Нуклеарна рецептори за стероидни хормони: естроген, прогестерон, андроген

Нуклеарна рецептори за стероидни хормони (Естроген рецептор - ER, прогестерон рецептор и андроген рецептори) се лиганд-рамноза транскрипција фактори кои го регулираат изразување на целните гени одговорен за процеси на метаболизмот и репродукција. Тие припаѓаат на суперсемејството на нуклеарен хормонски рецептори, и се многу слични во структурата и функцијата. Другите членови на оваа суперфамилија вклучуваат рецепторите за гликокортикоиди, минералокортикоидите, хормонот на тироидната жлезда, 1,25-хидроксивитамин D3, ретиноична киселина, и сирачиња рецептори, кои сите износ се зголемува, но со слична структура на лиганд уште не е пронајден.

во суперсемејството нуклеарните рецептори три главни групи врз основа на нивната функција и карактеристики препознавање: Тип 1 (стероид рецептор подкласа), тип 2 (подкласа на тироидната жлезда / retinoid / D3-рецептор) и тип 3 (подкласа сираче рецептори).

Рецептор тип 1 (стероидни или класична). Овие вклучуваат ER и прогестерон рецептори, андроген, гликокортикоиди и минералокортикоид. Тие не можат да се врзуваат за ДНК во отсуство на лиганд и со тоа да остане функционално молчи. Рецептори се претставени cytoplasmatic / нуклеарна мултидимензионална комплекси поврзани со топлина шок протеини (на пример, HSP90, Нѕр70 и HSP56). За активација на рецепторот бара обврзувачка за него лиганд и одвојување на топлина шок протеини.

Рецептор тип 2. Овие вклучуваат рецептори за тироидни хормони, витамин D3 и ретиноична киселина, и retinoid-X-рецептор. Во отсуство на лиганд, овие рецептори се способни за врзување на ДНК и да има ефект на репресорот или ја инхибираат релевантни промотори. Во контраст, стероид рецептори, рецептор тип-2 се врзуваат само да елементи одговор и способна за формирање хетеродимери со retinoid-X-рецептор. Таквите интеракции можат да ја моделираат интензитетот на транскрипциониот одговор на лиганд.

Поголемиот дел од нашите разбирање на механизмот на дејство стероидни хормони формирана врз основа на ин витро студии и in vivo, која беше искористена како лиганд означени радиоактивни естрадиол. Улогата на ЕР во развојот на ракот на дојката е добро изучува во текот на изминатите 40 години, скоро беше првиот стероид рецептори е опишано во почетокот на 1960-тите. Овие студии откриваат многу заеднички механизми на дејство на стероидните хормони. Општо земено, сите рецептор протеини нуклеарната има слична архитектура - тие се состојат од пет функционални домени, како што е прикажано на сл. 2-10, како и.

Домен N-терминал трансактивација (A / B регион). Овој домен на семејството на нуклеарните рецептори најмногу е променлива во однос на низа и должина. Таа може да содржи од 20 (рецептор за витамин D3) и 600 амино киселински остатоци (до минералокортикоидниот рецептор). Типично, што содржи т.н. (TAF-1) транскрипција активирање на функција која се поврзува со другите компоненти на машини нуклеарна транскрипција (на пр coactivators) за да почне на транскрипцијата на таргет генот.

На централната ДНК-врзувачкиот домен (P-регион). Регионот, тоа е потребно да се активира транскрипција. Тоа го кодира два мотиви на "цинк прст" и се карактеризира со многу висок степен на хомологија меѓу сите нуклеарен рецептор. хормон-рецептор врзувачки причини специфични конформациона промена во овој регион за да се овозможи контакт со рецептор елемент цел gormonspetsifichnym ген. секвенцата на амино киселина се наоѓа помеѓу првиот и вториот "цинк прст" (т.е., спирала на препознавање), одговорен за создавање на специфичен контакт со ДНК. На вториот "цинк прст" се стабилизира овој контакт и се зголемува на рецепторот на афинитет за ДНК.

регионот за прицврстување (D-регион). Друго име за овој регион - "панта регионот" - истакнува дека во ова место постои ротација, дозволувајќи им на протеини за да ја промени својата структура по врзување на лиганд. Овој регион генерира радарски сигнал, важна рецептор за придвижување до јадрото во отсуство на лиганд, и содржи јадро локализација домен a (гликокортикоиди и прогестерон рецептори) и / или трансактивација домен (рецептор за хормонот на тироидната жлезда или гликокортикоиди).

Домен C-терминалниот лиганд врзување (регион E). Овој регион е одговорен за врзување на соодветната лиганд и рецептор димеризација или heterodimerization. Исто така, содржи врзувачкото место на топлина шок протеини и трансактивација функција (TAF-2) способен за започнување транскрипција активност. За разлика од TAF-1 транскрипциска активност е зависна од врзување на хормон. Конформациона промени кои настанале по врзување на лиганди, да обезбеди интеракција со coactivators или corepressors.