Антихипертензивна терапија: ризик и превенција на тип 2 дијабетес мелитус

Видео: Дијабетес / Причини, симптоми, третманот

Cодржина

Видео: Дијабетес / Причини, симптоми, третманот

РАС блокатори

Механизми на "анти-дијабетско" блокатори акција pac
Проспективни клинички испитувања

Во претходните поглавја во карактеризацијата на антихипертензивни лекови се утврдени нивниот метаболизам својства, односно. Е. Ефект на јаглени хидрати и липидниот метаболизам. Во анализата на долгогодишно искуство во примената на некои антихипертензивни лекови, покажа дека некои лекови може да го зголеми ризикот од метаболни нарушувања (високи дози на тијазиди, неселективна ББ), од друга - на метаболички неутрален (АК), други, напротив, може да го подобри чувствителноста на инсулин (AB, ACEI, АРА). Оваа карактеристика на лекови мора да се смета за прва во назначувањето на антихипертензивна терапија кај пациенти со метаболен синдром (IGT, дебелината, дислипидемија), како и ризикот од дијабетес тип 2 кај овие лица е огромен.

Најопасните од аспект на ризикот од дијабетес тип 2 од традиционално се смета за лекови од групата на тијазиди и ББ.

тиазидни диуретици во големи дози (50-100 mg / ден) го зголеми периферните ткива IR да доведе до развој на хипергликемија и дислипидемија, кој често завршува развој на дијабетес тип 2. дијабетоген ефекти на тијазиди докажано во студиите ALPINE ALLHAT и тијазиди, кога во споредба со АКЕ инхибитори или АК. Сепак, во студијата Aric, тијазиди, за разлика од ББ, не зајакнување на ризик од дијабетес тип 2 во претходните студии MRFIT, Shep и TOMHS беше откриено дека dismetabolic ефект на тиазидните диуретици е дозно зависна. Така, тоа е докажано дека употребата на лекови во мали дози (помалку 25-12,5 mg / ден), не е придружено рестеноза и дијабетоген ефекти, додека одржување на доволно изразен антихипертензивни акција.

&бета - блокатори може да го зголеми ризикот од дијабетес тип 2 кај индивидуи со различни манифестации на метаболен синдром (дебелината, дислипидемија, присуството на R & D). Дијабетоген ефект е најкарактеристичен за неселективна ББ, која е поврзана со блокадата &бета-2 адреноцептор. Студијата на Aric, ризикот од дијабетес тип 2 кај пациенти третирани со ББ, по 6 години на следење беше 28% повисока од улиците без антихипертензивна терапија. во &бета-1-селективен BB дијабетоген ефект е изразена во помала мера, но зголемување на дозата може да доведе до губење на селективност и развој нарушувања dysmetabolic. Лековите кои се комбинираат својствата на не само &beta--, но &алфа - блокатори (карведилол, целипролол, dilevolol), кој ги обезбедува со вазодилататорен ефект, може да го намали MI ткиво и подобрување на јаглени хидрати и липидниот метаболизам. Дали тоа ќе доведе до спречување на дијабетес тип 2, а тешко да се предвиди. Ова ќе бара долгорочна рандомизирани клинички испитувања.

&алфа - блокатори да има корисен ефект на јаглени хидрати и липидниот метаболизам: намалување на IR, нормализирање на дислипидемија. Неодамна, пак, кулминирајќи во рандомизирана студија ALLHAT клинички покажа дека примената на АБ доксазосин кај пациенти со хипертензија води до зголемување на инциденцата на кардиоваскуларни настани, вклучувајќи срцева слабост, во врска со која оваа група на лекови во моментов не е препорачливо како основна терапија за третман на хипертензија. Предвремено прекинување на третманот на пациентите со доксазосин во ALLHAT студија не е можно да се оцени нивното влијание врз ризикот од дијабетес тип 2.

