Терапија-агресија улога на цитокин во патогенезата на синдромот на срцева кахексија во bolnyhs хронична срцева слабост

резиме
Во некои случаи, пациентите skhronicheskoy срцева слабост може да се развие sindromserdechnoy кахексија, која е колективен термин, vklyuchayuschimv себе губење на тежината, губење на апетит, намалување kolichestvaprinimaemoy храна, намалена мускулна сила, флексибилност и turgorakozhi. За кахексија синдром на срцето може да се зборува ако neprednamerennoypoteri повеќе од 7,5% од телесната тежина во однос на
6 месеци, со индекс на телесна маса (БМИ)< 24 кг/м² isklyucheniidrugih и болести поврзани со губење на тежината, и во отсуство на dinamikiotechnogo синдром. Напредокот во областа на имунологија и molekulyarnoybiologii покажуваат улога на цитокин активација на системот за patogenezesindroma срцева кахексија кај пациенти со хронична срцева nedostatochnostyu.Vliyanie цитокини во прогресијата на хронична срцева nedostatochnostis развој на синдромот на срцева кахексија е реализиран од страна на дејството на TNF pryamogopovrezhdayuschegoнаво кардиомиоцитите и периферните ткива на човечкиот организам, активноста на neurohumoral систем putemmodulirovaniya azotai оксид и други фактори. Пациенти со синдром на срцева кахексија otlichaetdlitelny историја и сериозноста на хронична срцева слабост, односно значително оштетување на миокарден контрактилност и pokazateleytolerantnosti со физичка активност забележано во однос на позадината на TNF povysheniyaurovnyaна крвната плазма. Карактеристики patogenezadannogo услови кои вклучуваат цитокини агресија neobhodimostrazrabotki диктира нови пристапи неговата фармакотерапевтски корекција sprimeneniem модулатори на цитокини и neyrogumoralnoysistem.
резиме
Некои пациенти со хронична срцева слабост може да се развие синдром cardiaccachexia дека е колективна идеја, која вклучува weightloss, губење на апетитот, ја намалува потрошувачката на храна, мускулна сила и еластичноста на кожата и цврстина. На срцева кахексија syndromemay да се дијагностицира ако има повеќе од 7,5% принудно тежина lossfor подолг од 6 месеци, со индекс на телесна маса на < 24 kg/m2without other weight loss-associated diseases and progressive edema.Advances in immunology and molecular biology show that the activatedcytokine system is involved in the pathogenesis of the cardiac cachexiasyndrome in patients with chronic heart failure. The effect of cytokineson progression of chronic heart failure with evolving cardiac cachexiais achieved through the direct damaging actions of tumor necrosisfactor-a (TNF-a) on human cardiomyocytes and peripheral tissues,through modulation of the activity of the neurohumoral system andnitric oxide and some other factors. Patients with the cardiac cachexiasyndrome have a long history and severe chronic heart failure, moresignificantly impaired myocardial contractility and poor exercisetolerance with elevated plasma TNF-a levels. The pathogenetic featuresof this condition, which include cytokine aggression, show it necessaryto develop new approaches to its drug therapy with modulators ofthe cytokine and neurohumoral system.
Комбинацијата од срцеви заболувања и синдром кахексија беше opisanoGippokratom многу стотици години [1]. Во моментов dokazannymyavlyaetsya фактот дека кај пациенти со хронична срцева слабост (CHF) остро зголемување на потрошувачката на енергија на организмот дека ryadesluchaev може да доведе до развој на синдром на срцева кахексија (SSC) [2-5]. Пациентите со CHF и CCK разликуваат пократок prodolzhitelnostyuzhizni, намалена физичка сила, висока замор snizheniemkostnoy маса нерамнотежа помеѓу анаболички и катаболички процеси [2, 3, 6-9]. Единствен дефиниција и дијагностички критериуми SSKu пациенти со срцева слабост не постои. На Најсодржинскиот на нејзината дефиниција, признати и се користат во практиката на медицината, беше predlozhenoP.Ponicowski et al. [9]. Авторите укажуваат на тоа дека CCK yavlyaetsyasobiratelnym концепт, вклучувајќи и намалување на телесната тежина, poteryuappetita, намален внес на храна, е намален myshechnoysily, еластичност и тургор на кожата. На CCK може да се зборува во sluchaeneprednamerennoy загуба на повеќе од 7,5% од телесната тежина во однос на повеќе од 6 mespri индексот на телесна маса (БМИ) <24 кг/м²и исклучување на други болести поврзани со губење на тежината и едем синдром otsutstviedinamiki [9]. Исто така, за CCK назначен snizheniesinteza протеини, манифестации на кои се намалени крв obschegobelka помалку од 3,5 mg%, помалку од 17 mg преалбумин% и помалку од 170 mg syvorotochnogotransferrina%.
