Фармакологија развој на тахифилаксија кај пациенти кои примаат HMG-CoA редуктаза

Elagin RI

Primenenieingibitorov 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А (HMG-CoA) редуктаза инхибитори (статини) за lecheniyagiperholesterinemii е значително влијаат на naprogressirovanie коронарна срцева болест (КСБ) .Terapiya статин намалува количината sereznyhserdechno-васкуларни настани, и морталитет од коронарна срцева obscheysmertnosti болест . Klinicheskihispytany трајни резултати укажуваат на тоа дека dostignutoesnizhenie ниска густина холестерол (HSLPNP) е доволно стабилна и се чуваат vtechenie повеќе од 5 години преземањето на овие лекови. Сепак vklinicheskoy пракса кај пациенти кои примаат една и иста доза на статини, со текот на времето често otmechaetsyapostepennoe зголемување на ЛДЛ холестерол. Таквите nablyudeniyapytalis објасни повреда на пациентот режим lecheniya.Drugoe можно објаснување - тахифилаксија (намален терапевтски ефект со повторени vvedeniyahlekarstvennogo значи). Целта на ова дело yavilosizuchenie ЛДЛ динамика кај пациенти poluchayuschihstatiny (аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин или симвастатин), vozmozhnostitahifilaksii за евалуација.
Методи. Во ретроспектива byliproanalizirovany резултати lipidnymspektrom набљудување на 254 пациенти кои имале докази klipid намалување terapii- доби постојана доза како монотерапија statinamiv од 300 дена или повеќе или не perenosilisereznyh кардиоваскуларни компликации techenieperioda nablyudeniya- не примиле инсулин, хипогликемични лекови, gormonalnoyzamestitelnoy терапија, глукокортикоиди и диуретици - u, кои имаа можност да се оцени на ЛДЛ холестерол.
За пациентите kazhdogoiz користење на линеарна регресија наклонот на правата се пресметува analizabyl &ldquo-LDL работно време&rdquo-, по што тие беа пресметани sredniepokazateli наклон (mg / dL / нед.) за секоја од dozkazhdogo на статините. Позитивни liniiregressii падина смета како тахифилаксија kpreparatu.
Резултати. Најголемо намалување на холестеролот LPNPnablyudalos на сите изучува дози 6-8 nedlecheniya. Кога тахифилаксија bylavyyavlena натамошна терапија кај пациенти третирани со дози 10ili аторвастатин 20 mg (LDL зголемување на холестеролот е статистички значајни во споредба со еквивалентни дози на симвастатин). Ако, пак, дози биле видени rezultatomuvelicheniya претходно добиено дози на аторвастатин тахифилаксија споредба со еквипотентност dozamisimvastatina не се почитуваат. Останатите vsehotsenennyh статини во дози не предизвика тахифилаксија.
Takzheprovedeno беше моделирањето на кинетиката на тахифилаксија. KinetikaHS ЛДЛ при прием на аторвастатин имаше dvuhfaznyyharakter: По почетниот намалување на LDL холестерол (fazaI) забележа дека хиперболичен (фаза II) povysheniedo достигнувајќи плато фаза (+ 15% во споредба со нивоата постигнати egonaimenshim) priblizitelno220 дена подоцна од најголемите намалување.
Uchityvayaprirodu HMG-CoA редуктаза и ЛДЛ хиперболичен harakteruvelicheniya беше развиен еден ензим ADEAS egokineticheskaya модел кој tochnostyupozvolyaet предвиди со високо ниво на LDL холестерол во priemeatorvastatina.
Дискусија. Различни степени на намалување на холестеролот терапија со аторвастатин LPNPpri во зависност од времетраењето на приемот претходно забележани. На пример, во една izissledovany 80 mg аторвастатин за 8 недели lecheniyavyzyval 55% намалување на ЛДЛ холестеролот во една друга студија priprimenenii ист лек во исто доза 18 mesterapii намалувањето беше 46%.
резултати оваа студија takzheukazyvayut дека аторвастатин - елиминирање дрога полуживот на sdlitelnym - vyzyvaettahifilaksiyu при што gruppystatinov други лекови кои имаат краток полу-живот, не takimsvoystvom поседува. А можно објаснување на овој faktazaklyuchaetsya vnutrikletochnogoholesterinovogo хомеостаза во карактеристики, која е поддржана сметка на два процеси: холестерол синтеза во внатрешноста на клетката iretseptor-зависни ендоцитоза LDL syvorotki.Dokazano дека инхибиција на синтезата на холестерол клуч fermentakletochnogo - HMG-CoA reduktazy- доведува до активирање на LDL рецептори. Во usloviyahpriema долго го држи телото atorvastatinaproiskhodit продолжено инактивација на HMG-CoA редуктаза chtovedet брзо зголемување на изразувањето на LDL-рецептор, подобрување на ендоцитоза LDL холестерол, и како последица - ksnizheniyu LDL серум. Ако не е ендоцитоза pozvolyaetpodderzhat мобилната холестерол хомеостаза, razvivaetsyagiperproduktsiya на HMG-CoA редуктаза и холестерол синтеза aktivnostvnutrikletochnogo обнови, потребата за рецептори кои се врзуваат LDL холестерол е намалена и содржината LDL серумски холестерол vnovuvelichivaetsya. На истиот модел може да се објасни и slabuyutahifilaksiyu (или недостаток од него) во postepennomnaraschivanii (титрација) дози на аторвастатин.
Формулации zhes мали полу-живот vyzyvayutkratkovremennoe инхибиција на HMG-CoA редуктаза, не blokiruyapolnostyu синтеза на холестерол во клетката. Затоа odnazhdydostignuty израз на LDL-retseptorovprakticheski нема да се промени. Ова kontseptsiyupodtverzhdaet и кинетички модел кој го користи vdannom студија.
Заклучоците од оваа студија се базира naretrospektivnom анализа на податоци и треба да биде доволно моќен bytpodtverzhdeny prospektivnymiissledovaniyami.

