Onkologiya-

м-р Волкова

Руски Онколошки Научниот центар именуван по НН Овена, Москва

извор RosOncoWeb.Ru

Хронична лимфоцитна леукемија (CLL) - најчестиот тип leykozav земји во Европа и Северна Америка, па клинички карактеристики kartinai својот тек одамна е добро проучен. Во исто vremyaotsutstvie потребните методолошки пристапи за долгите летни овозможува обиди да се дешифрира биолошки suschnostzabolevaniya. Доаѓањето на модерната цитогенетски, immunologicheskihi молекуларно биолошки техники предизвика експлозија на интерес izucheniyuHLL, а сега оваа болест е посветен на истражување naibolsheekolichestvo во областа на хематологијата.

Во последниве години, пристапи за третман на CLL izmenilis.Eti радикални промени се предизвикани не само од страна на појавата на нови, поефикасни од претходните, терапии, но значителен напредок во ponimaniibiologii болест која се реализираше во доделување на нови prognosticheskihkriteriev земени во предвид во сегашно време во утврдување на потребниот интензитет терапија.

Прво на сите, тоа се покажа дека идејата за CLL како neobyknovennovariabelnom клинички манифестации и текот на zabolevaniine целосно невистинити и предизвика nevozmozhnostyuvo многу случаи нема имунолошки истражувања differentsirovathronichesky лимфоцитна леукемија и лимфом долна zlokachestvennostis leukemization. Според современите концепти, nashedshimotrazhenie во последните неколку класификации (REAL, СЗО), CLL otnositsyak болести на периферните органи на имунолошкиот систем. Morfologicheskimsubstratom CLL е клон на лимфоцити CD5 + B (s imunofenotipomCD5 +, CD19 +, CD20 +, CD23 +, слаб изразување на CD22 и poverhnostnyhimmunoglobulinov, FMC7-), слично на нормални CD5 + B-limfotsitammantiynoy зона на средно фоликулите на лимфните јазли кои се вклучени во nezavisimomot Т лимфоцити имунолошки одговор (1 2). Утврдено дека imeetsyadva форма CLL: околу половина морфолошките substratomzabolevaniya се Б лимфоцити, не ги исполни со antigenome затоа не има знаци на соматски мутации во гените variabelnoychasti имуноглобулин со тежок синџир (VH ген), т.н."наивен" лимфоцити, во другата половина од случаите на CLL лимфоцитите имаат патолошки знаци на VH генетски мутации, тие имаат vstrechaliss антиген, под чие влијание во нивно диференцирање proshlizarodyshevy центарот на секундарни фоликули и лимфни јазли prevratilisv "мемориски ќелии". Бројните дела покажаа дека CLL, кои се морфолошки супстрат "наивен"лимфоцити, има повеќе агресивен тек и треба boleeintensivnoy терапија отколку од CLL "мемориски ќелии"(3, 4).

