Хормонската терапија во областа на онкологијата

• воведувањето
• Видови на хормонска терапија
• Предвидувањето на ефикасноста на хормонска терапија
• Отпорност на хормонска терапија
• контроверзни прашања

воведувањето

Хормоните играат важна улога во појавата и развојот на многу видови на рак, вклучувајќи рак на вагината, јајниците, тироидната жлезда, панкреасот, и разни гастроинтестинални, меланом и менингиом. На повеќето релевантни доказ за стимулирачки ефект на хормони на раст на тумор е врската помеѓу секс хормони и цел рак на органите на хормони, особено помеѓу естроген и progestins и рак на дојка и ендометријален рак на простата и андроген. Целта на хормонска терапија во малигни тумори е да се минимизираат содржината на хормони во крвта, стимулирање на раст на тумор или да го блокира на врзување на хормон на рецептори во клетките на туморот. Во двата случаи, тоа е можно да се постигне тумор регресија од страна на инхибирање на пролиферација на клетките на туморот и индукција на апоптоза.

Принципи на хормонална терапија на малигни тумори:

• можно да се постигне намалување на хормон кој го стимулира клеточната пролиферација, или да го блокира врзувањето на хормонот со мобилен рецептори;
• потисне клеточната пролиферација и индуцира програмирана смрт на клетките на туморот.

Ефект на хормонска заместителна терапија обично се ограничени на специфичен хормон на целните органи, но несакани ефекти поврзани со нарушена функција на други органи, се ретки. Тоа е резултат на зголемувањето на подносливоста на хормонална терапија, во споредба со хемотерапија. Во продолжение, хормонска терапија, дури и во напредна малигност може да даде траен анти-тумор ефект. Сепак, понекогаш тумор кој се развива во зависен од хормони тело е отпорна на хормонска терапија од почетокот или релапс или постепено ја губи чувствителност на лекови хормон во процесот на третирање. Така, поголемиот дел од пациентите со рак на дојка и рак на простата не се чувствителни на хормони, умираат.

Тумори кои се чувствителни на хормони

Секс хормони:

• На дојка и рак на простата, рак на ендометриумот;
• рак на бубрезите, менингеом. Пептид хормони:
• рак на тироидната жлезда, невроендокрини тумори, карциноид.

Видови на хормонска терапија

аблација ендокриниот

Мажите и жените пред менопауза главната полов хормон синтеза место се половите жлезди. По кастрација крвта на тестостерон кај мажите се намалува повеќе од 95%, а за жени на естроген кај пременопаузалните се намали за 60% (врз основа на нивото на јајниците фоликуларна фаза од циклусот). Овие ендокрини промени предизвикуваат клиничко подобрување на околу 80% од пациентите со метастатски карцином на простата и 30-40% од пременопаузалните пациенти со екстремно напредни рак на дојка. Оофоректомија рак на дојка кај жените во постменопауза е неефикасен, со оглед на износот на естроген од страна на јајниците синтетизира малку.

Во напреднат рак на дојка кај постменопаузални жени почна да се врши адреналектомија и hypophysectomy, со оглед дека кај постменопаузалните жени, естрогените се произведуваат во надбубрежните жлезди. Клиничките ефекти по овие интервенции е забележан во една третина од пациентите, но операцијата е поврзана со висок ризик од компликации, а во прилог на секс хормон секрет и го елиминира други хормони. Постигнување на клинички ефект не се случува кај сите пациенти, и неповратно оштетување на хормонски профил по отстранувањето на ендокрините органи беше поттик за развој на алтернативни методи на лекување, во одреден лек кој е повеќе специфичните причина реверзибилни промени во нивото на хормоните. Значи, ако терапијата со лекови е неефикасен, укинување на лекови доведува до враќање на нормалните нивоа на хормони и на тој начин помага во спречување на сериозни несакани ефекти.

Третман со високи дози на хормони агонисти

Гонадотропин-ослободувачки хормон - лутеинизирачкиот (LH) и на фоликуло-стимулирачкиот хормон (FSH) хормон - ја стимулира синтезата на јајниците хормони естроген. Синтеза и секреција на гонадотропен хормон од страна на хипофизата, од своја страна, е регулирана од страна на хипоталамо гонадотропин-ослободувачки хормон (или moteniiziruyuschim ослободувачки хормон). Високо активната GnRH агонисти синтетизира по пат на замена на него неправилна амино киселини. При доделување на овие агонисти за кратко време, тие предизвикуваат брзо ослободување на гонадотропините, но долгорочна задача намали чувствителноста на хормонски рецептори во хипофизата. Како резултат на тоа, крв нивоа на гонадотропини паѓа потиснат своите стимулирачки ефект врз јајниците, концентрација на хормони во крвта го достигнува нивото означени на кастрација. Во моментов на располагање формулации на GnRH агонисти со долго дејство инјекција, дозволувајќи им на една да се постигне и задржи долгорочен ефект на медицинска кастрација. Употребата на GnRH агонисти во рак на дојка кај пременопаузалните жени, и рак на простата овозможува да се добие антитуморното дејство еквивалент на хируршка кастрација.

