Синтеза и секреција на хормонот на тироидната жлезда метаболизмот

Тироиден фоликуларен клетки синтетизираат голем претходник протеин хормони (тироглобулин), обновени од крвта и се акумулира јодид и изразуваат рецептори на нивната површина кои се врзуваат на тироидната жлезда стимулирачки хормон (тиротропин, TSH), кој ја стимулира функцијата на раст и биосинтетско thyrocytes.

Видео: метаболни Исхрана

Синтеза и секреција на тироидни хормони,

синтеза на T₄ и Т₃ на тироидната жлезда додава шест главни чекори:

1. активен транспорт I^- преку базална мембрана во клетката (одземање);
2. јодид оксидација и iodination на остатоците тирозин во молекулот на тироглобулин (органификација);
3. поврзување на два јодираните тирозин остатоци за да се формира iodothyronines T₃ и Т₄ (Без кондензација);
4. протеолиза принос тироглобулин слободен iodotyrosines и iodothyronines во крвта;
5. дејодизација на iodothyronines во thyrocytes повторна употреба на слободен јодид;
6. интрацелуларен 5`-Дејодинација на T₄ за да се формира T₃.

За синтеза на хормони на тироидната жлезда бара присуство НСМ функционално активни молекули, тироглобулин и тироидната пероксидаза (TPO).

тироглобулинот
Тироглобулин е голем гликопротеин составен од две подединици, од кои секоја се состои од 5496 аминокиселински остатоци. Во тироглобулинот молекула содржи околу 140 на остатоците тирозин, но само четири од нив се наредени така што тие може да се конвертира хормони. На содржината на јод на тироглобулин се движи од 0.1 до 1% од тежината. Во тироглобулин, кој содржи 0,5% на јод, постојат три молекули T₄ и една молекула на T₃.
Тироглобулинот ген, кој се наоѓа на долгиот крак на хромозомот 8, се состои од околу 8500 нуклеотиди и го енкодира претходник протеин мономер А, која вклучува сигнален пептид од 19 амино киселини. Изразување на генот тироглобулин е регулирано TTG. По thyreoglobulin mRNA превод во груба ендоплазматичен ретикулум (RER) формирана протеини влегува апарат Golgi каде што тоа се подложува на гликозилација и димери ekzotsitoznye спакуван во ампули. Потоа, овие везикули се спои со апикалната мембрана на клетките, и тироглобулинот е пуштен во луменот на фоликулот. На границата на апикалната мембрана на колоид се случува и iodination на остатоците тирозин во молекулот на тироглобулин.

тироидна пероксидаза
TPO мембрана врзани гликопротеин (MW 102 kDa) што содржи хем група, катализира оксидацијата на јодид или јод со ковалентна врзувањето на tyrosyl остатоци од тироглобулин. TTG TPO ген го зголемува изразувањето. Синтетизира TPO се протега АКЦИИ резервоарот вклучени во ekzotsitoznye меури (во апарат на Golgi) и префрлен во апикална клеточна мембрана. Еве, на границата со колоидни, TPO катализира iodination на tyrosyl остатоци на тироглобулин и кондензација.

транспорт јодид
Транспорт јодид (Т) преку thyrocytes базалната мембрана врши НСМ. Мембранска врзани НСМ снабдени со енергија јонски градиенти (произведени Na⁺, K⁺ -ATP-аза), обезбедува концентрацијата на слободен тироидната јодид човек 30-40 пати поголема од неговата концентрација во плазмата. Под физиолошки услови НСМ активира TSH, и патолошки (Гравесова болест) - антитела, стимулирање на TSH рецепторот. НСМ се синтетизира во рак на плунковни, гастрични и на дојка. Затоа, тие, исто така, поседуваат способност да се концентрира јодид. Сепак, неговата акумулација во отсуство на овие жлезди спречува organifikatsii- ТСХ стимулира активноста на НСМ не е во нив. Големи количини на јодид НСМ ја инхибираат активноста и изразување на своите ген (авторегулација механизам јод метаболизмот). Перхлорат НСМ, исто така, ја намалува активноста, и затоа може да се користи во хипертироидизам. НСМ транспорти во thyrocytes не само јодид, но пертехнетат (TCO₄^-). На радиоактивен изотоп технициум во форма на Tc^99mO₄^- користи за скенирање на тироидната жлезда и евалуација на апсорпција на својата дејност.
На апикалната мембрана на thyrocytes протеин локализира втор преносен јодид - pendrin кој ги пренесува јодид колоид, каде што синтезата на тироидните хормони. Мутации на генот pendrina кршење на функцијата на протеинот, да предизвика синдром гушавост со конгенитална глувост (синдром на Pendred).