За долго време се сметаше дека во CLL не хромозомски аберации, и поради оваа причина, некои автори болест rastsenivaloskak бениген тумор. Појавата на цитогенетски методи, со што е можно да се анализира кариотипот на nondividing клетки (FISH), откри промени кариотип boleechem leukemic клетки кај 80% од пациентите, иако се уште не е пронајден генот или гените промени кои се одговорни за појавата на CLL. Naiboleechasto се случуваат и прогностички сигнификантни беа deletsiyadlinnogo крак на хромозомот 13 (13q-), трисомија на хромозомот 12, deletsiyadlinnogo крак на хромозомот 11 (11q-) и бришење на hromosomy17 на краток крак (17p-). Споредба на резултат со techeniembolezni и одговорот на терапијата во 325 пациенти хромозомски аберации покажа дека izmeneniyakariotipa се независни прогностички фактор кога etom13q- кога оваа аномалија е единствената држава predveschaetstabilnoe или забават текот на болеста и blagopriyatnyyotvet на терапијата (средна - 133 месеци ., повеќе chemv пациенти со нормален кариотип -. 111 месеци), додека останатите vremyakak аберации, особено 11q- и 17p- predveschayutbystroe прогресија и отпорност на . Терапија (.. Vyzhivaemostibolnyh медианите со трисомија 12 - 114 месеци, 11q- 79mes, 17p- 32 месеци) Споредба на хромозомски аберации со статус мутација IgVHgena најде јасна корелација: 13q- статистички znachimochasche среќаваат кај пациенти со мутации во генот IgVH додека kak11q - 17p- и со висок степен на сигурност на повеќе otsutstviitakih мутации (5). Претходно дела биле прикажани chto11q- поврзани со тешка лимфаденопатија и лоша прогноза (6). Можеби, 17p- е најнеповолна аномалија, поради бришење на хромозомот 17 возбудливо локации lokalizatsiigena p53 надгледување на состојбата на мобилен genomai иницирање на апоптоза на клетките со променети геном. Кога nalichiimutatsii алелни ген, често со CLL, овој дефект vnositsvoy придонесе за негативни текот на болеста. Кога ќе студираат ген chastotymutatsy p53 во 114 пациенти со CLL се покажа дека овие izmeneniyaimeyut место во 14% од случаите, а повеќе од половина sluchaevoni биалелен. Времетраењето на ремисија по identichnogolecheniya и вкупното преживување биле значително korocheu пациентите со мутација во генот p53 (времетраење на ремисија - 4mes, очекуваниот животен век -. 29 месеци во групата со p53 izmeneniyamigena 27 месеци и 67 месеци, соодветно, во групата без какви било промени ...). Пациенти со генот p53 беа отпорни на промени terapiialkiliruyuschimi агенти флударабин и (7).

Во последниве години, многу студии покажале израз на CD38 на лимфоцитите neblagopriyatnayarol површина. Детална шема analizklinicheskoy и текот на болеста кај 168 пациенти со CLL покажа дека експресијата на CD38 со високо значење степен korrelirovalas напредната фаза на болеста или со брза транзиција nachalnoystadii понеповолна бара третман, лоши otvetomna терапија (80% ремисија кај флударабин третманот група израз bolnyhbez CD38 и 28.6% во присуство на изразот) и znachitelnohudshey преживување (8 години живееле 90,4% од пациентите во групата CD38i само 42,3% од CD38 + група) (8).

Уште од средината на 90-тите години почнаа да се појавуваат на податоците neblagopriyatnoyroli високо ниво на лактат дехидрогеназа (LDH), б2-mikroglobulinai растворлив CD23 - имунолошкиот активатор на Т-лимфоцити. Со nastoyaschemuvremeni се потврдува и со големи (повеќе од 400 луѓе) Група bolnyh.Pokazano дека на ниво на LDH во износ поголем од нормалниот од 1,25, средното преживување беше 4,4 години во vremyakak на нормално ниво -. 12,6 години - во концентрација од b2-mikroglobulinabolee 3 mg / l - 4,6 години, помалку од - 12,6 години-rastvorimoyCD23 на ниво од над 10 пати на стапката, опстанок е 6,4 години, а пониските нивоа - околу 10 години (9) .

Неодамнешните студии исто така покажуваат неповолни prognosticheskayarol покачени нивоа на тимидин киназа - мобилната ензим кој се активира во ќелијата пред неговата поделба и osuschestvlyaetfosforilirovanie не само егзогени но, исто така, ендогени тимидин, а со тоа забрзување на процесот на градење на ДНК. Затоа, на ниво на тимидин киназа активност рефлектира клеточната пролиферација (10). Issledovaniesoderzhaniya тимидин киназа во серум на пациенти со CLL nachalnoystadii болест покажа дека во групата со нивото на тимидин kinazymenee 7 единици / l просечното време без докази за прогресија sostavilo49 месеци, додека кај пациенти со повисок urovnemfermenta - .. Само 8 месеци. (11).

