Апоптоза во грлото на матката патологија поврзани со хуман папилома вирус

Видео: ХПВ-поврзани болести

воведувањето

Видео: Спречување на ХПВ поврзани цервикална болест. Третманот на пациентите по третманот CINRSHM

Апоптоза, или programmirovannayakletochnaya смрт, е универзален физиолошки процес, кои во комбинација со клеточната диференцијација и хомеостаза proliferatsieypodderzhivaet на ткиво и соматска нивоа. Morfologicheskiapoptoz карактеризира со хроматин кондензација, инвагинација kletochnoymembrany, дилатација на ендоплазматичниот ретикулум, smorschivaniemtsitoplazmaticheskih пелети и самите клетки, фрагментација на јадрото sobrazovaniem апоптотичките тела паѓа во vnekletochnoeprostranstvo. По ова се случува многу брзоелиминација на апоптотичките клетки од страна на фагоцитите нејзините фрагменти.
Апоптоза е процес контролиран и ситно reguliruemymmnogochislennymi фактори. Овие вклучуваат сигнални молекули кои предизвикуваат апоптоза (ФАС, TNF, одредени цитокини) retseptoryetih молекули (FasR, TNFR1, TCR-CD3), интрацелуларен messendzherypoluchennogo сигнал (FADD, TRADD, RIP), претпоставениот супресорен (p53, p21, PRB), протеин киназа, на протеин тирозин киназа, фосфатаза, serinovyeproteazy (ICE семејството и MCH), стимулатори на апоптоза (Bax, Bcl-xs, лош, Bak), инхибитори на апоптоза (Bcl-2, Bcl-XL и други), на ендонуклеаза [1].
Важен чекор во програмирана клеточна смрт yavlyaetsyaharakternoe ДНК во процесот на расцепување на oligonucleosomic фрагменти [2,3]. Еден од најдобрите студирал ензими кои се вклучени во ДНК mezhnukleosomnoyfragmentatsii е фамилија на Ca²⁺/ Mg²⁺-зависни ендонуклеази (МЕА) [4-6] да го променат aktivnostikotoryh идентификувани во различни физиолошки и patologicheskihprotsessah тело [7], а со тоа и степенот на деградација DNKdo oligonucleosomic фрагменти врши МЕА schitaetsyaodnim интензитетот на биолошки маркери на апоптозата.
Нормално, апоптоза, заедно со учество на органогенезата, морфогенеза одржување на постојаноста на мобилните состав служи за udaleniyakletok биле подложени на неопластична трансформација или imeyuschihgeneticheskie или други повреди што може да доведе до razvitiyuraka. Сепак, постојат патолошки состојби во кои е блокиран mehanizmprogrammirovannoy клеточна смрт, што доведе до насилни пролиферација на клетките на ракот без sderzhivaemoykonkuriruyuschim апоптотична процес [8, 9]. Особено, овој otnositsyak развој на преканцерозна процеси и рак на грлото на матката, кои се докажани во последниве години, водечката улога на papillomavirusnayainfektsiya [10, 11]. Откривање на присуство на ХПВ во polovyhputyah во последниве години стана можно со воведувањето sovremennyhtehnology молекуларна биологија, како што се ДНК хибридизација, полимераза верижна реакција (PCR), и други. Активно спроведува во praktikuvysokochuvstvitelny хибриден метод за фотографирање, кој беше razrabotanfirmoy "Digene". Што се состои од ДНК хибридизација rastvores следните сорпција на polisterolovoy плоча [12]. Blagodaryatakim методи лекар имаа можност opredelyatnalichie видови Висок ризик од хуманиот папилома вирус (ХПВ) инфекција на гениталниот тракт на жената, која им помага да се направи вистинскиот taktikulecheniya и да се следи секој поединечен пациент со матката patologieysheyki и да се избегне често непотребно трауматски манипулација.