антагонисти на калциум во sredneterapevticheskih дози немаат ефект на јаглени хидрати и липидниот метаболизам. Покрај тоа, неколку големи неодамна заклучи клинички испитувања покажаа дијабетес намален ризик од тип 2 со продолжената употреба. Така, во студијата на увид, по 3 години од типот следење на ризикот дијабетес тип 2 кај пациенти третирани со АК нифедипин gits група дихидропиридинските, тоа беше 24% пониски отколку кај пациенти третирани со диуретик до amilozid. Две други студии (помогне да се инвестира), врз основа на употреба на АК од дијабетес тип фреквенција верапамил 2 групата nedigidropiridinov беше значително понизок отколку кај пациенти третирани со ББ.

РАС блокатори

Со РАС блокатори се користи во клиничката пракса денес, се две групи на лекови - АКЕ инхибитори и АРА. За долго време, овие лекови се сметаат за метаболички неутрални, не да имаат значително влијание на јаглени хидрати и липидниот метаболизам. Сепак, детална анализа на податоците од големи рандомизирани клинички испитувања врз основа на употреба на овие лекови кај пациенти со хипертензија и други манифестации на метаболниот синдром, направени со надеж и оптимизам да ја преиспита односот на лекарите да Рас блокатори. Речиси сите студии покажале значително намалување на ризикот од дијабетес тип 2 со продолжената употреба на АКЕ инхибитори или ангиотензин. И има силна теоретска оправданост, потврдено од страна на експериментални студии.

Механизми на "анти-дијабетско" блокатори акција PAC

Фундаментално нови знаење стекнато во изминатата деценија за структурата и функционирањето на РАС локалните ткиво, посочи дека главната компонента ПОК - AT II - може да го инхибираат синтезата на инсулин островче клетки, како и прилагодување на чувствителноста на ткива на инсулин. Во експериментални студии покажуваат дека зголемување на дозите на ОД II инхибира синтезата на инсулин како одговор на висока концентрација на гликоза. За време на инкубација на изолирани на панкреасот островчиња на глувци кога се изложени на хипергликемија, раствор (16,7 mmol / L) од ОД II, се случи дозно-зависна инхибиција на секреција на инсулин.

Ангиотензин II го намалува лачењето на инсулин на панкреасот

На концентрација од II, еднаква на 100 nmol / l, целосно блокиран лачењето на инсулин. Ако се додаде кон инкубација медиум блокатор lozaratan АТ1 рецепторот, секреција на инсулин е целосно обновен. Беше констатирано дека AT II специјално блокови инсулинската секреција p-островските клетки на панкреасот, со врзување на АТ1 рецепторите.

Во експериментот Tikellis С. et al. Се покажа дека висока експресија на Ras компоненти во панкреасот на стаорци е во тесна корелација со оштетен архитектонска островските клетки, кое се манифестира зголеми фиброза и апоптоза &бета - клетки, како и зголемена активност на оксидативниот стрес маркери.

Висока активност на РАС компоненти во основата на уште еден механизам се вклучени во развојот на дијабетес тип 2 - отпорност на инсулин. Се утврди дека AT II блокирање ефект основните метаболички инсулин - гликозен транспорт во клетките - и потенцирани на размножување на дејството на инсулин и атерогените.

Така, висока активност компонента ПОК влијае на два главни патогени механизам кој е основа за развој на дијабетес тип 2: Се зголемува TS периферните ткива и намалена синтеза на инсулин од панкреасот. Затоа, тоа е оправдано да се претпостави дека РАС блокадата ќе имаат превентивен ефект врз развојот на дијабетес тип 2.

Исто така, се дискутира за улогата на локалните РАС масното ткиво во појавата на дијабетес мелитус тип 2. адипоцити висцерална масти невообичаено богат рецептори на II. Блокада на овие рецептори доведува до нарушување на диференцијација и созревање на масните клетки. Како резултат на тоа, голем зрели клетки станува поголема од износот на нови незрели адипоцити. Зрели клетки се поспособни да го фати и да се акумулира масти кои се придружени со соодветно помала акумулација на масти во црниот дроб и скелетните мускули.

