Перспективи фармакотерапија ревматски заболувања

Видео: Рационално Фармакотерапијата по педијатрија Дел 1

Cодржина

Видео: Рационално Фармакотерапијата по педијатрија Дел 1
Видео: x конференција тематски прашања за урологија и гинекологија, Дел 2
Видео: Новиков pv Нови можности за третман на наследни болести
Видео: Изгледите: медицина базирана на докази

И покрај значителниот напредок во третманот на ревматски заболувања, лекови за третман на овие заболувања продолжува да биде еден од најтешките делови на клиничката медицина. Ова беше силен поттик за развој на нови лекови со анти-воспалителни и имуномодулаторни активност и повеќе оптимално лекување на овие болести (В. П. Аренд, J.M. Dayer, 1995 Ј Р Kalden и Б. јасли, 1995 C. Ричардсон и П. Емери, 1995).

Најважните група антиревматски лекови се несомнено НСАИЛ универзален механизам на дејство на кој е синтеза на блокадата COX - бифункционалниот клучните ензими вклучени во регулирањето на ПГ синтеза (Поглавје 2). Овој ензим се состои од три независни субединици домен што наликува на фактор за епидермален раст, врзан за мембрана и ензимски домен дел на телото.

Од особен интерес е откривањето на неколку изоформи на COX, кои играат различни улоги во регулирањето на ПГ синтеза. COX-1 е структурна ензим кој е вклучен во синтезата на PG регулирање на нормален физиолошки процеси, додека COX-2 изразување, проширување под влијание од страна на про-воспалителни стимули, одредува PG синтеза, иницирање на развој на воспалителни реакции.

Неодамнешните студии покажаа дека во моментов на располагање НСАИЛ во голема мера го инхибираат COX-1 активност од COX-2, кој помага да се објасни природата на поголеми несакани ефекти од овие лекови (улцеративен гастроинтестинални оштетувања, ренална инсуфициенција, и др.). Сето ова заедно создал теоретска основа за развој на нова класа на фармаколошки активни супстанции кои имаат способност да се селективно ја инхибираат COX-2, кои имаат докажано својата ефикасност во различни модели на воспаление и ниска ulcerogenic активност.

Интересно, за разлика од голем број на НСАИЛ кои се деривати на карбоксилна киселина, повеќето селективни инхибитори на COX-2 содржат во молекул на сулфонамид група. Еден од овие лекови мелоксикам (Boehringer Ingelheim, Австрија) веќе заврши клинички испитувања и се покажа како многу ефикасна и ниско токсични анти-инфламаторни лекови.

Конечно, резултатите на фармаколошката активност на ацетаминофен, која има изразен аналгетик и антипиретик, но минимална анти-воспалителни активност, што укажува на постоење на друга изоформа на циклооксигеназа, COX-3, со кој се регулира синтезата на ПГ во мозокот. Развојот на селективни инхибитори на COX-3 ќе се создадат предуслови за создавање на нови ефективни антипиретик и аналгетски лекови.

А големо достигнување во студијата на молекуларните механизми на дејство на НСАИЛ е препис на три-димензионална структура на просторот на COX-1. (Д. Пикот et al., 1994). Се покажа дека регионот на молекула со циклооксигеназа активност е долг тесен хидрофобен канал, на врвот на молекула која содржи тирозин на позиција 385 и серин на позиција 530. Исто така, беше откриено дека некои НСАИЛ (на пр флурбипрофен) го инхибира COX-1 од страна на разместување арахидонат од врвот на каналот.

Така флурбипрофен се должи на карбоксилната група, се доведува во реакција со аргинин на позиција 120, а со тоа ставање на втор фенилен прстен во рамките на Van der Валсовите контакти тирозин на позиција 358. неповратна инхибиција на COX-1 се определува аспирин ацетилација на серин на позиција 530. Се претпоставува дека дека во овој тесен канал, постојат и други обврзувачки сајтови кои може да комуницирате со различни НСАИЛ.