Со оглед на флексибилност и неспецифична што е опишано vyshepriznakov, CCK дијагноза кај пациенти со CHF е врз основа на isklyucheniiryada други болести манифестира симптоми што е опишано погоре (рак, инфективни процеси, COPD revmaticheskiebolezni, гастроинтестиналниот тракт, итн). [9, 10-12].
Во патогенезата на SSC традиционално прифатени да се направи разлика neskolkomehanizmov анорексија и слични дела supply- snizhenievsasyvaniya во цревата поради стагнација yavleniy- protsessovkatabolizma добивка како резултат на зголемена активност на симпатичкиот-adrenalovoysistemy [2].
Денес, на porogeXXI век, патогенезата на срцева слабост треба да се гледа во светлината на sovremennyhpredstavleny во кардиологијата, ендокринологија, имунологија, молекуларна медицина. Еден од најновите достигнувања во молекуларна биологија и oblastiimmunologii е доктрината на aktivatsiisistemy цитокини и нејзината улога во патогенезата на CCK кај пациенти со швајцарски франци.
Ние покажавме дека пациентите со SSC разликува dlitelnyyanamnez CHF и потешки, повеќе значајни narusheniesokratitelnoy миокарден функција и индикатори на толеранција кон fizicheskoynagruzke види на повисоки нивоа на TNF-a крвната плазма. Тоа povyshennyyuroven второто овозможува да се објасни најголем дел од промените nablyudaemyhu пациентите со CHF и НРК.
Активирање на цитокини систем главно nekrozaopuholey фактор алфа (ТНФна), Веројатно се должи на simpatoadrenalovoysistemy висока активност [13]. Спротивно на тоа, пациентите со срцева слабост и покачено ниво на TNF-наплазмата кај пациентите со CHF и нормални вредности на ниво на активност poslednegopokazatelya CAC беше значително помал [14, 15].

Проинфламаторни цитокини кои се вклучени во развојот на CCK, се произведени од страна на неутрофилите, кое се активира лимфоцити, и мазни мускулни клетки endotelialnymii се протеински молекули [16]. TNF-наШто има широк спектар на ефекти се должи на TNF-oposredovannoyinduktsii гени фактори на раст, цитокини, фактори на транскрипција, рецептори, невротрансмитери и протеини на акутна фаза на воспаление, pyrogen [17]. Проучување на улогата на TNF-на во индуцирање на кахексија posluzhilopovodom дефиницијата на својата како cachectin или супстанција кахексија [17].
Ефектот на tsitokinovna прогресијата на CHF CCK развојни реализира од страна на TNF акција pryamogopovrezhdayuschegoнаво кардиомиоцитите и периферните ткива на човечкото тело, modulirovaniyaaktivnosti neurohumoral систем и азотен оксид и голем број drugihfaktorov [6, 7, 18].