А сличен механизам на дејствување во хормон-зависни тумори во основата на антитуморното дејство на фармаколошки дози на секс хормони како што се:

• естрогени (диетилстилбестрол);
• progestins (медроксипрогестерон и мегестрол);
• андрогени (fluoxymesterone и Тестолактон).

Долна, физиолошки дози на овие хормони може да се забрза растот на туморот.

Освен специфичните ефект на хормонот, се манифестира со намалување на рецепторот чувствителност во целните органи, овие лекови може да има неспецифични ефекти и да се зголеми на тенденцијата за венска тромбоза. Покрај тоа, нивната задача на почетокот може да се зголеми растот на туморот. Покрај тоа, тие се ефективни во клиничка примена (на пример, високи дози на progestins - ендометријален рак и рак на дојка).

Инхибиција на ензими кои се вклучени во синтезата на полови хормони

Овој пристап може да се илустрира со ароматаза инхибитори. Ароматаза - ензим кој го претвора андрогени да естроген, кој е последната алка во синтезата на полови хормони. Кај постменопаузалните жени, естрогените се формираат главно преку механизмот на ароматаза. Затоа, инхибиција на ароматаза - повеќето специфична метода на потиснување на синтезата на естроген. Од биосинтезата на естроген исто така може да се случи во не ендокриниот ткиво, како што масното и тумор (особено кај постменопаузални жени), а потоа со помош на ароматаза инхибитори може да се постигне поголемо намалување на естроген, од страна на адреналектомија.

Развиена два основни видови на ароматаза инхибитори.

• Стероид, или инхибитори на тип I, - го прекинат врзувањето на андроген (супстрат) со каталитички местото на ензимот.
• Нестероидни или тип инхибитори II - инхибирање систем во интеракција со цитохром P450 ензими.

Фармаколошката активност и специфичноста на првиот инхибитори тип II, како што аминоглутетимид, беа ниски. Тие ја спречи активноста на други ензими вклучени во метаболички имплементацијата на стероиди и имаат слични протетски група на цитохром P450 затоа е неопходно да се додели терапија за замена. Модерни ароматаза инхибитори на тип II - триазол деривати (анастрозол, летрозол, ворозол) - на своите пати активност 2000 супериорен во однос на аминоглутетимид и имаат различни степени на афинитет за цитохром P450 ароматаза селективно инхибирање на биосинтезата. Со овие препарати може да се постигне во постменопауза пад на естроген во концентрација под нивото на прагот, без да влијаат на концентрацијата на други стероидни хормони.

се сметаат за ароматаза инхибитори на тип I форместан и ексеместан "самоубиство" инхибитори под дејство на ароматаза, тие се поделени во активни посредници, го блокира. Биосинтезата на естроген може да се продолжи само по формирањето на ароматаза молекули de novo.

Антагонисти на стероидни хормони

Оваа група на лекови го блокираат ефектите на полови хормони имаат тенденција да бидат на нивното ниво на рецептори. Антагонисти на естроген се синтетизира, прогестин и андроген рецептори. Најзначајните искуство е стекнато на употребата на анти-естроген тамоксифен за рак на дојка. Tamoxifen се врзува со естроген рецептори, и блокови ефекти на ендогени на естроген. Клиничкиот ефект е повеќе веројатно за тумори имаат естроген рецептори.

Тамоксифенот е некомплетна блокада на естроген и трофички акција може да се манифестира во дел естрогенски активност, особено кога низок износ на ендоген естроген. Ова се должи на заштитен ефект на тамоксифен на коските (спречува остеопороза), како и несакани стимулирачки ефект врз зголемувањето на бројот на ендометриумот, што може да предизвика формирање на полипи и (ретко) рак на ендометриумот. Подготовките подготвени со повисоки "чист" антиестроген активност, на пример Fulvestrant целосно блокирање на регулирање ефект на естроген рецептор транскрипција. Овој лек може да биде ефективен кај некои пациенти со рак на дојка чии тумори резистентни на тамоксифен.

Анти-андрогени, како што се флутамид, Касодекс и се ефективни за рак на простата. Анти-progestins како РУ-486 и onapristone, се користат за лекување на рак на дојката и рак на ендометриумот.

Изберете го типот на хормонска терапија

• Кастрација (хируршка или медицинска).
• Блокада на синтеза, за реакција пример на ароматаза.
• Блокадата на полови хормони рецептори.
• Комбинирана терапија.

Видео: За хормонска заместителна терапија

Монотерапија и во комбинација хормонска терапија

Врз основа на фактот дека во многу тумори, хемотерапија е поефикасна од monotorapiya, се верува дека комбинираната терапија со хормони, исто така, ќе биде многу поефикасна од монотерапија. Всушност, во повеќето случаи во комбинација назначувањето на неколку хормонална терапија само води до зголемување на нивната токсичност без значително влијание врз ефикасноста на третманот. Сепак, постојат неколку исклучоци од ова правило.

рак на дојките

Во напреднат рак на дојка кај пременопаузалните жени е кастрација во комбинација со тамоксифен е поефикасно од кој било друг третман.