Еден од најважните прашања CLL optimalnogosroka однос на почетокот на терапијата. За разлика од акутна леукемија или hronicheskogomieloleykoza во 15-20% од пациентите со CLL не е nablyudaetsyaprogressirovaniya болест за многу години. Од голема randomizirovannymiissledovaniyami покажа дека почетокот на започнувањето на терапијата не е на CLL uvelichivaetprodolzhitelnost живот, се верува дека третманот mozhetbyt одложен додека минималната стабилна kartinapri манифестации на болеста (стадиум А од Бине, poRai 0-I) (12, 13). Индикацијата за започнувањето на терапијата е присуство "obschihsimptomov" (Слабост, потење, губење на тежината), podverzhennostpovtornym бактериски инфекции, анемија или тромбоцитопенија што резултира од инфилтрација на коскената срцевина патолошки limfotsitamiili автоимуни процес, масивна лимфаденопатија или спленомегалија изрази (80% или повеќе) инфилтрација на patologicheskimilimfotsitami на коскената срцевина, брзо зголемување на бројот на крвни лимфоцити (udvoeniemenee од 12 месеци.), односно за време на фази B и C со Binet, II-IVpo Rai. Во последниве години, поголемиот дел од автори сметаат дека lecheniesleduet започне во раните фази на отсуство или slaboyvyrazhennosti овие симптоми, но во присуство на лош прогностички знаци ukazannyhranee - kompleksnyehromosomnye аберација или откривање 11q- или 17p-, nemutirovavshegogena присуство IgVH, изразување на CD38, високо ниво на LDH , syvorotochnoytimidin киназа, б2-микроглобулин или растворлив CD23.

За повеќе од 40 години, лек на избор во CLL беше хлорамбуцил (leykeran, hlorbutin). Хлорамбуцил како монотерапија или в комбинација со преднизон дозволено во речиси сите пациенти dobitsyasnizheniya број на бели крвни клетки, и го користат за прв priznakahprogressirovaniya болест кај некои пациенти за неколку години sderzhivaloeto прогресија. Бидејќи поголемиот број на пациенти со помош chlorambucil, неговата комбинација со преднизон poyavivshihsyapozdney и други алкални агенси (циклофосфамид, degranol, Dipin, fotrin) беа во можност да се добие само делумна ремисија (е добиена само неколку студии мали kolichestvoneprodolzhitelnyh комплетна ремисија) во 70-80s lecheniyaHLL биле користени за шема, развиен врз основа alkiliruyuschihpreparatov и да стане "златен стандард" во terapiilimfom - полицаец, CHOP, капа, и LVPP, M-2, крада. Primeneniekombinirovannoy терапија, според некои извештаи, неколку uvelichilochislo CR во CLL, сепак рандомизирани issledovaniyane покажаа значителна корист во траење bezretsidivnogoperioda и вкупното преживување користење kombinirovannoyterapii во споредба со третман со хлорамбуцил и преднизон: од ECOG податоци, зачестеноста на комплетна ремисија во лекување на висок dozamihlorambutsila - 23 %, со комбинирана терапија - целокупното преживување од 3,9 години, 25% i4,8, prodolzhitelnostbezretsidivnogo период од 1,9 и 2 години соодветно (14). Тоа им даде причина да се верува дека himioterapiyane доведе до зголемување на очекуваното траење на животот на пациентите со CLL vtechenie три децении (60-90 години), а некои од неговите uvelichenieza овој период се должи на поефикасно лекување на инфекции се најчести и тешка компликација и главните prichinoysmerti CLL.

