Тиазолидиндиони (пиоглитазон)

Но, наскоро розиглитазон беше повлечена од продажба поради сериозни откриени несакани ефекти. Така што денес е достапен само пиоглитазоне клиничка пракса.

Механизмот на дејство TZD не се целосно разбрани. Тие се подобри инсулинската акција, зголемување на чувствителност на инсулин-зависен ткива него. Примарен механизам на дејство е директна семејството стимулација на рецепторите на површината на клеточното јадро, кои се одговорни за модулација на липидите хомеостаза, адипоцитите диференцијација и инсулин акција. Покрај тоа, TZDs се активни и високо селективен агонисти на рецепторот, пероксизмалната пролиферација активатор, инж. Пероксисомен пролифератор-активиран рецептор, PPAR, тип y. Тој е нуклеарна регулаторна протеини, менување на транскрипција на голем број на гени кои играат важна улога во метаболизмот на масти и шеќер. Исто така, има TZDs активност и крос-рецептор PPAR-a и PPAR-5, што ја објаснува нивната различни ефекти врз метаболизмот на липидите. Сепак, PPAR-y е клучен меѓу трите изоформи на рецепторот во антидијабетици акција спроведувањето TZD. TZDs стимулираат експресијата на гените одговорни за производство на транспортер на гликоза (GLUT1 и GLUT4). Стимулација на PPAR-y, исто така, го намалува TNFa (тумор некроза фактор алфа, Тимор некроза фактор-алфа), и изразувањето на хепатална глукокиназа. Главниот ефект на дрогата има на масното ткиво, подобрување на експресијата на гените одговорни за акумулирање него на масти (триглицериди). Глитазони поведе репродукција на адипоцити од предци стромалните, особено во поткожното масно ткиво. TZD може да го намали бројот и големината на големи адипоцити што доведува до намалување на нивото на слободни масни киселини и триглицериди и подобрување на чувствителност на инсулин во крвта. Помош таложење на масти во масното ткиво има тенденција да се намали нивото на слободни масни киселини (FFA) во крвта, и, исто така, да се движат во масното ткиво на масти од црниот дроб, болки во мускулите и бета-клетки, кој ја подобрува инсулин акција и секреција. Глитазони, исто така, влијае на изразување на adipokines, кој исто така може да се подобри чувствителноста на инсулин. Метаболички ефект на глитазони се развива бавно, во текот на неколку недели, достигнувајќи максимум во 3-6 месеци.
Глитазони пониски нивоа на HbA1c од 1-2%, значително намалување на нивото на гликемија на гладно и по јадење. Со зголемување на осетливоста на инсулин, глитазони намалување на гликемијата без значително промени, особено намалување на секрецијата на инсулин. Тие имаат директен ефект врз функцијата на бета-клетките: нормализира соодносот на инсулин / проинсулин, подобрување на динамиката на секрецијата на инсулин и реактивност. Во мултицентрични рандомизирани farmissledovanii прифаќаат (дијабетес Исход Прогресија Судскиот) покажаа дека ризикот од одложен (средно) неосетливост на хипогликемични акција розиглитазон пониска од метформин или sulfanilamides. глитазони на третман карактеристика на дијабетес тип 2 падне на крајот бета-клеточна функција е побавен од време на третманот со сулфонамиди или метформин.

фармакокинетиката. По добивањето пиоглитазоне максимална крвните концентрации забележани по 2 ч. Голтање може да го забави апсорпцијата на пиоглитазон, но не и степенот на апсорпција, а со тоа може да се администрира независно од оброкот. Пиоглитазонот avidly се врзува за крв протеини (>99%), како и неговите метаболити M-III, а М-IV (>98%). Пиоглитазонот се метаболизира преку механизмите на оксидација и хидроксилација, и неговите метаболити се конвертира во глукуронид или сулфат коњугати. Метаболити M-III (кето деривати), а М-IV (хидрокси деривати) и пиоглитазон по можност присутен во крвта во состојба на рамнотежа. Возраста не влијае врз фармакокинетиката на пиоглитазон, и затоа не старосната граница за прием таму. Павле, исто така, има мал ефект на кинетиката на пиоглитазон.

Интеракции со други лекови. Не откриваат какви било промени farmakokineti-ки пиоглитазоне кога се дава во комбинација со акарбоза, глимепирид, глипизид, глибурид, метформин, дигоксин или ранитидин. Тоа не открива никаква интеракција на умерено количество на алкохол и пиоглитазон. Пиоглитазонот комбинација со орални контрацептиви (естрадиол / норетиндрон) ја намалува нивната содржина во крвта за 11%, но клиничкото значење на оваа појава е нејасна.

Формулации, дози, и режими третман. Таблетата може да содржи 15, 30 или 45 mg од пиоглитазон, која се дава еднаш дневно во доза од 15, 30 или 45 mg. Типично, почетна доза е 15-30 mg. пиоглитазоне доза обично се зголемува на секои три месеци под контрола на нивоата на HbA1c толку долго додека не се постигне посакуваниот резултат (намалување на HbA1c е помала од 1,5%). Резервна дневна доза од пиоглитазон, назначени како монотерапија е 45 mg, и во комбинација терапија за намалување на гликоза - не повеќе од 30 mg.

