Onkologiya-

B.P.Kopnin

Руската истражување на ракот центар. Блохин овена, Москва

извор RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.11. mutator гени

Повреди на функциите на погоре протеини кои го контролираат апоптоза / или на клеточниот циклус на (p53, PRB, p16INK4a, pARF et al.) Клеточната пролиферација Otmenyayutzapret со разни аномалии, вклучувајќи ги и генетски промени, со што се зголемува веројатноста poyavleniyaonkogennyh клеточни клонови на. Оваа група на протеини наречени"вратарите" - "стражи". Заедно со овие компоненти identifitsirovanryad специјализирани системи за препознавање и reparatsiipovrezhdeny ДНК, која, исто така, предизвикува дисфункција geneticheskuyunestabilnost предодредува развојот на тумори. Onipoluchili име "рекетари" - "редари".Ова втората група на протеини е предмет на dannogorazdela.

Во зависност од видот на оштетување на ДНК може да се активира поправка tritipa системи: а) двојно-влакно поправка на системот razryvovDNK- б) поправка системи неспарени бази ("mismatchrepair") - и, в) ексцизија поправка систем. Опишан nasledstvennyeformy неоплазми поврзани со вродени мутации на гени чии производи се обезбеди kazhdoyiz активирање и функционирање на овие системи. Покрај тоа, некои од овие протеини (банкомат, CHK2, p53, BRCA1) се активира и, исто така, молекули одговорен за ostanovkukletochnogo циклус и индукција на апоптоза од страна на вршење на тој начин истовремено функционира и "надзорник"и "стражарот".

3.11.1. Банкомат, АТР, NBS1, CHK1 и CHK2 - provedeniyasignalov системи компоненти од оштетената ДНК на различни ефектори

Клучна улога во процесот на интеграција на сигнали од оштетената ДНК и ihdalneyshey пренос на различни ефектори игра spetsificheskieproteinkinazy АТМ (Атаксија-Телеангиектазии мутирани), АТР (АТМ поврзани), NBS1, CHK1 и CHK2 (chekpoyntkinazy 1, 2) - Сл. 7. банкомат протеин imeyuschiystrukturnoe сличност со фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K), nakaplivaetsyav штета поле не и стекнува киназа активност svyazyvayafosforilirovannye хроматин протеини (H2AX et al.) И sensorynarusheny структура на протеини-ДНК. Покрај тоа, АТМ се активира во одговор на ДНК синџирите vozniknoveniedvunitevyh (наречен g-зрачење ingibitoramitopoizomeraz итн), додека други абнормалности на структурата на ДНК (на пример бази за вкрстено поврзување предизвикани од УВ зрачење или штета предизвикана со алкалација соединенија) не се активира банкомат . Vetih случаи, како и во инхибиција на синтезата на ДНК, активирање nablyudaetsyafunktsionalnaya банкомат хомолог, ATR протеин. АТМ и ATR фосфорилираат Aktivirovannyeformy некои од своите цели, како што се p53 (види. Дел 3.3.3), Mre11, NBS1, CHK1, CHK2 и BRCA1 (Сл. 7).

Сл. 7. коло на сигнални патишта со кои се регулира реакција клеточната ДНК napovrezhdeniya. Изолирана компоненти, герминативни мутации kotoryhotvetstvenny за наследни синдроми назначен predraspolozhennostyuk на развојот на одредени тумори.

И за CHK2 фосфорилација бара претходна fosforilirovaniebelkov комплекс Mre11 / NBS1 / Rad50 која е локализирана во mestahpovrezhdeny, го регрути на различни молекули, вклучувајќи chisleCHK2, BRCA1, E2F и PCNA. Ангажирање предизвикува PCNA pereklyuchenies репликациски синтезата на ДНК и обесштетување станица kletochnogotsikla во С faze- да го блокира влезот и унапредување S води функција E2F потиснување (види. 3.2.2). Фосфорилираниот chekpoyntkinazyCHK1 / 2, од своја страна, го фосфорилира и деактивираат протеините semeystvaCdc25 што предизвикува потиснување на дејноста регулирано tsiklinzavisimyhkinaz нив и брзо клеточниот циклус во G1 (ако Cdc25A инактивирање Cdk2) или G2 (кога Cdc25C не активирате Cdc2). Krometogo, CHK1 и CHK2 засилена сигнали до p53 и BRCA1, дека го одлагање sposobstvuetdlitelnoy во G1 или G2 (види дел 3.3.3 и 3.11.2.) И, исто така, го активира ДНК поправка на системот (види sleduyuschierazdely.) - Fig.7.