Во почетокот на 90-тите години имаше случај во третман на CLL, по име"мирната револуција" и значително да ја смени достапните резултати: има пурински аналози, која е дозволено да се направи првиот чекор vuvelichenii очекуваното траење на животот на пациентите со CLL suschestvennomuuvelicheniyu поради бројот и времетраењето на комплетна ремисија. Од оваа серија trehpreparatov (флударабин, пентостатин и кладрибин) naibolshuyueffektivnost демонстрираа во CLL флударабин. Со nastoyaschemuvremeni флударабин се смета за најефикасен лек vterapii CLL, обезбедува до 80% ремисија (30% - Комплет) претходно нетретирани пациенти, истата сума во кои претходно биле третирани alkiliruyuschimipreparatami и чувствителни на нив и 35-40% nechuvstvitelnyhk алкилирачки лекови (15 , 16). Две големи randomizirovannyhissledovaniyah (CLGB, SWOG, ECOG, NCIC-CTG), во која беа вклучени 544 пациенти, се покажа дека има статистички значајна корист во споредба со хлорамбуцил flyudarabinapo: 70% ремисија, од кои 27% од вкупното времетраење на повторување слободен период од 32 месеци. во третираните флударабин, 47%, 3%, и 18 месеци. соодветно, во групата прима хлорамбуцил (17). Слични резултати се добиени во kooperativnoygruppoy француската студија вклучува 695 пациенти со sravneniieffektivnosti флударабин, се исецка и ОСП: 81%, 77% и 66% remissiysootvetstvenno, од кои вкупно 37%, 28% и 13% (p = 0,0001) (18 ) .Овие студии покажале дека ефикасноста со флударабин ефикасност HLLprevoskhodit не само одделни формулации, но ivseh polychemotherapy познати шеми, ефектот flyudarabinau претходно третирани пациенти е еднаков или повисок и од ефектот на други пациенти пациенти основно preparatovu. Во прилог на интравенска formaflyudarabina достапни за голтање. Во моментов се одржува sravnitelnyeissledovaniya да се провери дали uvelichenieprodolzhitelnosti на животот кај пациентите третирани со fludarabine добиле, но uzhepokazano дека ремисија по флударабин перзистираат подолго chemposle хлорамбуцил.

Желбата за подобрување на резултатите постигнати со флударабин rezultatyprivelo на комбинации на флударабин со други лекови. Sovmestnoeprimenenie флударабин и хлорамбуцил не покажуваат поголема ефикасност отколку монотерапијата со флударабин и причините продолжен mielosupressiyu.Vysoko ефективна покажа комбинација на флударабин со митоксантрон (77% ремисија, од кои 20% - Комплет) (19), епирубицин (92% ремисија, 40% - вкупно ) (20) и циклофосфамид (88-100% ремисија, 35-50% -complete) (21). Додавање на комбинацијата на флударабин со tsiklofosfanomG-CSF, со што се овозможи со скратување на периодот mielosupressiiisklyuchit стимулира издолжување на интервалите помеѓу курсеви, dalovozmozhnost добијат 100% ремисија - 47% комплетен и 53% делумно (22).

Во моментов се карактеризира со активно барање biologicheskihpreparatov за третман на CLL. Interferona опширно изучува само покажа слаба и кратки ефикасност не зајакнување ефект и neudliniv флударабин (23, 24).

Во доцните 80-ти - почетокот на 90-тите години на првите извештаи obispolzovanii моноклонални антитела во третман на CLL. За да најдете клиничка примена nastoyaschemuvremeni два лека: Rituximab (MabThera) и CAMPATH-1H. Rituximab - хуманизирано monoklonalnyeantitela CD20 антиген, која е изразена на poverhnostivseh човечки B-лимфоцити, вклучувајќи patologicheskihV лимфоцити во лимфом и CLL. Rituximab ефикасност во HLLokazalas значително пониски отколку во лимфоми, кои се најверојатно да се објасни со помала густина на CD20 на лимфоцитите bolnyhHLL. Кога се користи во лимфоми обично ефективна доза 375mg / m2 само 10-15% од пациентите со CLL е можно да се добие делумна remissii.Odnako после 4 недели од третманот во дози од 500-825 mg / m2 ефект dostigaetsyau 22% од пациентите, 1000-1500 mg / m2 - y 43%, 2250 mg / m2 - 75% (25).

