-3: 97-8.
9. Andriole В. Изгледите за подобрување на хемотерапија offungal инфекција. Европска вториот конгрес на хемотерапија. Expertlectures: историски вовед и предавање извадоци. Хамбург, 1998-22-3.
10. Фрејзер Е & Denning ДВ. Емпириска амфотерицин Б терапија: потребата за преоценување. Крв Осврти 1993-7: 208-14.
11. Hillery AM. Supramolecular lipidic системи за испорака на дрога: од лабораторијата на клиниката: преглед на неодамна introducedcommercial липозомален и липидите-базирани формулации на amphotericinB. Напредно дрога испорака Осврти 1997-1924: 345-63.
12. Џенингс TS & Hardin ТЦ. Лечење на aspergillosiswith итраконазол. Анали на фармакотерапија 1993-1927: 1206-9.
13. Ribaud P & Gluckman E. Критички осврт на липидите amphotericinV формулации како третман на инвазивна аспергилоза во patientswith хематолошки нарушувања или коскена срцевина transplantatio / `- [p-0n (BMT). Весник де Mycologie Medicale 1996-6 (Suppl.l): 17-20.
14. Д-р Ричардсон & Kokki МЗ. Антифунгални терапија во "bonemarrow неуспех" (Преглед). Британскиот весник Haematology1998-100: 619-28.
15.Tollemar J & Ringden А. липидите формулации на amphotericinB: помалку токсични но она што економските трошоци? Дрога безбедност 1995-13: 207-14.
16. Uzun За & Anaissie "Антифунгални профилакса во patientswith хематолошки малигни заболувања: a преоценување". Крв, 1995-1986 (6): 2063-72.