Очигледно, на дешифрирањето на молекуларните механизми на интеракција помеѓу арахидонска каскада НСАИЛ и ензими е од суштинско значење за развој на нови хемикалии antiprostaglandinovoy активност. Важен дополнителен механизам за утврдување на антиинфламаторни активност на НСАИЛ е поврзан со ефекти врз NFkB транскрипција фактор со кој се регулира експресијата на генот на проинфламаторните цитокини.

Одредени предности во однос на другите НСАИЛ го набуметон (SmithKline Beecham, Велика Британија), што е помалку веројатно да предизвика развој на несакани ефекти. Набуметон не е киселина, се апсорбираат во тенкото црево и на мајчин форма не влијае на активноста на COX. Кога ќе влезат во крвотокот дрога се метаболизира во црниот дроб во форма на активната супстанција metoksinaftilatsetilovoy киселина.

Набуметон позитивна карактеристика е недостатокот на билијарна екскреција и хепатална рециркулација, елиминирање на можноста за жолчниот рефлукс активната супстанција во стомакот. Исто така, во кисела гастричната содржина набуметон тоа останува во јонизирана форма, која го спречува нејзиното ширење и акумулација во гастричната епителните клетки. Исто така се претпоставува дека набуметон во голема мера ја инхибира синтезата на COX-2 од COX-1, тоа не влијае на способноста на тромбоцитите не aggregatsionnuyu казнети бубрежната функција.

Друг пристап кон намалување на сериозноста на несакани ефекти на НСАИЛ, и евентуално да се зголеми нивните анти-воспалителни активност поврзана со развој на комбинираниот препарати кои содржат простагландин E1 (мисопростол) кој што има tsitoprotektinoy активност. Во моментов, клинички тестирани се лекови, кои вклучуваат мисопростол во комбинација со диклофенак (Atrotek, Searle, САД) (VA Nasonova et al., 1995) и мисопростол комбинација со Naprosyn.

Ефективен метод за помошни влијание врз воспалителниот процес е локална терапија со масти, креми и гелови кои содржат НСАИЛ. Особено се покажа како крем "Dolgit" (УЈП. MED. CS, Чешка), изготвен врз основа на ибупрофен (VA Nasonova et al., 1995).

Нов имуномодулаторни лекови врз основа акција, која е инхибиција на синтезата на про-инфламаторни и имунорегулаторна цитокини, разни oligopeptides супстанција добиена со генетски инженеринг техники и моноклонални антитела насочени против мембрана антигени на имуните клетки и инфламаторните цитокини повеќе се користи во ревматологијата во последните години, студија е можно генска терапија.

циклоспорин А (Sandimmun, Сандоз Фарма, Швајцарија) е најстариот широко изучува меѓу лекови кои се применуваат за третман на РА, СЛЕ, SSC, Behcet-ова болест, премиерот / dm, па дури и Вегенер-ова грануломатоза (Поглавје 10). Исто така се претпоставува дека циклоспорин А може да биде важна компонента на комбинираната терапија на РА и други ревматски заболувања (П. Tugwell et al., 1994). Изрече имунолошкиот активност има лефлуномид (Behringer Ingelheim, Австрија), акцијата на која е поврзана со инхибиција на синтезата на цитокин.

Студии во фаза III клинички испитувања покажале позитивен ефикасност и ниска токсичност на лекот. Ветувачки лек е тенидап (на Pfizer, САД) - нова класа на хемикалии - oxindoles (ЕЛ Nasonov et al, 1994 година.). Заедно со antitsiklooksigenaznoy активност тенидап инхибира синтезата на IL-1, IL-6 и TNF-a, го намалува нивото на акутна фаза протеини, го спречува производството на металопротеиназа од страна на хондроцити.

Постојат докази дека во некои случаи, тенидап може да се користи сам, наместо на стандардната терапија РА, кои вклучуваат употреба на комбинација на НСАИЛ и kakogolibo "основните" антиревматски лекови. Со оглед на уникатен механизам на дејство на тенидап се смета дека третманот со оваа дрога може да биде прототип "основните" остеоартритис терапија. Тоа беше исто така покажа дека супресија на синтезата на проинфламаторните цитокини основата на фармаколошката активност на златни соли, МТ и можеби сулфасалазин.