Апоптоза во дијагноза predrakovyhi рак на грлото на матката

Според mnogochislennyhpublikatsy, еден од клучните kletochnogorosta трансформацијата е интеракцијата на протеини видови на висок ризик ХПВ (пред E6) oncosupressor со p53, што доведува до ingibirovaniyuposlednego. Така, Л. Рап и Џ Чен забележано деградација на p53 преку врзување со нив nastupayuschuyuv E6 протеини [13]. Се смета дека E6podavlyaet заштитна активност на протеин на p53, стимулирање на degradatsiyuputem протеолиза, која е вклучена во поврзани со E6 belokE6AR [14]. Тоа е љубопитни дека оваа функција беше E6AR harakternatolko примероци од цервикален карцином, но не и за normalnogoepiteliya.
Слични dannyepredstavleny во М. Томас et al. [15] кој истражува протеин osobennostivzaimodeystviya на E6 со целните молекули забележливи во obraztsahtservikalnoy карцином. Се покажа дека за разлика од многу drugihopuholey во цервикален карцином клетки изрази "диви" (без мутација) Вид на p53 и инактивира улогата на протеинот E6 sopostavimas мутација на p53. Во исто време, ние знаеме дека во клетките chelovekasuschestvuyut молекули способни за врзување на E6, намалување на анти-апоптотичен потенцијал Така болести и заштита на клетките epiteliyaot пролиферација. Така, еден од најчестите кандидати Narol блокатор Е6 е идентификуван Д. Пим и L. банки. Bylovyyavleno дека протеинот E6-I (инхибитор на протеин E6) vzaimodeystvuyas мајчин E6 ХПВ тип 18, да деградација на p53 со посредство E6, и уште подобро блокиран proliferatsiyulinii клетките на ракот на грлото на матката. Во исто време ingibirovaniebelkom E6-I korrelirovalos трансформирана клетка раст од неговата способност за индуцирање на апоптоза од страна на p53-зависни начин [16].
Второ osnovnoyonkoprotein на ХПВ - Е7, E6 naryadus да се фактор во развојот на рак на грлото на матката, има effektposredstvom oncosupressor врзување за ретинобластом протеин (Rb) и неговите инактивирање. S.Seavey et al. покажал дека takayaspetsializatsiya Е7 забележано во присуство на E6, p53 инактивација [17]. Меѓутоа, во вештачки систем ќелија во kotoroyE6 не, Е7 контактиран p53 стабилизирајќи sohranyaloego таа функција како индуктор и активира транскрипција prodolzhitelnoekletochnoe поделба и губење на чувствителноста на клетките на ултравиолетово зрачење induktsiiapoptoza. Спротивно на тоа, податоците Iglesiasi М. et al. за зголемување на производството на интерлеукин-1 tservikalnymikeratinotsitami нормално апоптоза и на корелација помеѓу нивото на генската експресија на IL-1 и HPV16 Е7-ти и 18-ти типови покажуваат дека Е7 протеин povyshaetchuvstvitelnost кератиноцит апоптоза [18]. Слични effektnablyudali Г. Килич et al. во студијата на регулаторни патишта apoptozav култури рак на матката клетки (клеточна линија S33a), мутираниот p53 и гени на ретинобластом, заразени и infitsirovannyhonkoproteinami Е6 и Е7 [19]. Покажано е дека различни induktoryapoptoza (митомицин, стауроспорин, гама зрачење) предизвика apoptozvo сите тест случаи. Во присуство во клетките S33a onkoproteinaE7 во корелација со зголемување на нивото на апоптоза во одговор на vozdeystvieinduktorov. Овие податоци укажуваат на присуство на p53 и ретинобластом nezavisimogoot регулатива апоптоза. Во корист etogovyvoda изразена како N.Prabhu et al., Кои се наоѓаат chtoanalog oncosupressor p53 P73-бета верзија не е предмет на деградација vkulture мобилен цервикален карцином со висок produktsiiE6 и не ја изгуби својата заштитна функција, за разлика од p53 [20].
