Onkologiya-

КП Хансон

Институт за онкологија. проф. НН Петров, Министерство за здравство, Санкт-Петербург

извор RosOncoWeb.Ru

Онкоген ERBB2 (HER2 / neu) се наоѓа на втората позиција по supressornogogena p53 во бројот на публикации посветени на индивидуалните geneticheskomuelementu. Таквата ситуација е разбирливо, бидејќи ERBB2 ген yavlyaetsyaidealnym пример за покажување на успехот Молекуларна онкологија во разбирање на основните механизми на рак, а vrazrabotke фундаментално нови дијагностички методи onkologicheskihzabolevany и конечно наоѓање патогенетски podhodovk тумор терапија. Тоа е од суштинско значење дека prakticheskoeprimenenie познавање на онкоген проблеми ERBB2 onkologicheskogozabolevaniya најчеста кај жените - рак на дојка (СРД) (Imyanitov Knyazev, 1991- Ју, Hung, 2000).

Џин ERBB2 (HER2 / neu) е мобилниот хомолог на V-егВ onkogenavirusa eritroblastomy птици. Нејзината големина е 4,5 kb mRNA-кодирани информации во него, за синтезата на протеини p185 (1225 амино киселини) .Оваа протеин има 44% хомологија со рецепторот на epidermalnogofaktora раст (EGF) (Coussens et al., 1985). Широк izvestnostgen ERBB2 стекнати по објавувањето, која беше инсталирана во само факт на нејзиното активирање во тумори на дојка, noi аргументи во корист на здружението ERBB2 засилување splohim прогноза (Slamon et al., 1987). Blagodaryadannoy и голем број на други публикации, клинички истражувања aspektovaktivatsii ERBB2 вклучувајќи голем број научни групи, со илјадници пациенти подложени etomtestirovaniyu (Piccart et al., 2000) .Во нашата лабораторија е исто така способни да демонстрираат osnovnyezakonomernosti активира ERBB2 ген во човечки тумори, kotoryi дополнително потврдено кога беа анализирани mezhlaboratornyhdannyh (Imyanitov, принцот, 1991 Imyanitov et al., 1992- Imyanitovet al., 1992 година, 1993- Knyazev et al., 1992).

Во моментов, главниот фокус на истражувачите sosredotochenona клиничка употреба на моноклонални антитела (mAb) да genuERBB2 (Herceptin) и потрагата по ветувајќи нови средства vozdeystviyana патолошки неговата активација главно во рак на дојка (Baselga, 2001 Ју, Hung, 2000).

Молекуларни механизми на активирање на генот ERBB2

ERBB2 е член на семејството на тирозин киназа рецептори егВ која се состои од четири функционално меѓусебно поврзани retseptornyhmolekul, кој игра важна улога во клеточната пролиферација, диференцијација и апоптоза. Ова семејство вклучува epidermalnyyfaktor раст (EGF или ERBB1), егВ-2, егВ-3 и егВ-4. Под deystviemligandov ERBB2 формира хетеродимери со други рецептори dannogosemeystva дека очигледно има силно potentiator effektomna работа релевантни сигнални патишта (Harari, Yarden, 2000).

ERBB2 ефект може драматично да се зголеми кога gena.Superekspressiya ERBB2 експресија подобрува мобилен tumorigenicity во kulturevsledstvie спонтано фосфорилација хетеродимери obrazuemyhretseptorami и инкорпорирање на релевантни сигнални патишта, како што се МАРК и PI3K (Harari, Yarden, 2000). Нормално, сигналите од рецепторите се брзо неактивиран поради dissotsiatsiiligand-рецептор комплекси, и деградација во лизозомите. Odnakoeti одбранбени механизми да успее под superekspressiiERBB2 (Klapper et al., 2000). А посебно место во иницирањето и signalovprinadlezhit ERBB3, како Ова киназа-дефектен aktivnostiretseptor широко застапени во повеќето епителните клетки, и ко-изразувањето со ERBB2 има високо transformiruyuschimpotentsialom.