Следниве резимира некои нови пристапи за експериментална терапија на ревматски заболувања се во процес на претклинички или експериментални истражувања (GW Даф, 1994 JR Kalden и Б. јасли, 1995 WP Аренд и JM Dayer, 1995 пратеник Vincenti et al., 1994 C . Еванс и ЈП Робинс, 1994).

1. "На анти-воспалителни" цитокини

IF-y
TGF-b
IL-4
IL-10
IL-13

Видео: X конференција тематски прашања за урологија и гинекологија, Дел 2

2. Растворлив цитокин рецептори

IL-1
TNF
IL-8

Видео: Новиков PV Нови можности за третман на наследни болести

3. рецептор на цитокини антагонисти

природни антагонист на IL-1
мутант рекомбинантен цитокини, рецептори blokiruyushie sootvetstvuyushaya intokinovye

4. моноклонални антитела на цитокините
5. автоантигенот пептиди индуцирање на толеранција (колаген тип II)
6. Други инхибиторните механизми

инхибитор на интерлеукин-1 конвертирачкиот ензим
инхибитор на ослободување на цитокини
инхибитор на транскрипцијата на цитокин гени
инхибитори на пост-рецептор
Антисенс олигонуклеотиди комплементарна на mRNA на проинфламаторните цитокини
индуктори на апоптоза
инхибитори на ангиогенеза
селективни инхибитори на металопротеинази
инхибитори на азотен оксид синтетаза
другите инхибитори на ниска молекуларна тежина

Видео: Изгледите: медицина базирана на докази

Во моментов, методи се активно развиена специфични потиснување на воспалителни реакции поврзани со употребата на лекови кои селективно ја инхибираат синтезата на цитокини или нивните врзување за клеточните рецептори. На пример, тоа беше неодамна покажа дека IL-1 b се синтетизира во цитоплазмата во форма на биолошки неактивни голем претходник која е претворена во една активна форма под влијание на екстрацелуларниот специфични ензимски, познат како интерлеукин-1 конвертазата b.

Креирано хемиско соединение (atsiloksimetilketon) го инхибира дејството на овој ензим и ја демонстрира својата ефикасност во експериментален модел на артритис. Методи за генска терапија на артритис (C. Evans, и P. D. Робинс, 1994), во која беше воведен во зајак коленото заеднички на комплементарни ДНК антагонист на IL-1 рецептор преку аденовирусен вектор. Ветувачки резултати се добиени во третманот на RA пациенти со моноклонални антитела на TNF-a.

А нов аспект на третманот на RA е поврзан со формирање на oralnoindutsirovannoy толеранција да се само-антигени потенцијално компоненти на зглобната матрикс. Тоа е утврдено дека експериментални автоимуни артритис може да се спречи кога се администрира на животно пептид фрагмент од колаген тип II (G. Ku et al., 1993) и на овој ефект е посредуван од страна на активно периферни имуносупресија (H. S. G. Томпсон et al., 1993). Резултатите од прелиминарните клинички испитувања покажуваат дека орална администрација на РА колаген тип II кај некои пациенти е развој на комплетна ремисија и во отсуство на значителни несакани ефекти (Д. Д. Trentham et al., 1993).

Заедно со развојот на нови лекови, а не помалку важна област е да се обезбеди рационално шеми на лекување со помош на познати анти-ревматски лекови и особено агресивно однесување комбинирана терапија "основните" дрога во раните фази на болеста (P. Емери, 1995).

Така, на крајот на 20 век во третман на ревматски заболувања постигнат очигледен напредок, како и можност за фармакотерапија е постојано се шири. Ова му дава причина да се надеваме дека на почетокот на 21-от век ќе биде обележан со одлучувачки напредок во лекувањето на овие заеднички тешки хронични воспалителни болести кај луѓето.

EL Nasonov

Сподели на социјални мрежи:

Слични