Жерминал инактивирачки мутации на двете алели на генот банкомат vyzyvayutataksiyu-телеангиектазии (AT) - сериозна болест, harakterizuyuscheesyaneyrodegeneratsiey, недостаток на имунитет и vozniknoveniyanovoobrazovany зголемен ризик. Околу 10% од пациентите со антитела кај малите vozrasterazvivayutsya лимфоидни тумори на T или B клетки (lymphosarcoma, limfogranulomatoz, разни форми на леукемија), како и рак на molochnoyzhelezy. Соматски мутации се хомозиготна harakternyi генот банкомат за некои форми на не-наследни лимфоцитна леукемија (T-kletochnogoprolimfotsitarnogo леукемија, B-клетка на хронична limfoleykozai al.). АТМ хомозиготна ген нокаут глувци, исто така, znachitelnouvelichivaet веројатноста за развој на лимфоидни неоплазија. На individuumovs герминативниот мутација на само една од двете алели ATMneskolko зголемена инциденца на рак на дојка zhelezy.Onkogenny мутации банкомат капацитет поврзани рак очигледно narusheniyamireaktsy клетки со оштетување на ДНК и кои произлегуваат од etimgeneticheskoy нестабилност. Значи, по kletkahs г-зрачење неисправни банкомат нема полноправно chekpoyntovi активирање на клеточниот циклус во G1, Ѕ или G2. Покрај тоа, активирање на поправка системи nihblokirovana razryvovDNK двојно верижен. Како резултат на тоа во инактивација на банкомат драматично се зголемува veroyatnostrazmnozheniya мобилен варијанти со различни генетски нарушувања.

Слични ефекти се забележани во инактивација на еден од vazhneyshihmisheney банкомат - NBS1 протеини. Жерминал genaNBS1 хомозиготни мутации предизвика синдром Нијмеген (Нијмеген оштетување синдром), се карактеризира со недостаток на имунитет, генетски nestabilnostyui зголемена подложност кон развојот на лимфоидните неоплазми (за разлика од мутации банкомат, NBS1 мутации не предизвикуваат атаксија itelangiektaziyu). Соматски мутации NBS1 ген идентификувани во 10-20% од случаите, не-наследни форми на акутна лимфобластична клетки leykoza.V NBS1 инактивација забележано во SAfter станица откажување g-зрачење и намалување на ефикасноста на ДНК паузи reparatsiidvunitevyh системи поради нарушувања funktsionirovaniyakompleksa Rad50 / Mre11 / NBS1, обезбедување на двата механизми ispravleniyatakih штета - хомологна рекомбинација на ДНК и vossoedineniekontsov скршени ДНК.

Потенцијални онкоген ефект очигледно и narusheniyafunktsii АТР протеини. Хетерозиготна нокаут глувци АТР ген privoditk зголемена инциденца на lymphosarcoma, на фибросаркомот и rakovpecheni јајниците (АТР деактивирање на двете алели на генот во хомозиготна нокаут unlikefrom генот банкомат, предизвикува смрт на плодот) .u човековите наследна предиспозиција за развој на било libonovoobrazovany поврзани со вродени мутации АТР до nevyyavleno но соматски мутации на генот често vyyavlyayutsyav клетките на некои тумори, особено рак на желудникот.

Зголемување на ризикот од прогресија на туморот е забележан кога vrozhdennyhmutatsiyah chekpoyntkinazy CHK2. Се покажа дека дел од клиничките манифестации patsientovs Li-Fraumeni синдром (види. Дел 3.3.1), но не и со мутации на p53 се откриваат герминативниот geterozigotnyemutatsii CHK2 ген. Овој факт сведочи за клучната улога на narusheniysignalnogo начин CHK2-p53, контрола на мобилен одговор povrezhdeniyaDNK, во случај на силна предиспозиција за развој на тумори samyhraznyh. Соматски инактивирање chekpoyntkinazCHK2 и CHK1 мутации се најде во повеќето од случаите rasprostranennyhopuholey: белите дробови, дебелото црево, матката и други.