Високо ефикасен покажа комбинација на анти-CD20 антитело со циклофосфамид flyudarabinomi: простување добиени во 93% од претходно нетретирани пациенти, вклучувајќи ги и 60% - заврши (26). Во претходно нетретирани пациенти, tomchisle отпорни на алкилирачки агенси и / или флударабин, effektdostignut во 70%, се добиени 14% од пациентите со комплетна ремисија (27). На мала, но првиот во нашата држава се соочуваат, можеме да podtverditvysokuyu ефикасноста на оваа комбинација - ефектот на 85% (57% polnyhi 28% делумно одговори) кај пациенти со лош прогностички priznakamilibo отпорни на претходната терапија. Висока ефикасност е најверојатно се должи синергистичко дејство flyudarabinai Rituximab: завршно акција ефект Rituximab е vkomplement-зависна лиза на клетки, кои дополнуваат флударабин потиснува ekspressiyuingibitorov CD55 и CD46, со што придонесува boleeaktivnomu антитела акција (28). Во неодамнешните студии byloobnaruzheno дека интерферон во еден CLL зголемува изразување mnogihantigenov на површината на Б-клетки, вклучувајќи CD20. Etoobuslovlivaet поголема antitelamik врзување со тоа (29) антиген. Можеби комбинација на Rituximab со интерферон okazhetsyaperspektivnym.

CAMPATH-1H - хуманизирано антитело на антиген CD52, kotoryyekspressirovan во сите Б и Т-лимфоцити, и здрав и bolnyhHLL. Клиничките испитувања што е прикажано на ефикасноста на лекот, дури и пациенти кои се отпорни на сите претходни терапија, chislek флударабин (33% делумно ремисии просек prodolzhitelnostyu12,4 месеци.) (30). Првите резултати од користење на комбинација на CAMPATH-1Hi флударабин за третман на огноотпорни пациенти покажа vysokuyueffektivnost: простување добиени во речиси сите пациенти, вклучувајќи ја и целосната (31). За жал, третманот со моноклонални antitelamisopryazheno со голем број на несакани ефекти вклучуваат треска, често недостаток на воздух и пад на крвниот притисок, kotoryechasto придружува на првата администрација на лекови, особено во bolnyhs висока леукоцитоза, бидејќи на ослободување на цитокини, особено интерлеукин 6 (IL-6 ) и opuholialfa некроза фактор (TNFa) за време на распаѓање на лимфоцити (32). Подеднакво сериозни yavlyaetsyarezkoe на имуносупресија и развој на сериозни инфекции во svyazis ефект на антитела на нормалните лимфоцити. Затоа, третман со антитела, особено CAMPATH-1H, да се комбинираат со антибактериски и protivovirusnoyterapiey.

Трансплантација на коскена срцевина или на периферни матични kletokpri CLL не е толку раширена како во drugihleykozah, поради напредната возраст на повеќето пациенти немаат ichastym исти брат. Меѓутоа, за да го направи nastoyaschemuvremeni повеќе од 400 трансплантации. Алогена трансплантација на пациентите transplantatsiyaschitaetsya прикажани до 55 години со neblagopriyatnymiprognosticheskimi горенаведените карактеристики, пациенти до 65 години со priznakovplohogo прогноза покажува автологна трансплантација, и bolnymdo 75 години - не-миелоаблативни режими трансплантација konditsionirovaniya.Polnye ремисија постигнат по трансплантацијата, имаат тенденција да бидат PCR-негативни, и остане така за време mnogihlet (33).

Нови третмани во врска со успехот на антибиотици, антифунгални и антивирусна терапија доведе до chtoesli во 80 години 10 години и повеќе живеат само 30% од пациентите со CLL, B90 е - 50%, сега тој процент се зголеми на 60 .