Утврди дека онкопротеинот егВ-2 overexpressed во 20-30% од ракот на дојката, како и во случај на intraductal (неинвазивен) форми на рак на дојка, оваа вредност достигнува 90% (Slamon et al., 1987- Knyazevet al., 1992- Imyanitov et al., 1993 година). Се покажа дека на лиганд-zavisimoyaktivatsii ERBB2 важна улога му припаѓа и на други членови semeystvaetih рецептори. Се испостави дека егВ-1 е во состојба obratnoykorrelyatsii со нивото на естроген рецептор (ЕР) и assotsiirovans неповолни текот на рак на дојка (Harari, Yarden, 1999). Во otnosheniisuperekspressii егВ-3 и егВ-4, се добиени контрадикторни резултати, иако одредена тенденција да се означени korrelyatsiis позитивни тумори и скоро големина статус (Srinivasan et al., 2000).

Еден важен аспект на ERBB2-рецептор клетки акцијата е ihsposobnost даде независност од faktorovrosta сопственост. Конечно, треба да се потенцира врската помеѓу superekspressieyERBB2 и нивото на циклин D-тип кафез. Несоодветно superekspressiyatsiklinov D-тип (Д1, Д2 и Д3) ја активира CDK4 и CDK6, vklyuchaetkletochny циклус и промовира тумороген трансформација на клетките (Harari, Yarden, 2000).

Прогностичко значење на активирање егВ-2 онкопротеин

И покрај постоењето на противречности во првата фрекфенција rezultatahopredeleniya ERBB2 засилување, до денес etisvedeniya се доста борци карактер (Piccart et al., 2000). Како што е споменато погоре, ERBB2 онкоген активирање nablyudaetsyaprimerno во 20-30% од рак на дојка. Потешко е случај со проценка на нивото на ERBB2 ген ekspressiiprodukta - p185 протеин. Прво, огромното студии chislosootvetstvuyuschih врши со имунохистохемија, што е полу-квантитативен карактер. Zachastuyupredstavlyaetsya доста тешко да се направи разлика помеѓу ген patologicheskoyaktivatsiey (нагло зголемување на својот израз) и "физиолошки"ЕrbВ2 протеин количини. Второ, повеќето immunogistohimicheskihrabot врши на архивски патолошки srezah- иако, теоретски, таков материјал е идеална студии цел dlyaretrospektivnyh, употребата на парафин blokovsopryazheno со дополнителни технички тешкотии како цел kakdegradatsiya антиген поради несоодветната konservatsiiobraztsov, различни чувствителноста на различни антитела, итн Трето, на почетокот на работите не се секогаш се разликува помеѓу мембрана и tsitoplazmaticheskimokrashivaniem ERBB2- очигледно клиничко значење predstavlyaettolko рецептор протеини форма (ван де Vijver, 2001). Во принцип, внимателно спроведени студии демонстрираат висок urovenkonkordantnosti помеѓу ERBB2 генска амплификација и остар uvelicheniemkolichestva мембрана p185 производ.

Огромното мнозинство на истражувачи се согласуваат дека aktivatsiyaonkogena ERBB2 е поврзано со лоша прогноза. Често, улогата на штетата се чини дека ERBB2 со посредство, па kakamplifikatsiya и експресија на овој ген е во корелација со "класична"прогностички параметри, како што доцна фаза на болеста, метастази во лимфните јазли differentsirovkiopuholi ниско ниво, индексот на високо Митотичниот, aneuploid, otsutstvieestrogenovyh рецептори, итн Сепак, многу ukazyvayuttakzhe да работат на нивните сопствени, независно од другите фактори prognosticheskoeznachenie активира ERBB2. Суштинската дека таквите zakonomernostispravedlivy и руски пациенти: особено, нашата sobstvennyeraboty откри силна корелација помеѓу засилување на ERBB2 појава на рецидив тврд карамел (Imyanitov et al, 1992- Imyanitov et al, 1993).

Треба да се нагласи дека иако самиот факт прогностички znachimostigena ERBB2 и други молекуларни маркери за да nastoyaschemumomentu без сомнение при изборот на третман стратегија reshayuscheeznachenie на е дадена по сите традиционални маркери на прогнозата. Така болест, информации за статусот на ERBB2 може да бидат вклучени само во zatrudnitelnyhsluchayah и се смета како дополнителна. Особено, студијата привлече bolshoevnimanie посветен значење ERBB2pri рано (особено не-метастатски) форми на рак на дојка. Тие откриле дека податоците за активирање на ERBB2 ген може да се укаже neobhodimostiintensifitsirovat постоперативна набљудување, а можеби и modifitsirovatskhemu третман. Уште поинтересно е прашањето за ERBB2 amplifikatsiigena неинвазивен форма на рак на дојка. Откри дека aktivatsiyaERBB2 корелација со неповолни карактеристики на рак на дојка на самото место, особено со митесери-тип и низок степен differentsirovki.Odnako, се уште останува нејасно дали здружение постои mezhduamplifikatsiey ERBB2 и ризикот од дегенерација на карцином in situ форма на рак на дојка vinvazivnuyu, т.е. дали или не да се земе во предвид статусот на обемот ERBB2 privybore хирургија.