3.11.2. BRCA1 и BRCA2 контрола поправка и razmnozheniekletok ДНК

Гените BRCA1 и BRCA2 за првпат беа идентификувани како vrozhdennyemutatsii гени кои се поврзани со наследни форми на рак на molochnoyzhelezy. Жените со герминативни мутации на еден алел genaBRCA1 ризикот од рак на дојка живот sostavlyaetokolo 85% (овој ризик малку варира во зависност од mestopolozheniyai / или типот на мутации). За такви ризикот од оваријални тумори neskolkomenshe - околу 50%. Носители на вродени BRCA1vyshe мутации се исто така најверојатно ќе се развие тумори на дебелото црево iprostaty. Кога герминативни мутации во BRCA2 генот на ризик од развој на opuholeymolochnoy на простата малку пониска отколку во мутација на BRCA1. Otlichitelnymichertami BRCA2 мутации се повеќе честа појава rakamolochnoy на простата кај мажите и помалку ризик од развој на тумори yaichnika.Geny BRCA1 и BRCA2 се однесуваше како класичен тумор супресорните: да се иницира на раст на тумор во прилог на вродена мутации во алели odnomiz е потребно и инактивација на вториот алел кој е соматска клетка proiskhodituzhe . Типично, мутации во гените BRCA1i BRCA2 доведе до престанок на синтезата на целосна должина протеин. Osobennostyumutatsy гените BRCA1 и BRCA2 е дека тие се карактеризира со dlyanasledstvennyh форми на тумори и значително помалку obnaruzhivayutsyav не-наследни тумори на истата локација.

BRCA1 и BRCA2 гените кодираат нуклеарна phosphoproteins (sootvetstvenno1863 и 3495 амино киселини), што се должи на различни протеин-belkovyhvzaimodeystvy вклучени во регулирањето на ДНК поправка и razmnozheniyakletok. Така, BRCA1 протеинот се врзува протеини одговорен за gomologichnuyurekombinatsiyu и поправка на ДНК двојно-синџирите (Rad50, Rad51, BRCA2), компоненти на неспарени бази на ДНК поправка системи (MSH2, MSH6, MLH1, ATP-MSH2 et al.), Транскрипција фактори (HDAC bazalnye- , P300 / CBP, SWI / SNF- и низа специфични - p53, Myc, E2F, ZBRK1, ATF, естроген рецептор, андрогениот рецептор), голем број на други протеини atakzhe - PRB (види II.3.2), BARD1 (oposreduetubikvitinirovanie). BAP1 (одговорен за deubikvitinirovanie), Nm23 (centrosome компоненти), итн

Транскрипциска функција BRCA1 е неговата sposobnostirepressirovat една секвенца-специфични фактори на транскрипција (Myc, E2F, естроген рецептор et al.) И да ги активира други (r53i al.) И со тоа ја модулираат активноста на гените reguliruemyhetimi фактори. Кога генотоксични стрес (г-зрачење, и др.) Функција транскрипција BRCA1 во насока на индукција ostanovkikletochnogo циклус на неколку механизми. Така, таа obespechivaetusilenie активноста на p53 вградување дупликат, p53-независна активирање патишта на одредени остварување одговора гени p53 (p21Waf1 / Cip1, GADD45), соодветно, предизвикувајќи одложување на G1 и G2 (види razdel3.3.3.) - активност Myc потиснување, E2F и итн Истовремено aktivirovannyyBRCA1 во интеракција со протеини поправка системи, stimuliruetvosstanovlenie нормално ДНК структура. Регрутирање kompleksyRad50 / Mre11 / NBS1, ја поттикнува сите protsessirovanie razorvannoyDNK, подготвувајќи ги за повторно обединување libodlya хомологни рекомбинација "крај-до-крај" - Двете главни puteyreparatsii двојно верижен ДНК паузи. Интеракција со kompleksomRad51 / BRCA2, ја зголемува ефикасноста на процесот на ДНК gomologichnoyrekombinatsii. . Врзувачки протеин MSH2, MSH3, MSH6, итн, BRCA1 е вклучен, очигледно, а исто така и бази reparatsiinesparennyh систем (грешки точни ДНК репликација и nepravilnuyureparatsiyu паузи двојно влакно) - види Дел 3.11.3 ..

Во прилог на следење на оштетување на ДНК и одржување на интегритетот на genomaBRCA1 врши неколку други функции. Така, се врзува retseptorestrogenov и потиснување на своите транскрипциска функција, со што се држи прекумерно размножување на клетките на рак на дојка zhelezyi други естроген-чувствителни органи, особено во пубертет на бременоста. Покрај тоа, BRCA1, во интеракција со komponentamitsentrosom (Nm23 et al.), Учествува во обезбедување pravilnoysegregatsii хромозомите за време на митозата.