iodination на тироглобулин
На границата со колоидни tireotsitov јодид брзо се оксидира пероксид vodoroda- оваа реакција е катализирана од TPO. Резултатот е активна форма на јодид, кои се придружува tyrosyl остатоци од тироглобулин. Потребни за реакцијата на водород пероксид формирана, во сите веројатноста, под дејство на NADPH оксидаза во присуство на јони на калциум. Овој процес исто така е стимулиран од ТСХ. TPO е во можност да ја катализира iodination на tyrosyl остатоци во други протеини (на пример, албумин и тироглобулин фрагменти), но се формираат активните хормони во овие протеини.

Кондензација yodtirozilnyh тироглобулин остатоци
TPO катализира и асоцијација yodtirozilnyh тироглобулин остатоци. Се претпоставува дека во текот на овој процес има интрамолекуларна оксидација на две јодираните близина на тирозин остатоци едни на други кои се обезбедува терцијарни и кватернарен структура на тироглобулин. Потоа iodotyrosines hinolovy формираат средно естер, раскинувањето на што резултира со појава на iodothyronines. Кондензација на две остатоци diiodotyrosine (долази) во молекулата е формирана тироглобулин T₄, и долази со кондензација со остаток од monoiodotyrosine (МИТ) - T₃.
Тиоуреа деривати - пропилтиоурацил (ПТУ) и methimazole карбимазол - се конкурентни инхибитори на TPO. Поради неговата способност да го блокира синтезата на тироидните хормони, овие алатки се користат во третманот на хипертироидизам.

Протеолиза на тироглобулин и секрецијата на хормонот на тироидната жлезда
Меурчиња генерирани на апикалната мембрана на thyrocytes, донесена од страна на пиноцитоза тироглобулин, и да навлезат во клетките. Тие се спојат во лизозомите содржи протеолиза-литички ензими. Протеолиза тироглобулин води до ослободување на T4 и T3, како и неактивни јодираните tyrosines, пептиди и на една амино киселини. Биолошки активни T4 и T3 се распределени во krov- долази и МИТ-Deyo diruyutsya, и јодид задржан во жлезда. TSH го стимулира и вишокот на јодид и литиум инхибираат секрецијата на тироидната жлезда хормони. Во нормални thyrocytes од крвта е пуштен на слобода и мала количина на тироглобулин. Кога голем број на тироидната жлезда болести (тироидитис, тироидни јазли и болест Graves), неговата концентрација во серумот е значително зголемен.

Дејодинација во thyrocytes
МИТ и долази, формиран за време на синтеза на хормонот на тироидната жлезда и протеолиза тироглобулин изложени vnutritireoidnoy deiodinase (NADPH-зависни флавопротеин). Овој ензим е присутен во митохондриите и микрозоми и го катализира Дејодинација само МИТ и долази, но не и Т₄ или Т₃. Главниот дел на истекот јодид повторно да се користи во синтезата на тироидните хормони, но мала количина се уште успеваат од thyrocytes во крвта.
тироидната жлезда е, исто така, присутни 5`-deiodinase, којашто ги конвертира T₄ во Т₃. Кога е активирана јодид неуспех и хипертироидизам овој ензим, што доведува до зголемување на износите на секретира Т₃ а со тоа и за подобрување на метаболички ефекти на тироидната жлезда хормони.