Заедно со проучување на механизмите на онкогени клетки vozdeystviyana на грлото на матката епител ХПВ протеин е проучен опширно rolsobstvennyh мобилните фактори на домаќинот организам, ingibiruyuschihapoptoz, и нивната комплексна интеракција со намотки apoptoza.Ponimanie овие механизми би можеле да создадат матката epiteliyasheyki систем на заштита од развојот на малигните пролиферација.
Така, во експериментиин витро Тоа покажува дека ekspressiyaprotoonkogena BCL-2 може да го блокира апоптоза oposredovannyyp53 во ќелија аденокарцином примероци и вагинален tservikalnogokanala. C за да се потврди оваа опсервација систем во situ студија byloprovedeno S.Waggoner et al. [21]. Во сите примероци, кој беше прикажан претходно nalichiegena p53 имунохистохемија BCL-2 протеин е откриен, prichemv 18 од 21 случаи на нејзината висина различни од умерено dovysokogo. И покрај присуството на дивиот тип на p53, само 4obraztsah беше обележан со ДНК фрагментација, што укажува obapoptoze. Според авторите, и покрај фактот дека ДНК rezultatepovrezhdeniya во трансформацијата на нормална рак на грлото на матката kletokv забележана зголемена експресија на p53 генот и onkoprotektivnyyeffekt во повеќето случаи блокиран истовремено ekspressieybcl-2. Така, очигледно е дека вагинален карцином на грлото на матката isheyki постои механизам способен за спречување на оштетување razvitiyuapoptoza без мутација на генот p53. Претходно Liangi X. et al. Се покажа дека ниту еден од клеточни линии со активно tservikalnoykartsinomy изразување на BCL-2 (за разлика од normalnyhkeratinotsitov) е дефиниран функционално активни p53 протеин, мутант или доставени тип или инактивиран putemsvyazyvaniya ХПВ E6 протеин [22]. Истовремено зголемување urovnyaekspressii BCL-2 и намалување на нивото на производство или активност на r53na против ХПВ инфекцијата може да биде важен predposylkoyrazvitiya преканцерозна процеси и рак на матката. Вто исто време, зголемена експресија на БЦЛ-2 може не igraetrol во сите видови на рак на грлото на матката. На пример, во К. Kokawai колеги. преку имунохистохемија во примероци од инвазивен ploskokletochnoykartsinomy (IPCC) и инвазивен ендоцервикалниот карцином (IEK) BCL-2 протеин не е откриен [23]. Благо genaBax производи, се индуктори на апоптоза, беше снимен votdelnyh клинички примероци од ИПЦЦ, додека во vsehsluchayah инвазивен карцином ендоцервикален ниво ekspressiietogo ген беше висока, често во комбинација со активен apoptozom.Korrelyatsionny анализа на податоци е дозволено авторите sdelatvyvod дека апоптоза развива во канцерогените клетки на грлото на матката invazivnoyadenokartsinomy во случај на висока ekspressiigena Bax, што е потврдено од страна на резултатите од други студии teley [12].