Врз основа на толку многу функции BRCA1 се ponyatnymiposledstviya неговата инактивација. Во клетки со дефектен BRCA1 nablyudaetsyasilnaya генетска нестабилност, т.е. зголемување на фреквенцијата vozniknoveniyaspontannyh или предизвикана генетски мутагени izmeneniy- генски мутации, хромозомски транслокации, анеуплоидија, итн Покрај тоа, ја укина инхибиција на пролиферацијата на естроген-zavisimyhkletok, со што се објаснува очигледно појава imennomolochnoy на простатата и јајниците тумори.

BRCA2 протеини функција студирал полошо. Како што има reparatsionnymii BRCA1 транскрипција активности. Поврзување на Rad51 (хомолог bakterialnogobelka АКН), BRCA2 се зголемува нејзината способност katalizirovatrekombinatsii ДНК поправка на двојно влакно обезбедување на razryvovDNK. Транскрипција функција BRCA2 очигледно поврзани со sposobnostyurekrutirovat P / CAF (P300 / CBP Асошиетед фактори), atsetiliruyuschiegistony и хроматскиот ремоделирање. Сепак, физиолошки гени се уште не misheniBRCA2 идентификувани. Сепак, на transkriptsionnoyaktivnosti важноста на BRCA2 на своите супресорните функција може svidetelstvovattot фактот дека се наоѓаат кај тумори на дојка е mutatsiiporazhayut транскрипција домен. Глувци хомозиготна nokautrezko намалува одржливост на ембрионот, а преживеаните zhivotnyhrazvivayutsya малигни тимом. На inaktivatsiyaBRCA2 клеточно ниво води до преосетливост на различни genotoksicheskimagentam (УВ и г-зрачење, хемиски мутагени), зголемување chastotyvstrechaemosti nezareparirovannyh ДНК двојно ракатката паузи и хромозомски razlichnyhperestroek. Механизми специфични појава upatsientov BRCA2 мутации со герминативни тумори на дојка, јајници и простата не се основани уште.

3.11.3. MSH2, MSH6, MLH1 и PMS2 - компоненти reparatsiinesparennyh ДНК бази системи

Ризикот од тумори и значително ја зголемува vrozhdennyhdefektah неспарени бази поправка на системот (поправка Несогласување), главно исправување на грешки репликација на ДНК и netochnostireparatsii двојно-синџирите. Како резултат на такви грешки и poterikomplementarnosti ДНК нишки имаат јамки кои raspoznayutsyakompleksami протеин MSH2 / MSH6 или MSH2 / MSH3 (тие се разликуваат posposobnosti признае различни типови на јамки формиран за време zameneosnovany, инсерции и бришење). Овие комплекси се ангажираат kmestam со нарушено структурата на ДНК протеински комплекси MLH1 / PMS2ili MLH1 / MLH3, која, од своја страна, привлечени од ексо- и ендонуклеази, вршење на ексцизија на абнормални ДНК фрагмент и faktoryreplikatsii (PCNA, ДНК полимераза) обезбедување на регулиран обновување Бреша нормално ДНК структура.

Вродени хетерозиготни мутации во најмалку четири izkomponentov овој систем - MSH2, MLH1, MSH6 и PMS2 - vyzyvayutsindrom Линч. Главната карактеристика на овој синдром е развојот на младите на возраст од тумори на дебелото црево (наречен nasledstvennyynepolipozny колоректален карцином) и / или оваријални тумори. Preimuschestvennoevozniknovenie тумори на дебелото црево, веројатно поради vysochayshimproliferativnym мобилни потенцијал на дното на цревните крипти, chtoestestvenno доведува до повеќе честа појава на грешки репликација дека мора да се корегира е nesparennyhosnovany системи за поправка. Секако, брзо размножувањето на polustvolovye (засилување) цревните епителни клетки се акумулираат мутации neobhodimyydlya тумор развој утврдени побрзо од бавно razmnozhayuschiesyakletki.