Друг важен аспект на проблемот - prognozirovanieeffektivnosti тумор терапија врз основа на оценка на ERBB2-statusa.Dannoy тема предмет на бројни студии, rezultatykotoryh далеку од едноставна. Сепак, главниот заклучок svoditsyak дека со висок тумор на дојка ERBB2-retseptoraokazyvayutsya поотпорни на сите видови protivoopuholevyhvozdeystvy (хемо и радиотерапија gomono-) (миса, 2000).

Техники за утврдување на ERBB2

Тоа развиено голем број на наставни техники процени ERBB2 statusaopuholey, меѓу кои има и техники погодна само dlyaissledovatelskih цели, како и оние кои се користат секојдневно клиничка пракса (ван де Vijver, 2001). Во kachestvemolekulyarnyh цели во различни случаи на ДНК, РНК, протеините iliretseptornye. Може да се смета за општо прифатено дека најмногу се применуваат во situgibridizatsiya флуоресцентни (FISH) за otsenkiamplifikatsii ERBB2 ген. Сепак, не сите практични laboratoriiispolzuyut РИБИ, главно се должи на неговата комплексност и dlitelnostivypolneniya. Sauzern- и Северна размачкана и разни отелотворувања polimeraznoytsepnoy реакција, кои служат за покривање на ДНК и РНК primenyayutpreimuschestvenno за истражувачки цели (Даусет et al., 2000).

Во пракса дотогаш доминантниот prinadlezhitimmunogistohimicheskomu (IHC) дефинирање ERBB2. Ова metodikadostatochno специфични, брзо и лесно изводливо, и е достапна за поголемиот дел од лаборатории. Од чувствителност IHC zavisitot mAb користи, тоа е препорачливо да работат со стандардна naboramiantitel, во одредена компанија HercepTestTM "DAKO" (Еспиноза, Anguiano, 1999). Можно е дека, сепак, автоматизација FISHi приближување PCR постапките на практични проблеми може izmenitsituatsiyu, и на овие техники ќе го замени помалку специфични IHC.

ERBB2 - целни антиканцерогена терапија

ERBB2 рецептор стана во последниве години, а главната молекуларна цел, која има за цел да се бараат нови современи методи на лекување на голем број на начини RMZh.Izvesten специфични сузбивање на ERBB2 активност на прво место меѓу нив сигурно му припаѓа на ИОР ekstrakletochnomudomenu рецептор протеини (Ју, Hung, 2000). Првично byloustanovleno дека глувчешки mAb 4D5 Способноста да го инхибираат растот kletokRMZh со зголемена експресија на ERBB2. Сепак myshinyhMKA имуногеност ограничена нивната клиничка употреба (Baselga, 2001). Poetomumyshinye mAb 4D5 беше подложен на постапка на т.н. хуманизација, т.е. soediniliih домени, комплементарно одредувачки да ERBB2 рецептор SG1-хуман имуноглобулин. Како резултат на mAb појави vysokoeffektivnymsredstvom потиснување на раст на клетките на туморот и стекнато shirokuyuizvestnost наречен дрога Herceptin (трастузумаб). Oniproshli детални претклинички и клинички испитувања и во третманот на метастатскиот uspeshnoispolzuyutsya ERBB2 позитивен рак на дојка (Baselga, 2001). Herceptin има изразен услови protivoopuholevoyaktivnostyu во монотерапија и во комбинација со izvestnymihimiopreparatami (таксани, антрациклини антибиотици iproizvodnymi платина).

Многу помалку е познато досега се други пристапи за modifikatsiiekspressii ERBB2. Така, на пример, тоа е докажано vozmozhnostinaktivatsii ERBB2 генот на транскрипција ниво преку adenovirusnogobelka E1A. Овој протеин го инхибира растот на експериментално и metastazirovanieopuholey карактеризира со прекумерна експресија ERBB2. Тоа pokazaltakzhe нивната ефективност во фаза на клиничките испитувања (Ју, Hung, 2000).