Презентираните резултати покажуваат raznoobraziiputey со посредство на апоптоза блокирање пролиферација transformirovannyhkletok на грлото на матката епител. Во исто време, инциденцата на tservikalnogoraka е доста висока, и нормално растот на клетките на ракот на транзицијата neoplasticheskiyi се често непредвидливи. Во овој поглед, голем znacheniepriobretayut статистички студии, кои вклучуваат rabotaC. Isacson et al., Посветен на оценување корелација zavisimostimezhdu интензитет активност размножувачки постапки apoptozai онкогени HPV во примероци од грлото на матката неоплазија [24]. Bylopokazano дека активноста се зголемува клеточната пролиферација merepovysheniya степен CIN- истовремено uvelichivaetsyai број на клетки подложени на апоптоза. Apoptoticheskiekletki откриени во неколку случаи во примероци CIN I бил отсутен во нормална епителот. Статистички znachimoyzavisimosti ниво на пролиферација и апоптоза на степенот onkogennostiVPCh покажа дека не беше. На зголемување на апоптотична индекс CIN mereprogressii ниска за да се покаже висок степен takzhedannye Ј извлекување на едноставни дезени et al., Кои исто така не покажа апоптоза korrelyatsiimezhdu ниво и присуство на ХПВ инфекција [25] .Pozdnee во К. Kokawa et al. ниво zavisimostmezhdu беше испитуван апоптоза и хистолошки тип на клетки во invazivnoytservikalnoy карцином [23]. Ткивата се добиени од 19 patsientoks ИПЦЦ, 9 пациенти со инвазивни ендоцервикален карцином (IEK) и 15 пациенти со миом на матката. Тоа се покажа дека во obraztsahnormalnogo на грлото на матката епител и ИПЦЦ ДНК е значително razrushaetsya.Intensivnaya деградација специфични ДНК е откриена tolkopri IAC. Сепак, во примероци, како на ИПЦЦ, на исто ниво на деградација на IAC беше значително повисока отколку во normalnomtservikalnom епител. Во in situ експерименти авторите покажа дека клетките подложени на апоптоза преовладуваше меѓу neoplasticheskihkletok на IAC. Меѓутоа, во примероците ИПЦЦ "апоптотична" kletokne е пронајден, освен за еден копии, lokalizovannyhv активни центри рак на клеточната пролиферација. Веројатно etidannye може да укаже на разликите во исходот на случаи inogoklinicheskogo, во зависност од морфолошки и апоптотична prinadlezhnostiopuholi ниво. Можеби евалуација на улогата на овие faktorovpomogla да се предвиди патот на прогресијата на болеста, poskolkuizvestno дека во 60-62% од случаите на CIN III степен назадува bezlecheniya само не повеќе од 10% од случаите напредокот на карцином.

Употребата на апоптоза во terapiipredrakovyh и рак на грлото на матката

Во моментов vremyaprakticheski постои сомнеж дека терапевтски процеси ефектот napredrakovye и рак на матката може да се обезбедат за да се спречи зголемувањето на бројот на трансформираат клетки и indutsiruyaili активирање на апоптозата. Во Y.Tsao et al. bylaotsenena можноста за користење во генска терапија фактор tservikalnogoraka p21 протеин способен за блокирање на клеточното rostputem инхибирање на киназа зависна од циклин [26]. Во kletochnyelinii рак на грлото на матката, инфицирани и не-инфицирани ХПВ воведе рекомбинантен аденовирус која беше klonirovananukleotidnaya cDNA секвенца беше r21- назначена со тоа, pokazanopodavlenie раст на клетките од страна на програмирана смрт rakovyhkletok проценува од страна на ниво на ДНК фрагментација.
Во В. Giandomenico et al. беше одржана otsenkaantiproliferativnogo ефект имал на два мобилни liniiploskokletochnoy карцином на грлото на матката - ME180 и SiHa во три начини: 1) со рекомбинантен интерферон (IFN) b- 2) IFN-b во комбинација со ретиноична киселина (RA) - IFNa [27]. Резултати issledovaniyapokazali дека IFNbТаа има поизразен ефект на двете клеточни линии од IFNa2b. Во оваа апликација на RK имал синергетски ефект со IFN oboimitipami кога се изложени на ME180. Тоа се покажа chtoantiproliferativny ефект во корелација со индукција на апоптоза. Avtorypolagayut дека IFN акција на клетките на ракот со посредство на IFN-reguliruyuschimfaktorom-1 и инхибитор на циклин-зависна киназа p21 фактор кои се вклучени во инхибиција на растот на клетката и индукција на апоптоза.
Заедно со opisannymipodhodami терапија за рак на грлото на матката и превенција на идниот развој на настаните и на позадината на ЦИН и други болести предизвикани од papillomavirusnoyinfektsiey користење p21, IFNна, IFNb и РК попуст други методи (често трошат tolkona мобилен модели) се базира на употреба како lekarstvennogosredstva лекови кои влијаат на апоптоза: myshyakaAs оксид₂O₃[28], N- (4-хидроксифенил) -retinamida [29] atraktilozida [30], 5-флуороурацил [31], TGF-b1 [32], циклин-зависна киназа инхибитор AG 1478 и AG 555 [33], и други фактори. Во исто време, и покрај разликите во двете prirodyukazannyh лекови и механизми на нивната акција, тие okazyvayutterapevtichesky ефект со индуцирање на апоптоза кај кератиноцити transformirovannyhVPCh, неопластични и канцерогени клетки.