сведоштво. TZD намалување на хипергликемија кај пациенти со дијабетес тип 2, но ефикасноста значително варира меѓу пациентите во врска со она што беше дури и предложи да се подели на пациентите "одговара" и "ладен" третман TZD. нивоата на HbA1c се намали за време на третманот со TZD од 0,5-1,5% во повеќето пациенти и тие се малку помалку ефикасни од метформин или сулфонамиди.
Пиоглитазонот има доволно висок афинитет за нуклеарен рецептор PPARa и како резултат подобрува пациенти T2DM липидите профил (намален триглицериди и зголемување на нивото на HDL), но може да се зголеми нивото на липопротеини со ниска густина.

Контраиндикации и ограничувања. TZDs биле забележани hepatotoxic ефекти, во врска со ова TZD дестинација е потребно да се испита функцијата на црниот дроб тестови, и периодично следење на функцијата на црниот дроб во TZD процесот на лекување. Сепак, не биле пронајдени знаци на пиоглитазон хепатотоксичност - на 0,26% пациенти имале реверзибилно зголемување на ALT е повеќе од три пати во споредба со 0,25% во плацебо. Пиоглитазонот не треба да се дава кај пациенти со заболувања на црниот дроб, ако нивото на ALT во крвта надминува стапката на 2,5 пати. Ако за време на третманот со нивоа пиоглитазоне ALT се зголеми повеќе од три пати, тоа мора да се проверуваат, и треба да се прекине кога потврдување на овие резултати, третманот со пиоглитазон. Кај пациенти со нарушена функција на црниот дроб врв пиоглитазоне концентрација е намалена за 45%, иако степенот на вшмукување одржува.
Голем број на истражувања покажаа зголемен ризик од фрактури време на третманот со TZD и без намалување на densitometric густината на коските. Се претпоставува дека силата на коскеното ткиво под дејство на TZD намалува поради фактот дека активира PPAR рецептор промовира формирање на коските од мезенхимални претходник клетки претежно адипоцити, а не остеобластите.
третман TZD придружени со умерено зголемување на телесната тежина (5,1 кг) кај некои пациенти. Кај некои пациенти ова зголемување е поврзана со индукција на едем TZDs кои често се нарушува кардиоваскуларната функција кај пациенти со клинички отворена или прикриена кардиоваскуларни болести. Овој ефект е поизразен кај пациенти кои примаат инсулин. Задршка на течности, предизвикани од глитазони, клинички се манифестира со периферен едем генерално. Во случај на глитазони срцева слабост подобри својот израз, претежно во форма на зголемување на периферен едем, но не и во белодробната циркулација (белодробен). студија рекорд покажа дека развојот на едем време на третманот со глитазони ризикот од кардиоваскуларни зголемува смртноста значително. Затоа, третман со глитазони несакани присуство на едем или со висок ризик за нивниот развој и нивниот третман треба да се прекине и да не се обнови пациенти кои глитазони причина оток. Глитазони контраиндициран кај пациенти со срцева слабост, III или IV функционални класи. Едем предизвикани глитазони елиминирани диуретици - Тиазидните или spironolaktronami, кој во овој случај ефикасно фуросемид.
Иако некои пациенти со оток предизвикан од глитазони ехокардиографски систолниот миокардна дисфункција е откриен, но мнозинството - дијастолен, што укажува недијагностицирани преморбидната државата.
Ако пациентот не е придружено со ренална дисфункција, едем, пиоглитазон доделени без ограничување.
Зголемување на телесната тежина се намалува доколку се користи глитазони на позадината на диета намалена калории и редовно вежбање, или во комбинација со метформин. Спротивно на тоа, зголемување на телесната тежина се зголемува ако глитазони комбинација со сулфонамиди или инсулин.
Пиоглитазонот не е пропишано со пациентите T1D или со било кој тип на дијабетес, кој се јавува кетоацидоза.
Хипогликемија е забележано само кај оние пациенти кои примале комбинирана терапија со пиоглитазон инсулин или други антидијабетици.
TZD може да предизвика овулација кај жените премија пауза поради намалување на инсулинската резистенција. Во овој поглед, можно бременоста, ако не користат контрацепција. TZDs се обиделе да се примени во sclerocystic оваријален синдром, и нивната ефикасност е докажано.
За време на третманот со пиоглитазон имаше пад на нивото на хемоглобин (< 4%) и гематокрита (< 1 г%), что, предполагается, обусловлено увеличением объема внеклеточной жидкости, а не прямым побочным действием препарата на систему кроветворения. Этот эффект развивается в первые 4—8 недель лечения и держится по крайней мере 2 года.
Назначување TZD контраиндициран кај бремени жени и доилки.
несакани ефекти се опишани во форма на горниот респираторен тракт, синузитис, фарингитис, мијалгија, болести на забите, главоболки, појава или влошување макуларен едем, влошување на дијабетес, минливо зголемување на креатинин фосфокиназа. Неодамна откри дека на позадината на долготрајна терапија со пиоглитазон во високи дози го зголемува ризикот од рак на мочниот меур.