sistemytsitokinov активирање придружени pathochemical patomorfologicheskimiizmeneniyami и на ниво на различни ткива и органи. Значи, naiboleeveroyatnoy причина миопатија кај пациентите со CHF се immunovospalitelnyereaktsii, придружено со зголемување на нивото на цитокини, особено TNFна. Ова е поддржано од фактот дека vysokieurovni цитокини утврдени кај пациенти со други nozologicheskimiformami, против која се развива синдром кахексија analogichnymiklinicheskimi симптоми [9]. Скелетната мускулатура кај пациенти sHSN и CCK има голем број на хистолошки, биохемиски ifunktsionalnyh патолошки промени, механизми на развој не kotoryhdo целосно разбрани [19]. Со развојот на олово narusheniekrovotoka миопатија во скелетните мускули и метаболички gormonalnyeizmeneniya доведува до доминација на катаболичките процеси nadanabolicheskimi. Главните клинички манифестации на миопатија yavlyayutsyanizkaya вежба толеранција, брзо utomlyaemostpri товари и диспнеа. Помеѓу скелетните мускули, вазомоторни респираторните центри постојат неврогена комуникација што osuschestvlyayutsyapri ergoretseptorov учество наоѓа во скелетните мускули. Etomielinovye и демиелинизирачки аферентните нервни влакна chuvstvitelnyeko сите метаболни промени поврзани со работата skeletnyhmyshts. Нивната стимулација води до вентилација промени во одговор да се вчита nafizicheskuyu и дефинира голем број на промени во циркулаторниот активност rezultatepovysheniya САС [9]. Повреда автономна контрола ChSSi функција барорефлексна инхибиција е поврзан со слаба Прогнозата на пациентите со CHF [5, 8, 20]. Можеби причината за патолошки kardiorespiratornyhrefleksov, барорефлексна дисфункција е myshechnyhergoreflektornyh развој ефекти [21].
Така, зголемена активност на neurohumoral sistemystimuliruet цитокини има акција про-инфламаторни, која го одредува развојот на патолошки промени во perifericheskihtkanyah. Во одговор на патолошки промени во скелетните функција muskulaturenarushaetsya ergoretseptorov, се манифестира нивната overstimulation, што пак доведува до хиперактивност на porochnyykrug ЦАЦ затворање.
А повеќе значително намалување на пациенти контрактилен функција miokardau со CHF и CCK во споредба со група пациенти kotoryhposledny отсутен, може да биде објаснето од страна на provospalitelnyhtsitokinov на миокарден функција, која се реализира од страна на modulirovaniyavyrabotki ендогениот азотен оксид (NO). Кај пациенти со срцева слабост во системот vyyavlenyizmeneniya ендогени NO. Кардиомиоцитите ekspressiruyutdva тип synthases NO (NOS): Енос и iNOS. Активност на Енос reguliruetsyaposredstvom контрактилен состојбата на миокард, додека iNOSindutsiruetsya цитокини [22]. Во принцип, формирање на NO од L-argininav цицачки клетки е катализирана од страна на три изозими NOS, кои се изразува или генетски конститутивно (тип I или nNOS (невронски) и тип III или Енос (ендотелијалните)), или poslestimulyatsii цитокини (тип II или iNOS (рамноза)) . nNOS и Енос, регулирани Ca2 + јони, кој се врзува за калмодулин, и се вклучени во физиолошка контрола на нервните и васкуларни funktsiysootvetstvenno.

NOS предизвикани од страна на цитокини и бактериски endotoksinamii е Ca2 + Независни ензим кој беше прв opisanv глувчешки макрофаги. Во овие клетки, ензимот не е нормално ekspressiruetsya.Odnako кога се изложени на одредени сигнали zapuskaetsyaego генска транскрипција и синтезата на NO започнува. Активност iNOSsohranyaetsya и во текот на долг период, бројот на НЕ, синтетизира во овој начин, го надминува износот на НЕ, vyrabotannogos вклучуваат конститутивна ензими. Во срцето на цицачи sinteziruyutsyai може да игра секој неговата улога како Енос, и iNOS [22].