Очигледно urovenapoptoza доволни за да се одржи рамнотежа меѓу proliferatsieyi клетки во нормални елиминација ткиво значително snizhaetsyapri канцерогени трансформација, која води кон развој opuholi.Ochevidno дека ефикасноста на терапевтски ефект zavisitot навремено се утврди прекршување programmirovannoykletochnoy смрт механизми кои претходат формирање tservikalnoykartsinomy. Заедно со морфолошки студија за да се оцени etinarusheniya можно или со одредување на повеќе regulyatornyhfaktorov апоптоза (резултат на анализата често не poddaetsyainterpretatsii) или со одредување на активноста на ефекторни клетки osuschestvlyayuschihdegradatsiyu молекули кои се директно во корелација на интензитетот на апоптоза. Последните вклучуваат ендонуклеаза ензимска активност со што се зголемува со зголемување на апоптоза што доведе до деградација ДНК internucleosomal. Еден naiboleeinformativnyh современи методи на оценување деградација ДНК yavlyaetsyapredlozhenny прв пат во 1992 година, Ј Gavrieli et al. метод TUNEL (од англиски јазик. "терминал deoxynucleotidyltransferase-посредувана биотин-dUTP Ник крајот на означување") Дали kotorogozaklyuchaetsya визуелизација на светлосна микроскопија spetsificheskoyokraski јадра во клетките со фрагментиран хроматин [34].
Во краток преглед презентирани во оваа публикација на информации, тоа треба да се напомене дека, и покрај сложеноста на protsessovproliferatsii регулирање и клеточна смрт, како и постојните на segodnyashniyden неизвесноста на исходот поврзани со ХПВ patologicheskihprotsessov во грлото на матката, понудија сигурни методи на opredeleniyai можен третман врз основа на проценка и protsessaapoptoza индукција, развој и употреба на кои во блиска buduschempozvolyat значително намалување на несакани iskhodovCIN и рак на матката и.

референци:
1. Yarilin АА Апоптоза. Природата на овој феномен и нејзината улога во целиот организам .// Patol.fiziol.eksp. терапија. 1998 2: 38-48.
2. Wyllie A.H. Glucocorticoid предизвикана од thymocyteapoptosis е поврзан со ендоген ендонуклеаза activation.// природата 1980- 284: 555-6.
3. Wyllie A.H., Морис R.G., Смит A.L., DunlopD. Хроматин расцепување во апоптоза: асоцијација со condensedchromatin морфологија и зависност од макромолекуларни synthesis.// J Pathol 1984- 142: 67-77.
4. Khodarev N.N. и Ashwell J.D. Еден induciblelymphocyte нуклеарна Ca / Mg-зависни ендонуклеаза поврзани withapoptosis.// J Immunol 1996- 156: 922-31.
5. Кругер Е., Соколова I., Kamradt М., KhodarevN.N., Вон A.T. Повеќе форми на ендонуклеаза активност linkedwith зрачење индуцирана апоптоза во C4-1 цервикален карцином cells.// антиканцер Res 1998 18 (2а): 983-8.
6. Ву K.R., Шу W.P., Конг Л., Лиу B.C. Tumornecrosis фактор посредува апоптоза преку Ca ++ / Mg ++ зависни endonucleasewith протеин киназа C како можен механизам за цитокин resistancein човечки tenal карцином cells.// J Urol 1996- 155 (5): 1779-1783.
7. Basnak`ian A.G., Topol` L.Z., Кирсанова I.D., Votrin I.I., Kiselev F.L. Активност на топоизомераза I и endonucleasesin клетки трансфектирана од страна на Ras онкоген. // Mol.Biol (Mosk) 1989-1923 (3). 750-7.