На ЕrbВ2 е неизбежно во комбинација со висока urovnemaktivnosti соодветните тирозин киназа. Затоа dannogofermenta инхибитори може да поседуваат антитуморна активност која nashlopolnoe потврдено во извршените тестови. Повеќето podrobnoizuchen тирозин киназа инхибитор ERBB2-emodin потиснување на fosforiliruyuschuyuaktivnost ензим и на раст на тумор (Џанг et al., 1995).

Е опишан успешни обиди за да се потисне ERBB2-рецептор pomoschyugennyh гради шифрира интрацелуларен анти-ЕrbВ2 odnospiralnyeantitela (Ју, Hung, 2000). Слични ефекти има takzhegeneticheski Инженерните анти-ЕrbВ2 мимички пептид.

Инхибиторен ефект на ERBB2 експресија obladayutproizvodnye ретиноична киселина рецептор, особено во комбинација со himiopreparatami.V неодамна го привлече вниманието создавање proyavlyayuscheyaktivnost вакцини против тумори overexpressing ERBB2 (Murrayet al., 2000). Со користење на протеини и ДНК вакцини успева dostichingibirovaniya ERBB2 експресија и градите застојот во растот spontannyhopuholey кај глувците.

Конечно, специфична блокада на генската транскрипција на ERBB2 vozmozhnodostich користење на антисенс олигонуклеотид (АО) (Ро et al., 2000). Врзувањето на SA во комплементарна mRNA води кон нејзиното деградација, како последица на тоа, синтеза блокирање ERBB2 рецептор. Се претпоставува дека на АД може да биде поефикасна инхибитори на ERBB2.

Значи, да се постигне до денес разбирање biologicheskoyroli ERBB2 во нормалната физиологија и во клетките на туморот rostestalo клучот за рационален избор на терапевтски стратегии врз основа на одредени ефекти врз соодветни metabolicheskieputi. Терапија на тумори најде нов квалитет поради vnedreniemtumorspetsificheskih антитела насочени против ERBB2. Naryadus овие се предложени, и многу други нови антитуморни агенси, меѓу кои се инхибитори на тирозин киназа активност на врзување лиганд и транскрипција блокатори. Vedetsyaintensivny пребарување за други средства за влијание на различни zvenyasignalnyh каскади поврзани со ERBB2. И покрај sereznyeuspehi за користење на достигнувањата на основните науката во klinicheskoypraktike, се уште има многу нејасни точки funktsionirovaniyaERBB2 тоа не им овозможи на еден да се оцени неговата diagnosticheskoei и односи со хормоналните сигнали прогностичка вредност.

Понатаму, нашите познавања на молекуларната природа vzaimodeystviymezhdu фактори за раст и рецептори како ERBB2 nedostatochny.Eto спречува потрага специфични антагонисти податоци молекули кои би можеле да имаат анти-тумор активност. Очигледно е дека на виталните функции на клетките, вклучувајќи ги епителните, nahoditsyapod контрола на не една, туку многу сигнални системи. Vyyasnenievzaimodeystvy помеѓу ЕrbВ2 протеин и G1-протеин рецептори, цитокин рецептори, адхезија молекули, итн novyegorizonty отворен и за основните истражувања и за poiskanovyh помош на антинеопластични терапија.

Останува нејасно и некои аспекти deystviyaanti-ЕrbВ2 механизам антитела, особено нивната способност да ги подобрат kardiotoksichnosthimiopreparatov. Можеби мистерија ќе биде решен, kogdastanet јасно како ERBB2 рецептори влијае на апоптоза. Nesomnennoodno: потешките практични задачи ние во собата за себе, се јавуваат на повеќе прашања, генерирани vzaimoproniknoveniemfundamentalnyh и клинички студии.

референци:

1. Imyanitov EN Knyazev ПГ Oncogene активирање егВ-2 онкопротеин prognoztecheniya и рак на дојка кај луѓето // проблеми. Oncol. - 1991.- Т. 37? 5 - C. 527 - 534.

2. Imyanitov EN, Chernitsa OI Иванова ОА итн Amplifikatsiyaonkogena егВ-2 (/ neu-2 неа) во тумори на дојка -. prognosticheskiymarker веројатноста на релапс // искуство. Oncol. - 1992 година - Т. 14,? 4. - C. 25 - 29.