Дополнителни терапевтски правци нови пребарувања пред да се споменат radioimmunotherapy - подготовка Zevalin (IDEC-Y2B8), која е соединение со глувчешки анти-CD20 антитело ittriem.Prodolzhaetsya најдете на најефикасен комбинации на лекови кои вклучуваат флударабин, особено за тешки standartnoyterapii олицетворение CLL - и Т-пролимфоцитна клетка. Pervyeobnadezhivayuschie резултати се добиени со комбинација на флударабин sguanin-арабинозид (Ara-G, 506U78). Проучување започната effektivnostiingibitorov циклин-зависната протеин киназа (bryostatin, flavopiridol, UCN-01), на фарнезил трансфераза, лекови во насока на podavlenieangiogeneza (талидомид, SU5416). Во фаза на лабораториски izucheniyanahodyatsya работа на создавање на анти-идиотип вакцини protivHLL и многу интересна работа на генетска терапија - поттикнување immunnoyfunktsii здрави Т лимфоцити насочени против leykemicheskihV лимфоцити со подобрување на способноста на презентирање на антигени-клетка трансдукција од лиганд CD40 CD154 в adenovirusnymvektorom. Овие студии укажуваат на можноста за раѓање blizhayshembuduschem патогенетски терапија на CLL.

референци:

1. F. Caligaris-Cappio et al. Кон подобро understandingof биологијата на B-хронична лимфоцитна леукемија. Шесто Meetingof Европската асоцијација за хематологија, Франкфурт, Германија, 21-24June 2001 година, образовни книги, стр. 102-106.

2. П. Youinou et al. CD5 изразување во човечки Б-клеточен population.Immunol Денес. 1.999,20, 312-316.

3. T.J. Hamblin et al. Unmutated IgV (H) гени се associatedwith повеќе агресивна форма на хронична лимфоцитна леукемија. Blood1999, 94, 1848-1854.

4. R. Н. Damle et al. IgV статус генетска мутација и CD38 expressionas роман прогностички показатели во хронична лимфоцитна leukemia.Blood 1999 година, 94, 1840-1847.

5. Х. Dohner et al. класификација ризикот од хронични lymphocyticleukemia врз основа на генетиката. Шестиот состанок на Европската HematologyAssociation, Франкфурт, Германија, 21-24 јуни 2001 година, Educationalbook, стр. 107-109.

6. Х. Dohner et al. 11q бришења се идентификуваат со нови подмножество на Б-cellchronic лимфоцитна леукемија карактеризира со богата nodalinvolvement и инфериорни прогноза. Крв 1997 година, 89, 2516-2522.

7. А Roeber et al. P53 аберации во B-CLL предвидуваат survivaland се поврзани со in vivo отпорност на терапија. Крв 2000,96, 175b, abstr. 4463.

8. Г Дел Poeta et al. CD38 изразување идентификува две distinctprognostic подмножества во Б-хронична лимфоцитна леукемија, крв 2000,96, 366a, abstr. 1584 година.

9. Б. Desablens et al. Прогностички фактори меѓу 477 patientswith фаза B-CLL. Леукемија 2000 кон лек, програма andabstract книга, стр. 62, abstr. P068.

10. А. Б. Pardee. G1 настани и регулирање на мобилен proliferation.Science 1989 246,603-608.

11. М. Hallek et al. Покачени серумски нивоа тимидин киназа identifya подгрупа на висок ризик од прогресија на болеста во почетокот, не-smoulderingchronic лимфоцитна леукемија. Крв 1999 година, 93,1732-1737.

12. Г. Digiero на Ал. Clorambucil во индолентен хронична lymphocyticleukemia. N Engl J Med 1998, 338, 1506-1514.

13. Хемотерапевтски опции во мрзлив хронична lymphocyticleukemia: мета-анализа на рандомизирани испитувања. J Natl CancerInst 1999 година, 91, 861-868.

14. Б. Рафаел и сор. Споредба на хлорамбуцил и prednisoneversus циклофосфамид, винкристин и преднизон како initialtreatment за хронична лимфоцитна леукемија: Долгорочна следење upof Источна соработка онкологија група на рандомизирани клинички trial.J Clin Oncol 1991 година, 9, 770-776.

15. М. Китинг. Флударабин фосфат во третманот на chroniclymphocytic леукемија. Семин Oncol 1990 година, 17, 49-62.