8. Cuende E., Ales-Мартинез JE, Динг L., Gonzales-GarciaM, Мартинез AC, Nunez G. програмирана клеточна смрт од страна на BCL-2 dependentand независни механизми во Б лимфом cells.// EMBO J 1993-1912 :. 1555 -60.
9. Хејл A.J., Смит C.A., Сатерленд L.C., StonemanV.E.A., Longthorne V.L., Culhane A.C., Вилијамс G.T. Апоптоза: молекуларна регулирање на клеточна смрт. // Eur J Biochem 1996- 236 (1): -26.
10. Pillai MR, Halabi С., McKalip А., JayaprakashP.G., Rajalekshmi TN, Nair MK, Херман Б. присуство на humanpapillomavirus-16 / -18 E6, p53, и BCL-2 протеин во cervicovaginalsmears од пациенти со инвазивен рак на матката. // CancerEpidemiol Биомаркери Пред 1996- 5 (5): 329-35.
11. плочи E.E., Еее Ј Улогата на apoptosisin гинеколошки малигноми. // Ann Med 1997 29 (2): 121-6.
12. Наир П., Наир K.M., Jayaprakash P.G., PillaiM.R. Намален програмирана клеточна смрт во цервиксот на матката associatedwith висок ризик од инфекција со хуман папилома вирус. // Pathol OncolRes 1999- 5 (2): 95-103.
13. Рап Л., Чен J.J. На папилома E6proteins. // Биохим Biophys Acta 1998 1 378 (1): 1-19.
14. Пиво-Ромеро П., стакло С., Ролф М. Antisensetargeting на E6AP издигнува p53 во ХПВ-инфицирани клетки, но не innormal клетки. // Oncogene 1997 14 (5): 595-602.
15. Томас М., ПИМ D., Банки L. Улогата ofthe E6-p53 интеракција во молекуларна патогенезата на ХПВ. // Oncogene 1999- 18 (53): 7690-700.
16. Пим Д., банки Л. ХПВ-18 Е6 * Јас протеини modulatesthe Е6-режија деградација на p53 преку врзување со целосна должина ХПВ-18E6. // Oncogene 1999- 18 (52): 7.403-8.
17. Seavey S.E., Holubar М., Saucedo L.J., PerryM.E. На Е7 онкопротеин на хуманиот папилома вирус тип 16 stabilizesp53 преку механизам независен од p19 (акутна респираторна инсуфициенција). // J Virol 1999-1973 (9): 7.590-8.
18. човечки тип папилома вирус 16 Е7 proteinsensitizes на грлото на матката кератиноцити на апоптоза и ослободување на ofinterleukin-1alpha. / Иглесијас М., јен К., Gaiotti D., HildesheimA., Stoler M.H., Вудворт C.D. // Oncogene 1998 17 (10): 1195-205.
19. Kilic Г., Cardillo М., Ozdemirli М., ArunB. 18 Хуман папилома вирус oncoproteins Е6 и Е7 подобрување на зрачење-и хемотерапевтски агенс-индуцирана апоптоза во p53 и Rb mutatedcervical рак на клеточни линии. // Eur J Gynaecol Oncol 1999- 20 (3): 167-71.
20. Prabhu N.S., Somasundaram К., SatyamoorthyK., Herlyn М., Ел-Deiry W.S. p73beta, за разлика од p53, потиснува growthand индуцира апоптоза на хуманиот папилома вирус E6-изразување на cancercells. // Int J Oncol 1998 13 (1): 5-9.
21. Wagoner S.E., Baunoch D.A., Андерсон S.A., Ли F., Zagaja V.G. Bcl-2 израз протеин којшто е поврзан withresistance на апоптоза во чист мобилен аденокарцином на грлото на vaginaand изразување на див тип на p53. // Ann Surg Oncol 1998 5 (6): 544-7.
22. Лианг X.H., Mungal С., Ayscue А., MeissnerJ.D., Wodnicki P., Hockenbery D., Lockett S., Херман B. Bcl-2protooncogene изразување во цервикален карцином клеточни линии containinginactive p53. // J Мобилен Biochem 1995 57 (3): 509-21.