Тумори со дисфункција MSH2, MLH1, MSH3 или PMS2svyazano очигледно со зголемена веројатност на мутации во тумор супресорните protoonkogenahi. Навистина, мутации на генот MLH1 MSH2ili фреквенцијата на точка мутации во сите локуси uvelichivaetsyana 1-2 реда на големина, и наследни колоректален карцином обично се откриени точка мутации во гените b-катенин, АПЦ, TBR-II, Смад2, Smad4, итн ., која очигледно се prichinoyrazvitiya и неоплазми. На маркер од било кое од инактивација genovreparatsii неспарени бази е лесно да се регистрира nestabilnostmikrosatellitnyh ДНК секвенци. Прекршувањата genovMSH2 функција, MLH1, MSH3, MSH6 и PMS2, што доведува до нестабилност на микросателити, се, исто така, карактеристика на некои форми на поединечно (не-наследни) тумори: тие се наоѓаат во 13-15% на тумори на дебелото црево, желудникот и рак на ендометриумот, но многу помалку често (<2%) в другихновообразованиях.

Поединечни случаи опишани герминативниот мутација на двете алели genaMLH1 што доведе до развој во матката vozrastelimfosarkom, леукемии и неурофиброматоза. Ова се должи на vidimotem дека комплетната деактивирање на системот за поправка на грешки replikatsiiDNK и брза репродукција во ембриогенезата клетки на сите ткива, neobhodimoedlya број тумор формирање на мутации имаат време nakopitsyav додека некои клетки пред раѓањето, додека во geterozigotnyhmutatsiyah темпо мутација пониски и на акумулацијата на мутации на kriticheskogourovnya продолжува интензивно одгледување vzroslogoorganizma клетки. Од оваа гледна точка, не е јасно зошто mysheykak хетерозиготни и хомозиготни нокаут со MSH2ili ген MLH1 ген исто така развиваат лимфоми и сарком, а не opuholikishechnika. (Сепак, треба да се забележи дека глувците силно otlichayutsyaot лице и видот на спонтано развиваат тумор: на chelovekabolshuyu дел неоплазми претставуваат различни видови на рак кои произлегуваат од епителни клетки, додека кај глувците како opuholidostatochno ретки и имаат тенденција да се појават, лимфоми и сарком). природата на овие разлики, останува да се види.

3.11.4.Komponenty систем ексцизија поправка на ДНК и pigmentnayakseroderma

ексцизија поправка систем учи и коригира вкрстено поврзување бази (тимин димери итн) се формираат, на пример по УВ-oblucheniyaili оксидативен стрес. Тоа вклучува мноштво од тимин димери komponentov.Raspoznavanie врши kompleksomXPC протеин-hHR23, што предизвикува регрутирање на povrezhdeniyafaktora TFIIH на местото - комплекс протеин комплекс се состои од 9subedinits и имаат различни активности, вклучувајќи транскрипциска helikaznoyi. Привлече фактор TFIIH raskrytiepovrezhdennogo катализира ДНК дел и го промовира собранието reparatsionnogokompleksa. Потоа, неисправни дел секвенцијално rekrutiruyutsyabelki XPG, XPA, комплексни RPA и, конечно, XPF-ERCC1 yavlyayuschiesyaendonukleazami протеини. Што ги носат povrezhdennogouchastka ексцизија на ДНК (се сече 24-32 нуклеотиди) и јазот initsiiruyutzastroyku на непроменети normalnoystruktury матрица и поправка на ДНК.

Жерминал хетерозиготни мутации компоненти ekstsizionnoyreparatsii систем, во одреден ген XPA, XPB, XPC, XPD, XPF, XPG, xeroderma pigmentosum vedutk настанување - наследна болест која се карактеризира со зголемена чувствителност на ultrafioletovomuoblucheniyu и развој на тумори на кожата во повеќе локации podvergayuschihsyasolnechnomu зрачење. Интересно е тоа што, и покрај ekstsizionnoyreparatsii учество во коригирање на недостатоците не се предизвикани само од УВ зрачење, но, исто така, мутагени / канцерогени, инциденцата на други formopuholey со xeroderma pigmentosum скоро и да не се зголеми. Prietom transgenic глувци со истиот дефект ekstsizionnoyreparatsii систем значително зголемување во фреквенција индукција novoobrazovaniyhimicheskimi на канцерогени. Преференцијални појава на patsientovs xeroderma pigmentosum тумори на кожата може само мала улога ukazyvatna хемиски фактори okruzhayuschuyusredu загадувачи во развојот на тумори на внатрешните органи со луѓе.