Литература: Кромвел W.C., Ziajka P.E. Developmentof тахифилаксија кај пациенти кои примаат HMG CoA reductaseinhibitors. / Am J 2000 Cardiol 86: 1123-1127.

Elagin RI

Primenenieingibitorov 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А (HMG-CoA) редуктаза инхибитори (статини) за lecheniyagiperholesterinemii е значително влијаат на naprogressirovanie коронарна срцева болест (КСБ) .Terapiya статин намалува количината sereznyhserdechno-васкуларни настани, и морталитет од коронарна срцева obscheysmertnosti болест . Klinicheskihispytany трајни резултати укажуваат на тоа дека dostignutoesnizhenie ниска густина холестерол (HSLPNP) е доволно стабилна и се чуваат vtechenie повеќе од 5 години преземањето на овие лекови. Сепак vklinicheskoy пракса кај пациенти кои примаат една и иста доза на статини, со текот на времето често otmechaetsyapostepennoe зголемување на ЛДЛ холестерол. Таквите nablyudeniyapytalis објасни повреда на пациентот режим lecheniya.Drugoe можно објаснување - тахифилаксија (намален терапевтски ефект со повторени vvedeniyahlekarstvennogo значи). Целта на ова дело yavilosizuchenie ЛДЛ динамика кај пациенти poluchayuschihstatiny (аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин или симвастатин), vozmozhnostitahifilaksii за евалуација.
Методи. Во ретроспектива byliproanalizirovany резултати lipidnymspektrom набљудување на 254 пациенти кои имале докази klipid намалување terapii- доби постојана доза како монотерапија statinamiv од 300 дена или повеќе или не perenosilisereznyh кардиоваскуларни компликации techenieperioda nablyudeniya- не примиле инсулин, хипогликемични лекови, gormonalnoyzamestitelnoy терапија, глукокортикоиди и диуретици - u, кои имаа можност да се оцени на ЛДЛ холестерол.
За пациентите kazhdogoiz користење на линеарна регресија наклонот на правата се пресметува analizabyl &ldquo-LDL работно време&rdquo-, по што тие беа пресметани sredniepokazateli наклон (mg / dL / нед.) за секоја од dozkazhdogo на статините. Позитивни liniiregressii падина смета како тахифилаксија kpreparatu.
Резултати. Најголемо намалување на холестеролот LPNPnablyudalos на сите изучува дози 6-8 nedlecheniya. Кога тахифилаксија bylavyyavlena натамошна терапија кај пациенти третирани со дози 10ili аторвастатин 20 mg (LDL зголемување на холестеролот е статистички значајни во споредба со еквивалентни дози на симвастатин). Ако, пак, дози биле видени rezultatomuvelicheniya претходно добиено дози на аторвастатин тахифилаксија споредба со еквипотентност dozamisimvastatina не се почитуваат. Останатите vsehotsenennyh статини во дози не предизвика тахифилаксија.