Така, промената во диференцијацијата на масното ткиво и прераспределба на масти под влијание на РАС блокатори може да се зголеми чувствителноста на периферните ткива на инсулин. Сепак, важноста на овие претпоставки бара потврда од страна на магнетна резонанца спектрометрија стомачни масти, масти црниот дроб и скелетните мускули за време на продолжената РАС третман блокатори.

Во меѓувреме, во клиничката пракса, голем број на рандомизирани студии за оценка на ефективноста на блокатори на РАС кај пациенти со хипертензија покажаа дека пациентите третирани со блокатори на РАС (ACEI или АРА), ризикот од развивање на дијабетес тип 2 е значително помал отколку кај пациенти кои примаат други антихипертензивна терапија или плацебо.

Сумирањето на податоците од истражувањето на споменавме погоре, може да се тврди дека АКЕ инхибитори и АРА имаат слични превентивното дејство против развојот на дијабетес тип 2 со намалување на ризикот во просек за 23%.

При анализата на првите податоци за да се намали ризикот од дијабетес тип 2 во SARRR надеж студија и смета дека овој ефект е поврзан со акција АКЕ инхибитор вазодилататорен, подобрување на микроциркулацијата ткиво (главно во мускулите) и зголемување на снимање на мускулите на гликоза. Но, не секогаш отстранување на IR во третманот на РАС блокатори може да се објасни со промени во микроциркулацијата. Клеточните механизми да влијае на блокатори РАС на инсулинската сензитивност биле напишани во експериментални студии. Тоа се покажа за да се подобри чувствителноста на ткива на инсулин кога се изложени РАС блокатори, исто така, се јавува во култура на клетки кои можат да бидат предизвикани од промена на микроциркулацијата.

Во овој случај, намалување на ТС култура мускулни клетки се должи на зголемената активност на тип на транспортер на гликоза 4 (GLUT-4), и hexokinase активност - клучен ензим во метаболизмот на гликозата во мускулите. Во Покрај тоа, моделот ZDF-стаорци (дебелина и дијабетес) блокатори PAC елиминира инхибиторен ефект на АТ II на PI3-K (ензим е потребно за интрацелуларно пренос на сигнал на инсулин за да транспортер на гликоза), која, исто така, се зголеми ефикасноста на ендогени инсулин.

Уште една експериментална студија модел стаорец со дијабетес и дебелина, покажа дека употребата на РАС блокатори (периндоприл и ирбесартан) не само обнови инсулинската секреција првата фаза, но, исто така, придружуван од архитектонските подобрување &бета - клетките на панкреасот: имаше намалување на фиброза и зголемување на нивната распространетост.

Така, експериментални студии објасни механизмот на заштитниот ефект на РАС блокатори во однос на развој на тип 2 дијабетес.

Во моментов, интерес РАС блокатори активност како потенцијален "бранители" на дијабетес тип 2 се зголеми уште повеќе. Иницираше нова големи рандомизирани клинички испитувања кај пациенти со хипертензија, врз основа на барањето од најмногу ветува група на лекови - АРА, кои имаат неколку предности во однос на широко се користи во моментов АКЕ инхибитори.

Најважни се:
• повеќе целосна блокада на ткивото ОД II;
• истовремена стимулација на AT2 рецептор на позадината на блокада на АТ1 рецептори, што доведува до дополнителни вазодилататор ефекти;
• отсуство на стимулација на брадикинин, со што се одбегнува како несакани реакции карактеристика на ACE инхибитори како кашлица, уртикарија, алергиски едем;
• нема "избега ефект" од дејството на АРА, типична на АКЕ инхибитори и се манифестира со намалување на нивната ефикасност по подолго користење.

Проспективни клинички испитувања

Меѓу новите долгорочна студија за испитување на ефикасноста на АРА не само како cardioprotectors, но исто така и како лек кој може да се спречи развој на дијабетес тип 2 вклучуваат Навигатор ONTARGET, го надмине.