16. М. Китинг et al. Флударабин: Нов агент со означени cytoreductiveactivity во нетретирана хронична лимфоцитна леукемија. J Clin Oncol1991, 9,44-49.

17. К. рај et al. A рандомизирани споредба на флударабин andchlorambucil за пациенти со претходно нетретирани хронична lymphocyticleukemia. Крв 1996 година, 88, p141a, abstr. 552.

18. М. Leporrier на Ал. Рандомизирани споредба на флударабин, капа и CHOP во 695 претходно нетретирани стадиум Б и Ц CLL. HematolCell распространување 1997 година, 39, S58-59.

19. С. O`Brien, Клинички предизвици во хронична лимфоцитна leukemia.Semin Oncol 1998 година, 35, suppl. 3, 22-26.

20. М. Rummel на Ал. Флударабин и епирубицин во treatmentof хронична лимфоцитна леукемија, германски мултицентрична фаза IIstudy. Ен Oncol 1999,10,183-188.

21. I. Flinn et al. Флударабин и циклофосфамид: A highlyactive и добро се поднесува режим за пациенти со previouslyuntreated хронична лимфоцитна леукемија. Крв 1998 година, 92, suppl.1, стр. 104а, abstr. 424.

22. I. Flinn et al. Флударабин и циклофосфамид со filgrastimsupport кај пациенти со претходно нелекуван мрзлив lymphoidmalignancies. Крв 2000, 96, 71-75.

23. М. O`Connel et al. Клиничко испитување на рекомбинантна leukocyteA интерферон како иницијална терапија за хронична лимфоцитна leukemia.ECOG пилот студија. J Clin Oncol 1986,4,128-136.

24. С. O`Brien et al. Интерферон терапија на одржување за patientswith хронична лимфоцитна леукемија во ремисија по fludarabine.Blood 1995 година, 86, 1296-1300.

25. С. O`Brien. На новите улогата на моноклонални антитела inCLL. Леукемија 2000 кон лек, програма и апстрактни книга, стр. 28, abstr. S31.

26. М. Китинг et al. Комбинирана терапија во CLL. Леукемија 2000towards лек, програма и апстрактни книга, стр. 26, abstr. S25.

27. Г-Manero Garcia et al. Комбинација флударабин, cyclophosphamideand Rituximab за претходно третирани пациенти со хронични lymphocyticleukemia. Крв 2000, 96, стр. 757a, abstr. 3275.

28. Y.M. Xiao et al. Fludarabin синергии со анти CD20 monoclonalantibody rituximab во комплементот со посредство на клеточна лиза. На HematologyJournal 2000 година, в1, suppl1, апстракти за 5-ти Годишен Meetingof Европската асоцијација за хематологија, Бирмингем, Велика Британија, 24-28June 2000, стр. 63, abstr. 240.

29. П. Venugopal et al. Интерферон-алфа може да се зголеми multipleantigens на површината на лимфопролиферативни нарушувања thatcan да бидат насочени користење на моноклонални антитела. Крв 2000, 96, p.279a, abstr. 1281 година.

30. К. рај et al. CAMPATH-1H е ефикасен спасување therapyfor пациенти со CLL флударабин неуспешна. Резултати од trial.Blood фаза II, 2000, 96, p.163a, abstr. 703.

31. Б. Кенеди et al. CAMPATH-1H со флударабин: роман, highlyactive комбинација во огноотпорни CLL. Крв 2000, 96, стр. 289b, abstr. 4991.

32. U. Винклер et al. синдром на ослободување на цитокини кај пациенти withB-клетка на хронична лимфоцитна леукемија и висок лимфоцитен countsafter третман со анти-CD20 моноклонално антитело. Крв 1999,94, 2217-2224.

33. М. Michallet et al. ХЛА-идентичен брат на коскената срцевина transplantationin помладите пациенти со хронична лимфоцитна леукемија. EuropeanGroup за крв и трансплантација на коскена срцевина и трансплантација регистар InternationalBone срцевина, Ен приправник Мед 1996, 124, 311-315.