Neskolkihissledovany резултати покажал дека воспалителни цитокини, како што интерлеукин-1 (IL-I), тумор некроза фактор (TNF), интерферони (INF) во кардиомиоцитите stimuliruyutsintez NO од страна на iNOS индукција. Индуцирана со NO tsitokinamiproduktsiya инхибирана во присуство на L-NMMA, дексаметазон раст ilitransformiruyuschego фактор (TGF). Познато е дека цитокин-indutsirovannayaforma NO има директни токсични ефекти на миокардот, и раст aktiviruetprotsessy интерстицијална фиброза дека засилува otritsatelnoeinotropnoe NO акција на миокард и предизвикува remodelirovanieserdtsa локус [23].
Hosenpud soavt.dokladyvali и дека IL-1 има негативен инотропен спектакуларен изолирани куче срцето со посредство производи NO.Evansi et al. исто така, покажа дека IL-1 модулира sokratimostmiokarda преку deksametozalin осетлива на производство на NO во preparatahizolirovannoy издирвам папиларен мускул. Шулц et al. nablyudalitot фактот дека изолиран перфузиран жив IL-1 и TNF предизвикани намалување еластичност, која го спречува odnovremennymvvedeniem инхибитор NOS - L-NMMA. Унгуреану-Longrois et al. открива дека индукција на NO ventrikulomiotsitah цитокини во стаорци предизвикани snizhenieih контрактилен одговор на адренергични агонисти, и Keaneyi et al. Откривме дека инхибиција на NOS зголеми kontraktilnyyotvet напад куче на адренергичните стимулација. Паулус и soavt.vyyavili луѓето подобрена дијастолен еластичноста levogozheludochka интракоронарна за време на инфузија на NO донор - nitroprussidanatriya. Така, врз основа на овие податоци, зголемување на generatsiyaNO доведува до стабилна намалување на миокарден predpolozhitelnoposredstvom активирање на растворливи гванилат циклаза со posleduyuscheygeneratsiey cGMP кој ја потиснува миокардна контрактилност snizheniyakontsentratsii од страна на Ca2 + во цитоплазмата. NO, рамноза цитокини takzheokazyvaet негативни хронотропни ефект врз кардиомиоцитите.
Пациенти со напредната конгестивна срцева слабост povyshennyyuroven проинфламаторни цитокини. Иако точната асоцијација клинички znachenieetoy се уште е непознат, eksperimentalnyenahodki укажуваат на тоа дека цитокини предизвикаат obrazovanieNO во миокардот. Навистина, на ниво на нитрати во znachitelnovyshe плазма кај пациенти со CHF во споредба со контролната група [23].
Покрај тоа, Де Belder et al. eNOSi iNOS активност е измерена во миокарден ткиво на десната комора и dilatatsionnoykardiomiopatiey пациенти со клинички знаци на срцева слабост. беа идентификувани vysokayaaktivnost iNOS и Енос ниска активност. Вишокот производство miokardommozhet NO го нарушуваат функцијата на срцето во овие пациенти поради pryamogoinotropnogo и цитотоксични ефекти. Треба да се напомене дека etifakty допир НЕ производство од страна на кардиомиоцитите наместо endoteliotsitamikoronarnogo кревет.
Адренергични агонисти, инхибитори на ангиотензин II и vazopressinpovyshayut цитокини предизвикани iNOS изразување во кардиомиоцитите.
Yavlyaetsyafakt покажа дека TNFнапоттикнува процесот на програмирана клеточна смрт на кардиомиоцитите (апоптоза) .Во здраво функционирање на условите на телото процес apoptozazaklyuchaetsya улога во отстранување на оштетени клеточни структури vosstanovleniitselostnosti ткиво, утврдување на нивното нормално функционирање. Условите за патологија апоптоза губи својата адаптивни harakter.Tak, кај пациенти со хронична срцева слабост се намали бројот на одржлива kardiomiotsitovv резултат на апоптоза доведува до намалување на контрактилен funktsiimiokarda и прогресија на болеста. На површината kardiomiotsitovvzroslogo изрази човечки рецептори, наречени smerti.FNO-наТаа започнува процесот на апоптоза на врзувањето за горе tipomretseptorov [24]. Покрај тоа, TNFнаподобрува оксидативниот стрес процеси кардиомиоцитите [25]. SvyazyvanieFNO-нана рецепторот на смртта и оксидативен стрес процеси во кардиомиоцитите zapuskayutkaspazny каскада [17]. Во пак, на ензимот каспаза-3zapuskaet генетски програма на клеточна смрт [26].