Повреди на синтеза и секреција на тироидни хормони,

Дефицитот на јод во исхраната и наследни дефекти
Причината за недоволното производство на тироидните хормони може да биде како недостаток на јод во исхраната, и дефекти во гените за кодирање на протеини кои се вклучени во биосинтезата на Т₄ и Т₃ (Disgormonogenez). На ниски јод содржина, и општо намалување на производството на тироидните хормони се зголеми односот на МИТ / долази тироглобулинот и се зголемува пропорционално излачува жлезда Т₃. Хипоталамо-хипофизата систем реагира на недостаток на тироидни хормони, зголемена секреција на TSH. Ова ја зголемува големината на тироидната жлезда (гушавост), која може да се компензира за недостаток на хормони. Меѓутоа, ако тој надомест е доволен, таа се развива хипотироидизам. Кај доенчиња и мали деца, недостаток на тироидните хормони може да доведе до трајно оштетување на нервниот и други системи (кретенизам). Специфични наследни дефекти Т синтеза₄ и Т₃ подетално во делот за не-токсични гушавост.

Ефект на вишокот на јод на тироидниот хормон на биосинтезата на
Иако јодид потребни за хормоните на тироидната жлезда, тоа вишокот инхибира три главни фази на нивните производи, фаќање јодид, iodination на тироглобулин (ефект Волф-Chaikoff) и секреција. Сепак, нормално тироидната по 10-14 дена "бега" од инхибиторен ефект на вишокот јодид. Autoregulatory ефекти јодид штити функција на тироидната жлезда од ефектите на краткорочни флуктуации во внесот на јод.

} {Модул direkt4

Ефект на вишокот на јодид има важни клинички импликации, како што може да лежат во основата на јод предизвикани на тироидната жлезда дисфункции, и, исто така, им овозможува на употреба на јодид за лекување на голем број на заболувања на својата функција. Автоимун тироидитис или некои форми на наследна disgormonogeneza тироидната ја губи способноста да "избега" од под инхибиторен ефект на јодид и вишокот на вториот може да предизвика хипотироидизам. Спротивно на тоа, некои пациенти со мултинодуларна гушавост, Гравесова болест латентна, а понекогаш дури и во отсуство на почетната нарушувања во функцијата на тироидната жлезда, оптоварување јодид може да предизвика хипертироидизам (јод-Basedow феномен).

Транспорт на тироидните хормони

И хормони циркулира во крвта врзан за плазма протеините се формира. Неврзани, или слободен, постојат само 0,04% T₄ и 0,4% T₃, и овие износи може да навлезат во целната клетка. три главни транспортни протеини за овие хормони се тироксин-врзувачкиот глобулин (TBG), транстиретин (порано позната како тироксин врзувачки преалбумин - LSPA) и албумин. Врзувањето за плазма протеините обезбедува испорака на слабо растворливи во вода iodothyronines до ткивата, Дрес на нивната дистрибуција во целните ткива, како и нивните високи нивоа во крвта со стабилна 7-дневно t_1/2 плазма.

Тироксин-врзувачкиот глобулин
TBG се синтетизира во црниот дроб и е гликопротеин семејството на serpins (серин протеаза инхибитори). Се состои од еден полипептид синџир (54 kDa), на која се прикачени, четири јаглени хидрати синџири, нормално содржи околу 10 остатоци сиалинска киселина. Секоја молекула на TSH содржи еден обврзувачки сајт за Т₄ или Т₃. На концентрација на TSH во серумот е 15-30 mg / ml (280-560 nmoles / L). Овој протеин има висок афинитет за Т₄ и Т₃ и се врзува околу 70% присутни во крвта на тироидната жлезда хормони.
Врзувањето на тироидните хормони со TSH вознемирени од вродени дефекти на неговата синтеза, во одредени физиолошки и патолошки состојби, како и под влијание на голем број на лекови. TSG неуспех се јавува со фреквенција од 1: 5000, а за одредени етнички и расни групи карактеристика на специфични олицетворение на оваа патологија. Наследат како Х-врзана рецесивна особина, па недостатокот на TSH многу почеста кај мажите. И покрај ниските нивоа на вкупните Т₄ и Т₃, содржината на слободен тироидните хормони остануваат нормални, а тоа го одредува еутиротични носители на дефектот. Вроден недостаток TBG е често поврзувана со вроден недостаток на кортикостероиди-врзувачкиот глобулин. Во ретки случаи, вродени TBG вишокот на целокупното ниво на тироидните хормони во крвта се зголемува, но концентрацијата на слободен Т₄ и Т₃ Повторно, остануваат нормални, а државните медиуми дефект - еутиротични. Бременост, естроген-секретирачки тумори и естроген терапија се придружени со зголемување на содржината на сијалинската киселина по молекул на TSH што го забавува неговиот метаболен клиренс и предизвикува зголемен серум. Во леукоцити протеаза расцепување на протеинот повеќето системски заболувања ниво TSH snizhaetsya- и го намалува афинитетот за хормон на тироидната жлезда. И двете се намали вкупната концентрација на тироидните хормони во тешка болест. Некои супстанции (андрогени, глукокортикоиди, даназол, L-Аспарагиназа) намалување на концентрацијата на TSH во плазмата, додека другите (естроген, 5-флуороурацил) се зголеми тоа. Некои од нив [салицилати, високи дози на фенитоин fenilbu-tazon и фуросемид (интравенска администрација)] се поврзува со TBG менува T₄ и Т₃ од врска со овој протеин. Во такви околности, на хипоталамо-хипофизата систем чува концентрацијата на слободен хормони во нормални граници, преку намалување на вкупниот серумски. Зголемување на нивото на слободни масни киселини под влијание на хепарин (стимулирање на липопротеин липаза), исто така, доведува до поместување на тироидната жлезда хормони од врзување со ТВГ. In vivo може да се намали на целокупното ниво на тироидната жлезда хормони во крвта, но in vitro (на пример, во избор на крв низ канила исполнет со хепарин), содржината на слободен T₄ и Т₃ се зголемува.