заклучок

До денес, неколку десетици идентификувани гени, деактивирање на која води кон развој на неоплазми. нив Bolshinstvoiz, регулирање на клеточниот циклус, апоптоза или поправка на ДНК, predotvraschayutnakoplenie клетките на телото, со генетски и некои drugimianomaliyami. Идентификувани туморски супресори и други функции, особено, контролирање на реакција морфогенетски iangiogenez клетки. Откриените гени не се исцрпи листата suschestvuyuschihopuholevyh супресори. Веќе во хромозомите на човековите kartirovanobolee стотици сајтови редовно ќе се избришат кога razlichnyhnovoobrazovaniyah и на тој начин содржат потенцијално opuholevyesupressory. нивната идентификација е веројатно да доведе до obnaruzheniyui други начини за да се потисне растот на туморот. Во блиска buduschemmozhno, исто така, се очекува успех на применетото користење znaniyob тумор супресори. Тука, се надеваме, прво, да се развие висока прецизност дијагностика nasledstvennyhsindromov предиспонирачки за развој на тумори, и второ, создавање на основа на нови методи zlokachestvennyhnovoobrazovany терапија, врз основа на промена на сигналните патишта kontroliruemyhopuholevymi супресори.

Препорачано четиво

1. Kopnin БП Цел на дејствување на онкогени и тумор супресори: клучот за разбирање на основните механизми на карциногенезата. Биохемија, 2.000,65, 5-33.

2. Chumakov PM Функцијата на p53: изборот помеѓу животот и smertyu.Biohimiya, 2000, 65, 34-47.

3. Генетската основа на рак кај човекот. Фертилитет Vogelstein Б., Kinzler, K.W. McGraw Hill, Њујорк, 1998 година.

4. Греј, Ј W. & Колинс, промени C. геном и ген expressionin човечки цврсти тумори. Карциногенезата, 2000, 21, 443-452.

5. Hanahan Д., Вајнберг R.A. Столбовите на рак. Мобилен, 2000.100, 57-70.

6. Левин А. Ј супресорните гени на туморот. Annu. Rev. Biochem., 1993, 62, 623-651.

7. Weinberg R.A. На молекуларната основа на онкогени и тумор suppressorgenes. Ен. N.Y. Акад. Sci., 1995, 758, 331-338.

8. Hooper M.L. Тумор супресорен ген мутации кај луѓето andmice: сличности и разлики. EMBO Ј, 1998, 17, 6783-6789.

9. Ghebranious Н., Donehower L.A. глувчето модели во туморските suppression.Oncogene, 1998, 17, 3385-3400.

10. Knudson, А. Г. мутација и рак: статистичка студија ofretinoblastoma. Proc. Natl Акад. Сци. САД, 1971, 68, 820-823.

11. X. Grana, Garriga Ј, Mayol X. Улога на семејството retinoblastomaprotein, PRB, p107 и p130 во негативна контрола ofcell раст. Онкоген, 1998, 17, 3365-3383.

12. Липински M.M., дигалки Т. семејство indifferentiation ретинобластом ген и развој. Онкоген, 1999, 18, 7873-7882.

13. Harbor J.W., декан D.C. На пат Rb / E2F: проширување rolesand новите парадигми. Гените Дев., 2000, 14, 2393-2409.

14. Paggi M.G., Џордано А. Кој е шеф во retinoblastomafamily? Гледна точка на Rb2 / p130, малиот брат. CancerRes., 2001, 61, 4651-4654.

15. Vogelstein Б., Лејн Д., Левин А. Сурфање на p53 network.Nature, 2000, 408, 307-310.

16. Левин A.J. p53, на celular дојдовните за раст и division.Cell, 1997, 88, p.323 - 331.

17. Вудс, D. Б. & Vousden, К. H. регулирање на p53 function.Exp. Мобилен Рез., 2001, 264, 56-66.

18. Prives, В и сала, P.A. патека p53. Ј Пат., 1999.187, 112-126.

19. Sionov R.V., Хопт, Ј клеточен одговор на p53: thedecision помеѓу животот и смртта. Онкоген, 1999, 18, 6145 - 6157.

20. Јанг А, McKeon F. p63 и P73: p53 мимика, menaces и more.Nat. Rev. Мол. Ќелија. Biol., 2000, 1, 199-207.

21. Sherr C. Ј & Вебер, Ј Г. акутна респираторна инсуфициенција / p53 патека. Curr.Opin. Женет. Dev., 2000, 10, 94-99.

22. Ruas М., Peters G. На p16INK4a / CDKN2A тумор супресорните andits роднини. Biochem. Biophys. Acta, 1998, 1378, F115-F177.