Takzheprovedeno беше моделирањето на кинетиката на тахифилаксија. KinetikaHS ЛДЛ при прием на аторвастатин имаше dvuhfaznyyharakter: По почетниот намалување на LDL холестерол (fazaI) забележа дека хиперболичен (фаза II) povysheniedo достигнувајќи плато фаза (+ 15% во споредба со нивоата постигнати egonaimenshim) priblizitelno220 дена подоцна од најголемите намалување.
Uchityvayaprirodu HMG-CoA редуктаза и ЛДЛ хиперболичен harakteruvelicheniya беше развиен еден ензим ADEAS egokineticheskaya модел кој tochnostyupozvolyaet предвиди со високо ниво на LDL холестерол во priemeatorvastatina.
Дискусија. Различни степени на намалување на холестеролот терапија со аторвастатин LPNPpri во зависност од времетраењето на приемот претходно забележани. На пример, во една izissledovany 80 mg аторвастатин за 8 недели lecheniyavyzyval 55% намалување на ЛДЛ холестеролот во една друга студија priprimenenii ист лек во исто доза 18 mesterapii намалувањето беше 46%.
резултати оваа студија takzheukazyvayut дека аторвастатин - елиминирање дрога полуживот на sdlitelnym - vyzyvaettahifilaksiyu при што gruppystatinov други лекови кои имаат краток полу-живот, не takimsvoystvom поседува. А можно објаснување на овој faktazaklyuchaetsya vnutrikletochnogoholesterinovogo хомеостаза во карактеристики, која е поддржана сметка на два процеси: холестерол синтеза во внатрешноста на клетката iretseptor-зависни ендоцитоза LDL syvorotki.Dokazano дека инхибиција на синтезата на холестерол клуч fermentakletochnogo - HMG-CoA reduktazy- доведува до активирање на LDL рецептори. Во usloviyahpriema долго го држи телото atorvastatinaproiskhodit продолжено инактивација на HMG-CoA редуктаза chtovedet брзо зголемување на изразувањето на LDL-рецептор, подобрување на ендоцитоза LDL холестерол, и како последица - ksnizheniyu LDL серум. Ако не е ендоцитоза pozvolyaetpodderzhat мобилната холестерол хомеостаза, razvivaetsyagiperproduktsiya на HMG-CoA редуктаза и холестерол синтеза aktivnostvnutrikletochnogo обнови, потребата за рецептори кои се врзуваат LDL холестерол е намалена и содржината LDL серумски холестерол vnovuvelichivaetsya. На истиот модел може да се објасни и slabuyutahifilaksiyu (или недостаток од него) во postepennomnaraschivanii (титрација) дози на аторвастатин.
Формулации zhes мали полу-живот vyzyvayutkratkovremennoe инхибиција на HMG-CoA редуктаза, не blokiruyapolnostyu синтеза на холестерол во клетката. Затоа odnazhdydostignuty израз на LDL-retseptorovprakticheski нема да се промени. Ова kontseptsiyupodtverzhdaet и кинетички модел кој го користи vdannom студија.
Заклучоците од оваа студија се базира naretrospektivnom анализа на податоци и треба да биде доволно моќен bytpodtverzhdeny prospektivnymiissledovaniyami.

Литература: Кромвел W.C., Ziajka P.E. Developmentof тахифилаксија кај пациенти кои примаат HMG CoA reductaseinhibitors. / Am J 2000 Cardiol 86: 1123-1127.