Транстиретинот (тироксин-врзувачки преалбумин)
Транстиретинот, топчеста полипептид со молекуларна маса од 55 kDa, е составена од четири идентични субединици, од кои секоја се состои од 127 амино киселински остатоци. Се врзува 10% од крвта се присутни во T₄. Неговиот афинитет за Т₄ редот на големина поголема од Т₃. Комплекси на тироидните хормони со транстиретински брзо се оградија, транстиретин, а со тоа и извор на лесно достапни Т₄. Понекогаш постои наследна подобрување на афинитет на протеинот на Т₄. Во такви случаи, нивото на вкупните Т₄ зголеми, но концентрацијата на слободен T₄ Останува нормално. Еутиротични hyperthyroxinemia исто така забележани во ектопична производство на транстиретин кај пациенти со тумори на панкреасот и црниот дроб.

албумин
Албумин се врзува T₄ и Т₃ со помал афинитет од TSH или транстиретин, но поради својата висока концентрација во плазмата е поврзан со тоа колку што е 15% од тироидни хормони присутни во крвта. Рапид одвојување на комплекси T₄ и Т₃ албумин дека главен извор на протеини за хормони ткиво го прави. Хипоалбуминемија, карактеристичен нефроза или цироза на црниот дроб поврзани со пониски нивоа на општа T₄ и Т₃, но содржината е бесплатно на хормони остануваат нормални.

Кога disalbuminemicheskoy hyperthyroxinemia фамилијарна (автозомно доминантна дефект) 25% албумин има зголемен афинитет за T₄. Ова води до зголемување на вкупното ниво на тестостерон₄ серумска концентрација, додека одржувањето на нормална euthyrosis и слободниот хормон. Афинитетот на албумин на Т₃ Во повеќето од овие случаи не се менува. Варијанти не се врзуваат албумин, тироксин аналози се користат во многу системи, имунолошки одредувањето на слободен Т₄ (Св₄) - па истражувањето на носителите на придружните дефекти може да се добијат лажно надуена индикатори на нивото слободна хормон.