3. Baselga Ј Клиничките испитувања на Herceptin (trastuzumab) // Eur.J. Рак. - 2001 година - vol. 37, Suppl 1. - P. S18 - S24.

4. Coussens L., Јанг-Фенг T.L., Лијао Y.-C. et al. Тирозин kinasereceptor со долгогодишно хомологија на EGF рецепторот акции chromosomallocation со Neu онкоген // наука. - 1985 година - vol. 230. - P.1132 - 1139.

5. Даусет М., Кук Т., Елис I. ет. al. Проценка на HER2status во рак на дојка: зошто, кога и како? // Eur. Ј Cancer.- 2000 - vol. 36. - P. 170 - 176.

6. Espinoza Ф., Anguiano А. HercepTest анализа: друга перспектива // Ј Clin. Oncol. - 1999 година - vol. 17. - P. 2293-2294.

7. Harari D, Yarden Y. молекуларна механизми во основата ErbB2 / HER2action во рак на дојка // онкоген. - 2000 година - vol. 19. - P. 6102- 6114.

8. Imyanitov E.N., Chernitsa O.I., Serova O.M., Knyazev P.G.Rare појава на амплификација на HER-2 (егВ-2 / neu) oncogenein пациенти рак на јајниците // Eur. Ј ракот. - 1992 година - vol. 28A.- P. 1300 година.

9. Imyanitov E.N., Chernitsa O.I., Serova O.M. et al. Amplificationof HER-2 онкоген (егВ-2 / neu) како најзначајни prognosticfactor во една група на пациенти руски рак на дојка // Neoplasma.- 1993 - В. 40. - P. 35 - 39.

10. Klapper L.N., Waterman Х., Села М., Yarden Ј тумор inhibitoryantibodies на HER-2 / егВ-2 може да дејствува со регрутирање на c-CBL и enhancingubiquitination на HER-2 // рак Res. - 2000 година - vol. 60. - P.3384 - 3388.

11. Knyazev P.G., Imyanitov E.N., Chernitsa O.I. et al. Amplificationof егВ-2 (HER-2 / neu) онкоген во различни неоплазми на patientsfrom СССР // онкологија. - 1992 година - vol. 49. - P. 162 - 165.

12. Маса R. Улогата на HER-2 изразување во предвидуваат responseto терапија кај рак на дојка // Семин. Oncol. - 2000 година - vol. 27, Suppl 11. - P. 46 - 52.

13. Мареј JL, Przepiorka D, Ioannides CG. Клиничките испитувања ofHER-2 / neu специфични вакцини // Семин. Oncol. - 2000 година - vol. 27, Suppl 11. - P. 71 - 75.

14. Piccart M.J., Ди Лео А., Хамилтон А. HER2: а `predictivefactor` подготвени да ги користат во дневниот управување на cancerpatients на дојка? // Eur. Ј ракот. - 2000 година - vol. 36. - P. 1755-1761.

15. Ро Х., Пипин J.A., зелена D.W. et al. HER2 / neu antisensetargeting на карцином на дојка човечки // онкоген. - 2000 година - Vol.19. - на P. 6138-6143.

16. Slamon D.J., Glarn G.M., Вонг S.G. et al. хуманиот рак на дојка: корелација на релапс и преживување со амплификација на theHER-2 / neu онкоген // наука. - 1987 година - vol. 235. - П. 177 -182.

17. Srinivasan Р., Жилет C.E., Барнс D.M., Gillick W.J. Nuclearexpression на c-егВ-4 / HER-4 рецептор на фактор на раст во invasivebreast рак // рак Res. - 2000 година - vol. 60. - P. 1483-1487.

18. ван де Vijver M.J. Проценка на потребата и appropriatemethod за тестирање за човечки епидермален фактор на раст рецептор-2 (HER2) // Eur. Ј ракот. - 2001 година - vol. 37, Suppl 1. - P. S11- S17.

19. Ју Д., Hung M.C. На ЕrbВ2 во рак и ErbB2-targetingstrategies // онкоген. - 2000 година - vol. 19. - P. 6115-6121.

20. Џанг Л., Чанг C.J., Bacus S.S., Hung M.C. Потиснати transformationand предизвикани диференцијација на HER-2 / neu-overexpressing breastcancer клетки од страна на emodin // рак Res. - 1995 година - vol. 55. - P.3890 - 3896.