23. Sherr C. Ј Парсирање Ink4a / Арф: "чиста" p16-nullmice. Мобилен, 2001, 106, 531-534.

24. Maehama, Т. & Диксон, Ј E. PTEN: тумор suppressorthat функционира како фосфолипиди фосфатаза. Трендови Мобилен Biol., 1999, 9, 125-128.

25. Боно, Д. & Longy, М. Мутации на човековите PTEN gene.Hum. Mutat., 2000, 16, 109-122.

26. Polakis P. аденоматозна полипоза The (APC), тумор suppressor.Biochim.Biophys. Acta, 1997, 1332, F127-F147.

27. Polakis P. На онкоген активирање на b-катенин. Дет. Opin.Genet. Dev., 1999, 9, 15-21.

28. Polakis P. ВНТ сигнализација и рак. Гените Дев., 2000, 14,1837-1851.

29. Polakis П. повеќе од еден начин на кожата катенин. Мобилен, 2001.105, 563-566.

30. Taipale Ј, beachy P.A. На Еже и ВНТ сигнализација pathwaysin рак. Природата, 2001, 411, 3503-354.

31. Bienz М., Clevers H. Поврзување на рак на дебелото црево да ВНТ signaling.Cell, 2000, 103, 311-320.

32. Massague Ј, Blain S.W. Еве R.S. TGFb сигнализација во growthcontrol, рак, и наследни нарушувања. Мобилен, 2000, 103, 295-309.

33. Massague Ј Како клетки прочитате TGF-? сигнали. Природата Rev. Mol.Cell Biol., 2000, 1, 169-178.

34. Blagosklonny M.V. Дали VHL и ФЗО-1 огледало p53 и MDM-2? Деградација-трансактивација јамки на oncoproteins и тумор suppressors.Oncogene, 2001, 20, 395-398.

35. Gutmann D.H., Hirbe A.C., Haipek C.A. 2 Functiomal analysisof неврофиброматоза (NF2) missense мутации. Потпевнувам. Mol.Genet., 2001, 10, 1519-1529.

36. Kinzler, К. В. & Vogelstein, Б. вратарите и caretakers.Nature 386, 1997, 761-763.

37. Џоу B.-B.S., Elledge S.J. штета одговорот на ДНК: puttingcheckpoints во перспектива. Природата, 2000, 408, 433-439.

38. Lengauer C., Kinzler K.W., Vogelstein B. Генетски instabilitiesin пациентите со рак. Природата, 1998, 396, 643-649.

39. Размисли B.A.J. Рак генетиката. Природата, 2001, 411, 336-341.

40. Сило, Ј Атаксија-телеангиектазија и Нијмеген breakagesyndrome: поврзани нарушувања, но гени распаѓа. Annu. Rev. Генерал Жене., 1997, 31, 635-662.

41. Kastan M.B., Лим D.S. На повеќето подлоги и функции ofATM. Природата Rev. Мол. Ќелија. Biol., 2000, 1, 179-186.

42. Walworth N.C. контролен пункт на клеточниот циклус кинази: проверка inon клеточниот циклус. Дет. Opin. Мобилен Biol., 2000, 12, 697-704.

43. велшкиот P.A., кралот M.-C. BRCA1 и BRCA2 и генетиката ofbreast и рак на јајниците. Потпевнувам. Mol.Genet., 2001, 10, 705-713.

44. Женг Л., Ли С., Boyer T.G., Ли W.-H. Научени лекции fromBRCA1 и BRCA2. Онкоген, 2000, 19, 6159-6175.

45. Ванг П, Џанг Х., Fishel Р., Грин M.I. BRCA1 и cellsignaling. Онкоген, 2000, 19, 6152-6158.

46. ​​Kolodner R.D., Marsischky G.T. Еукариотска ДНК Несогласување repair.Curr. Opin.Genet. Dev, 1999 година 9: 89-96.

47. де Laat W.L., Јасперс N.G.J., Hoeijmakers J.H.J. Molecularmechanism на поправка нуклеотидни ексцизија. Генерал Dev., 1999, 13,768-785.

48. Леман A.R. група xeroderma pigmentosum D (XPD) генот: еден ген, две функции, три болести. Генерал Dev., 2001, 15,15-23.