На метаболизмот на тироидната жлезда хормони

нормално тироидната жлезда лачи ден околу 100 nM T₄ и околу 5 nmol T₃- дневни секреција на биолошки неактивна обратна T₃ (PT₃) Е помала од 5 nm. На основниот износ на T₃, присутна во плазмата е формирана од страна на 5`-monodeyodirova-ција на надворешниот прстен T<sub>4</sub> во периферните ткива, главно во црниот дроб, бубрезите и скелетната мускулатура. од Т<sub>3</sub> Таа има повисок афинитет за нуклеарни рецептори на хормоните на тироидната жлезда од Т<sub>4</sub>, 5`-monodeyodirova-сет на вториот доведува до формирање на хормонот од поголема метаболички активност. Од друга страна, 5 на внатрешен прстен дејодизација на Т₄ доведува до формирање 3,3`, 5`-тријодотиронин или Pt₃, ослободен од метаболички активност.
Три deiodinase кои ги катализираат овие реакции се разликуваат во нивните ткива локализација, супстрат специфичност и активности во рамките на физиолошки и патолошки состојби. На најголемиот број на 5`-deiodinase тип 1 се наоѓаат во црниот дроб и бубрезите, и малку пониска - во тироидната жлезда, скелетни и срцевиот мускул и другите ткива. На ензим содржи selenotsisteinovuyu група, која, можеби, е неговиот активен центар. Тоа 5`-deiodinase тип 1 форми на голем износ на Т₃ плазма. Активноста на овој ензим се зголемува со хипертироидизам и хипотироидизам се намали. ПТУ тиоуреа Дериват на (но не methimazole) и антиаритмици амиодарон и јодни на Х-зраци контраст агенси (на пример, натриумова сол iopodovoy киселина) ја инхибираат 5`-deiodinase тип 1. Трансформацијата Т<sub>4</sub> во Т<sub>3</sub> се намалува и недостаток на селен во исхраната.
Ензимско 5`-deiodinase тип 2 се изразува претежно во мозокот и хипофизата и обезбедува постојана интрацелуларен T₃ во централниот нервен систем. На ензимот е многу чувствителни на ниво на T₄ во плазмата и намалување на ова ниво е придружено со брзо зголемување на концентрацијата 5`-deiodinase тип-2 во мозокот и хипофизата, и кој го одржува ефект на концентрацијата Т<sub>3</sub> во невроните. Спротивно на тоа, кога нивото на Т<sub>4</sub> плазма содржина тип 5` deiodinase-2 се намалува и мозочните клетки се до некоја мера заштитени од ефектите на Т₃. Така, на хипоталамусот и хипофизата да се одговори на флуктуации на нивото на Т₄ промената во плазмата 5`-deiodinase тип 2. Активноста на овој ензим во мозокот и на хипофизата, исто така, влијае Pt<sub>3</sub>. Алфа-адренергични соединенија стимулира 5`-deiodinase тип 2 со кафеава масното ткиво, но физиолошкото значење на овој ефект е нејасно. Плацентарната хорионски мембрани и глијални клетки на централниот нервен систем е присутна 5-deiodinase тип 3 кој го претвора T₄ RT₃, и Т₃ - во 3,3`-diiodothyronine (T₂). Вид на ниво deiodinase 3 се зголемува со хипертироидизам и хипотироидизам намалена, кој ги штити плодот и мозокот од вишокот Т₄.
Во принцип, deiodinase изврши тројно физиолошка функција. Прво, тие се обезбеди можност на локалните ткиво, и модулација на интрацелуларната акција на тироидните хормони. Второ, тие придонесуваат за адаптација на телото на променливите услови, како што се хронично или недостаток на јод болести. Трето, ако тие ги уредуваат акција на тироидните хормони во раните фази на развој на многу 'рбетници - од водоземци за луѓето.
Дејодинација подложени на околу 80% од Т₄35% е претворена во T₃ и 45% - на Таџикистан₃. Останатиот дел е неактивиран, што ги поврзува со глукуронска киселина во црниот дроб и се излачува со жолчката, како и (во помала мера) од страна на поврзување со сулфурна киселина во црниот дроб или бубрезите. Други метаболички реакција деаминација вклучуваат аланин, странична низа (што резултира tirouksusnoy деривати киселина формирана со ниска биолошка активност) декарбоксилација или разделување на врската на естер да се формира неактивни соединенија.

Како резултат на сите овие метаболички трансформации дневни загуби околу 10% од вкупниот број (околу 1000 nmol) Т₄, е содржана тироидната жлезда, и t_1/2 плазмата е 7 дена. Т₃ врзува за плазма протеините со помал афинитет и затоа ротација се случува повеќе брзо (t_1/2 плазма - 1 ден). Вкупно Pt₃ телото не е многу различен од оној на Т₃, но тоа се ажурира побрзо (t_1/2 во плазмата на само 0,2 дена).