23. Kokawa К., Shikone Т., Otani Т., NakanoR. Апоптоза и изразување на Bax и BCL-2 во сквамозни cellcarcinoma и аденокарцином на грлото на матката. // рак 1999-1985 (8): 1799-809.
24. Isacson C., Kessis T.D., Hedrick L., ChoK.R. И клеточната пролиферација и апоптоза се зголеми со lesiongrade во неоплазија на грлото на матката, но не е во корелација со човечки papillomavirustype. // рак Res 1996- 56 (4): 669-74.
25. извлекување на едноставни дезени Ј, Saegusa М., Takano Ј, Ohbu М., Okayasu I. Корелација на апоптоза со тумор клеточна диференцијација, прогресија, и ХПВ инфекција кај карцином на грлото на матката. // J ClinPathol 1996- 49 (2): 134-8.
26. Tsao Y.P., Хуанг S.J., Чанг J.L., HsiehJ.T. Понг R.C., Чен S.L. Аденовирус-посредувана p21 ((WAF1 / SDII / CIP1)) трансфер ген индуцира апоптоза на човечки рак на матката celllines. // J Virol 1999- 73 (6): 4983-90.
27. Giandomenico В., Vaccari Г., Fiorucci Г., Percario Z., Vannuchi С., Matarrese P., Malorni W., Ромео Г., Affabris G.R. Апоптоза и раст инхибиција на сквамозни carcinomacells третирани со интерферон-алфа, IFN-бета и ретиноична acidare поврзани со индукција на циклин-зависна киназа inhibitorp21 на. // Eur цитокините netw 1998 9 (4): 619-31.
28. Женг Ј, Денг Y.P., Лин C., Фу М., XiaoP.G., Ву M. арсен триоксид индуцира апоптоза на HPV16 ДНК-immortalizedhuman на грлото на матката епителни клетки и селективно ја инхибира viralgene изразување. // Int J рак 1999- 82 (2): 286-92.
29. Oridate N., Suzuki С., Higuchi М., MitchellM.F., Хонг W.K., Лотанова R. Вклученост на реактивни кислородни speciesin N- (4-хидроксифенил) -retinamide-индуцирана апоптоза во cervicalcarcinoma клетки. // J Natl рак Инст 1997 89 (16): 1191-8.
30. Браун Ј, Higo Х., McKalip А., Херман B.Human папилома вирус (ХПВ) 16 Е6 сензибилизира клетки да atractyloside-inducedapoptosis: улогата на p53, мраз-како протеази и транзиција mitochondrialpermeability. // J Мобилен Biochem 1997 66 (2): 245-55.
31. Уеда М., Kumagai К., Ueki К., Inoki C., Orino I., инхибиција Ueki M. раст и апоптотични клеточна смрт inuterine цервикален карцином клетки индуцирани од 5-флуороурацил. // Int J ракот 1997 71 (4): 668-74.
32. Rorke E.A., Jacobberger J.W. Transforminggrowth фактор-бета 1 (TGF бета 1) подобрува апоптоза во humanpapillomavirus тип 16-овековечени човечки ectocervical epithelialcells. // Exp Мобилен Рез 1995- 216 (1): 65-72.
33. бен-Bassat H., Rosenbaum-Митрани С., HartzstarkZ., Shlomai Z., Kleinberger-Doron N., Gazit А., орач Г., LevitzkiR., Tsvieli R., Levitzki A. инхибитори на епидермален раст, factorreceptor киназа и на циклин-зависна киназа 2 активирање inducegrowth апсење, диференцијација и апоптоза на хуманиот папилома вирус 16-овековечени човечки кератиноцити. // рак Res 1997-1957 (17): 3741-50.
34. Gavrieli Ј, Sherman Ј, бен-Sasson S.A.Identification на програмирана клеточна смрт in situ преку специфични labelingof нуклеарна ДНК фрагментација. // J Biol Мобилен 1992- 119 (3): 493-501.