Во литературата презентирани податоци за нивото промена kateholaminovna различни фази на прогресија на CHF, почнувајќи од завршува razvitiyainfarkta инфаркт и краен стадиум на срцева инсуфициенција [13, 27, 28]. Резултатите од овие студии покажуваат дека uroventsirkuliruyuschih хормон е директно пропорционална со интензитетот и времетраењето на болеста klinicheskihproyavleny [13]. Овој факт ни помага obyasnitpoluchennye податоци за постоење на повеќе пациенти anamnezaHSN со SSC со покачени нивоа на TNFна крвната плазма.
Карактеристики на патогенезата на оваа состојба, вклучувајќи tsitokinovuyuagressiyu диктира потребата за развој на нови пристапи farmakoterapevticheskoykorrektsii неговата користење модулатори на цитокини и neyrogumoralnoysistem.
Кај луѓето, TNF-a Тој се синтетизира како мономер кој нема биолошка активност. Како резултат на трансформации tselogoryada мономер TNFна homotrimer форми, способни за постигнување ниво ефект ткиво. TNF молекулана сајтови се носи на нивната површина за врзување на tkanevymiretseptorami два вида (T1 и T2) [29]. Со протеолиза udaetsyapoluchit на рецепторот на фрагменти T1 и T2, до соединение способен за врзување TNF ssaytamiна-gomotrimera со кој се елиминира нејзината биолошка активност. [29] Американските научници се користи овој модел да се создаде novogopreparata етанерцепт, кој е обврзувачки TNF blokiruyuschimsayty fusional протеинина,и претставува Fc фрагмент на човечки IgG1. Во моментов vremyaprovoditsya клинички испитувања фаза III за да се оцени ефикасноста, безбедноста и подносливоста на етанерцепт апликација. Во issledovanieRENAISSANCE (Рандомизирани етанерцепт Северна Америка стратегија за StudyAntagonism на цитокини) беше вклучена 2000 пациенти со CHF III FC (NYHA). Етанерцепт е доделен во доза од 5-12 mg / m²субкутана инјекција на фреквенција се користи 2 пати траење студија nedelyu.Planiruemaya од 2-3 години [29].
Интересен е фактот дека пациентите употреба pentoksifillinau CHF подобрува контрактилен функција на левата zheludochkai прогноза, што веројатно може да се припише на TNF инхибиторни vliyaniempreparataна [13].
Употребата на TNF-ingibitorovaktivnostiнакај пациенти со CHF е оправдана од аспект на современи механизми vzglyadovna започне процесот на апоптоза. Во развој nahoditsyapreparat способен за блокирање на ензимската активност на каспаза, zapuskayuschegogeneticheskuyu програма клеточна смрт. [30]
На блиски односи на имунолошки и воспалителни реакции aktivatsiisimpatoadrenalovoy систем укажува на препорачливоста primeneniyabeta-блокатори кај овие пациенти, се бара provedeniyaklinicheskih студии за ефикасноста и безбедноста кај пациенти со покачени нивоа на TNFна крвната плазма.
Така, активирање на цитокините кај пациенти sHSN е маркер на прогресијата на болеста со vovlecheniemv патогенезата на повеќе и повеќе нови компоненти, вклучувајќи го и развојот на НРК, која бара посебна тактика фармакотерапевтски администрира etihbolnyh. Доктрината на системот на цитокини кај пациентите со CHF е sravnitelnonovym тренд во модерна кардиологија, која бара provedeniyaryada голем потенцијален компаративни студии за да се boleedetalnogo учат епидемиологијата, патогенеза, клинички proyavleniyzabolevaniya и пристапи на своите фармакотерапија.

Сподели на социјални мрежи:

Слични