NAVIGATOR Студијата е основна дрога валсартан (Diovan), која се покажа како да биде многу антихипертензивни, cardioprotective и renoprotective активност резултираше со голем истражувачки Val-Syst, Marval, ABCD-2V, храбри, VAL-тежина. Вредноста на студија траеше 4 години и вклучуваат пациенти со хипертензија, употребата на валсартан во доза од 80-160 mg / ден резултира со значително намалување на дијабетес ризик Тип 2 од 23% во споредба со употреба на амлодипин во доза од 5-10 mg / ден. Покрај тоа, на анти-дијабетична ефект на валсартан беше поизразена, толку повеќе дијабетес ризик фактори беа пациенти.

Во новата студија Навигатор примарниот проблем беше прв пат стави да се оцени ефикасноста на валсартан во спречување на дијабетес тип 2 кај пациенти во состојба на пред-дијабетес, т. Е. IGT. Како секундарни крајни точки оценува ризикот од кардиоваскуларни компликации. Валсартан се администрира во доза од 160 mg / ден. Времетраењето на следење беше 6 години. Резултатите се очекуваат до 2008 година

Во ONTARGET и Надмине основни испитувања на лековите е телмисартан (Mikardis). Оваа дрога е најновата генерација на АРА има голем број на основни предности во однос на другите членови на оваа класа. Телмисартан има висока специфичност и висока јачина на врзување (афинитет) на AT1-рецепторите е липофилни дрога permeating директно во целните ткива со висока активност на локалните РАС, практично се излачува преку бубрезите, што го прави безбедно кај пациенти со ренална инсуфициенција и има 24 -chasovym профилот на активност.

Исто така, во рамките на студиите Бенсон С. С. et al. е пронајден chch`o телмисартан за разлика од другите sartans има дополнителен имот да се отстрани ткивото на инсулинска резистенција. Овој имот се должи не само на блокадата на РАС, но со дополнителни влијание на дрога на специфични PPAR&гама - клеточни рецептори, кои играат клучна улога во развојот на отпорност на инсулин. Овие рецептори се наоѓаат главно во јадрата на клетките на масното и мускулното ткиво. Во третманот на дијабетес тип 2 се применуваат препарати - тиазолидиндиони - се поврзани со PPARy-рецептори во јадрото на клетките и менување на транскрипција на гени кои се регулира метаболизмот на масти и јаглехидрати.

Ова ја зголемува транспортот на гликоза и слободни масни киселини од крвта во ткивата. Со тиазолидинедион регистрирани за третман на T2DM вклучуваат пиоглитазон (Actos) и розиглитазон (Avandia). Бенсон С. С. et al. Се покажа дека телмисартан беше како тиазолидиндиони, е агонист RRAK&гама - рецептори. Врз основа на врзување на овие рецептори, тој признава тиазолидиндиони само 3 пати, но супериорен во однос на сите други Sartan во повеќе од 10 пати.

Телмисартан активира RPAR & amp; гама - рецептори

Телмисартан активира RPAR&гама - рецептори

Со оглед на способноста на телмисартан за елиминирање на инсулинска резистенција, станува јасно позитивен ефект врз метаболизмот на липидите, докажано во студиите Г. Derosa (2004), при што третманот со телмисартан покажа значително (20%) намалите нивото на триглицериди во крвта без други хиполипидемиското агенти.

Во тек ONTARGET и надмине испитувања, каде што база формулација се користи телмисартан, посебно внимание ќе се посвети на проценка на ризикот од развој на дијабетес тип 2. Наодите се планира да добие до 2007 година.

Така, во моментот на примена на блокатори на ПОК добиени во рандомизирани клинички испитувања нудат надеж дека именувањето на оваа група на лекови кај пациенти со хипертензија ризик за развој на метаболички нарушувања ќе се овозможи навремено спречување на не само на кардиоваскуларни болести, но исто така и демне опасност од дијабетес епидемија во светски рамки .

Дедов II, Shestakova СН

Сподели на социјални мрежи:

Слични