Во комбинација со тамоксифен и ароматаза инхибитори кај напреднат рак немаат никакви предности во однос на назначувањето на само ароматаза инхибитори во напредна процес или адјувантна терапија.

Со смената на видови на хормони, откако претходно неуспешни рак терапија екстремно Поминаа доделување на втората и третата препарати може да бидат ефикасни.

рак на простата

Кастрација во врска со назначувањето на анти-андрогинот нема значителни предности во однос на извршување само кастрација.

Дополнување по кастрација анти-андроген во прогресивен раст на тумор може да биде ефикасна.

Предвидувањето на ефикасноста на хормонска терапија

Од хормонска терапија е ефикасна кога не сите тумори, да ја доделите на сите пациенти со неселективно - значи да се подложи пациенти со тумори отпорни на непотребен ризик од несакани ефекти и одложување на третман на други, можеби и повеќе ефективни методи, како што се хемотерапија.

Видео: хормон за третман на хипотироидизам - хормонска терапија, дебелината со хипотироидизам

Во моментов ние се уште не се откри апсолутна биомаркери кои точно да се предвиди ефикасноста на хормонска терапија. Во случај на рак на дојката најчесто се користи индикатор се естроген рецептор (ER). Во 60-75% од пациентите со рак на дојка е ER тумор, откриени од страна на биохемиски или имунохистохемиското методи. Напредниот ЕР-позитивни тумори подложни на хормонска терапија во две третини од случаите, а кога ER-негативни тумори на, хормонска терапија е ефикасна е помалку од 10% од случаите. Најчесто чувствителни на хормонална терапија на тумори коишто клетки изразуваат двете естроген и прогестерон рецептори (ПР). Повеќето ЕР-негативни тумори кои се чувствителни на хормонална терапија, е ПР-позитивни.

На значењето на други маркери, на пример на прогестерон рецептори во рак на ендометриумот, не е доволно јасно, како и улогата на андрогинот рецептори во предвидување на ефективна и хормонска заменска терапија во рак на простата се уште не е докажано.

Одговор на хормонска терапија претходно врши и времетраењето на релапс-слободен период може да се предвиди ефикасноста на хормонска терапија втората линија. Додека туморската прогресија во текот на терапијата со хормонални лекови првиот ред покажува дека тоа ќе биде релативно отпорни на други хормонални лекови, ефектите на хормонални лекови стигнат до втората линија во 30-40% од случаите, а третата - во 20-30%.

Отпорност на хормонска терапија

Отпорност на хормонска терапија може да биде примарен (одговор на хормонската терапија водат за исчезнати од почетокот) и стекнати (и покрај првичниот одговор на хормонска терапија во третман на тумор почнува да расте повторно). Неколку механизми на отпор.

примарната отпор

Како резултат на мутација почнува хормонално независни размножувањето на туморните клетки со губење на хормонски рецептори, или без него.

хормонални пат пренос на сигнал се одржува, но на перцепција на сигналот се прекинува (на пример, се должи на рецепторот на хормонот мутација).

Стимулација на не-хормонски сигнал трансдукција патишта, како што се "шум" поврзани со присуство на голем број на факторот на раст рецептори [in vitro демонстрира можноста за меѓусебно мешање Ир и на рецепторот на факторот за епидермален раст (EGFR) во рак на дојка].

стекната резистентност

Клонална избор сигнал трансдукција патеки споменати погоре.

Зголемување на производството на хормон или хормонски рецептор.

Нарушување на интеракција помеѓу хормон и неговиот рецептор, клетките парадоксално одговор на хормонот за антагонист акција (ова е потврдено од страна на клинички опсервации на пациенти со напреднат рак на дојка, тамоксифен кога превртел, и за пациенти со напреднат рак на простата кога ја поништи андрогениот рецептор блокатори).

На индукција на ензими кои се вклучени во антагонист на биотрансформација хормон, што доведува до намалување на нејзината интрацелуларен концентрација.

контроверзни прашања

Времетраењето на адјувантна терапија

Ако лишување хормонска терапија цитостатици, но не и цитотоксични, тоа не треба да биде прекинат. Приговор до овој пристап - способноста да се развие отпорност на хормонални лекови со долгорочна употреба на ИТ поврзани со истовремена промени во фенотипот на туморските клетки. Затоа, поголем ефект може да се постигне со укинувањето на некои препарати и продолжување на хормонална терапија со други лекови, за кои не постои вкрстена резистенција.

терапија Himiogormonalnaya

Ефективноста на хормонска терапија и хемотерапија во комбинација придобивките се обезбеди основа за назначување на терапија онколошки пациенти himiogormonalnoy. Сепак, хормонски агенси, инхибиција на растот на туморните клетки може да ја ослабне ефектот на хемотерапевтски агенси, кој се јавува активност главно во врска со поделба клетки. Валидноста на таквите проблеми индициран за адјувантна терапија на пациентите со рак на дојка. Во принцип, хемотерапија и хормонални најдобро да се прави секвенцијално наместо истовремено и хормонска терапија се администрира по завршувањето на хемотерапијата.