Onkologiya-

B.P.Kopnin

Руската истражување на ракот центар. Блохин овена, Москва

извор RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.4. генски производи INK4a - p16INK4a и pARF - регулирање на p53 и aktivnostpRb

P53 следниот по промена на фреквенцијата во различни novoobrazovaniyahcheloveka INK4a ген се наоѓа во hromosomy9 на краткиот крак (сегмент 9p21). Неговата исклучителна функција е odnovremennoekodirovanie две nonhomologous нуклеарна протеини - p16INK4a и pARF (производи на алтернативни рамки за исчитување), секоја од kotoryhvypolnyaet функција супресорните (Слика 5).

Сл. 5. ген INK4a енкодира два не-хомологни функција протеин vypolnyayuschihraznye.

p16INK4a се врзува на циклин-зависна киназа Cdk4 и CDK6 и prepyatstvuetobrazovaniyu функционално активни комплекси со циклините Д, кој фосфорилација PRB, иницирање на влез во S фаза kletochnogotsikla. pARF има способност да се стабилизира и aktivirovatbelok p53, попречување на неговата интеракција со Mdm2 протеини (види. razdel3.3). Покрај тоа, тој идентификувани и p53-независни функции. На тој начин, исто така, може да комуницирате директно со основните mishenyupRb - E2F протеини и го блокираат неговата активност. Исто така, onponizhaet стабилноста на транскрипција фактор ФЗО-1 (види Сл. 3.3.2i 3.5.3), асоцирајќи го-субединица.

Активност и pARF p16INK4a зголемување на изразување на голем број на вирусни (E1A) и клеточна (РАС, РАФ, MYC et al.) Онкогени. Таквите effektobuslovlen присуство INK4a генот одговорен елемент dlyatranskriptsionnogo фактор E2F, кој се активира на многу onkogenami.Takim начин, нормалното функционирање INK4aeffektivno генски производ спречува понатамошно ќелија множење во kotoryhproizoshla активирање било претставници на голем gruppyonkogenov. Покрај тоа, изразот на p16INK4a зголемува со obrazovaniimezhkletochnyh контакти кои се обезбедува контакт tormozhenierazmnozheniya клетки.

Transgenic глувци хомозиготни нокаут INK4a генската експресија vyzyvayuschimpoteryu двата протеини производи забележана појава vysokayachastota во младите на возраст од различни неоплазми, лимфоми и по можност фибросаркоми (како глувци inaktivirovannymr53). Интересно е тоа што речиси иста слика nablyudaetsyai глувци INK4a ген преуредување, што резултира со губење на ekspressiitolko pARF протеини. Спротивно на тоа, глувците изгубиле ekspressiyup16INK4a но го задржа израз pARF, нема значителни povysheniyachastoty на тумори (означено само ретки vozniknoveniemelanom не се забележани во родителски соеви на глувчето). Ин витро глувчешки фибробластите не kulturahin ekspessiruyuschie genaINK4a и производи, како и фибробластите, во која само неактивна pARF, лесно се трансформира РАС онкоген семејство. Во исто vremyadlya Ras-индуцирана клеточна трансформација, не ekspressiruyuschihtolko p16INK4a, бара дополнителни мерки kooperiruyuschihonkogenov како MYC или Е1, исто како што е случај nablyudaetsyav нормалните клетки.

Луѓето герминативни мутации во една од двете алели на генот INK4aassotsiirovany со наследна предиспозиција за кожата razvitiyumelanom (диспластични nevus синдром). Некои од etihmutatsy инактивира само на p16INK4a, без нарушување на функцијата затоа pARF.V претпоставува дека nevusovsvyazan диспластични синдром со дисфункција е p16INK4a. Клетките nasledstvennyhi спорадично меланоми откриени промени и alleleygena INK4a, т.е. активен ген се однесува како класичен opuholevyysupressor. Најчесто, втората (соматски) мутации predstavlyaetsoboy бришење на INK4a ген доведе до инактивација на p16INK4a како и pARF. Мутации, бришења и метилација INK4a ген vyzyvayuschiepoteryu експресија на една или и двете од своите протеински производи, не само во chastonablyudayutsya наследни и спорадично меланоми, но во голема група на други не-наследни тумори: рак на панкреас, хранопроводникот, билијарен тракт, мочниот меур, и Т Б-клеточен акутна лимфобластична леукемија, мезотелиом, anaplasticheskihastrotsitomah, глиобластоми и други.

3.5. Тумор супресорните PTEN го регулира клеточниот циклус и апоптоза преку модулирање на сигнализирање PI3K-PKB / Akt

На тумор супресорните, често штрајкови во различни човечки тумори, а се однесува на PTEN ген. Нејзините герминативни мутации предизвикуваат Cowden болест, која се состои во генетската предиспозиција за развој на хамартомите, најчесто во мозокот, градите и тироидната жлезда. Деактивирање на PTEN опишува, исто така, значителен дел од различни не-наследни тумори - глиом, менингеом, меланом, рак на бубрезите, грлото на матката, рак на дојка и простата. Така, во текот на почетните фази на болеста се открие, како по правило, бришење на само еден од алели на генот PTEN, додека во тумори кои се во подоцнежните фази на развој, често се инактивира двете алели. Transgenic глувци со нокаут на еден алел на генот PTEN означени развој во млада возраст различни неоплазми: дебелото црево аденокарцином, леукемија, lymphosarcoma и герминативни тумори dr.Belkovy PTEN ген производ составен од 403 амино киселини и има висок степен на хомологија со двојна фосфатаза специфичност (dephosphorylated и тирозин и серин / треонин амино киселински остатоци). Својата функција е способноста да се dephosphorylate не само протеини, но, исто така, липиди, особено фосфатидил-инозитол (3,4,5) трифосфат (PIP-3) - важна цел фосфатидил inozitid 3`-киназа (PI3K), кои се вклучени во регулирањето на мобилен циклус и апоптоза. Тоа е оваа активност на протеин PTEN е одговорен, очигледно, поради неговата супресорните функција. Ова е потврдено од особено од фактот дека повеќето мутации се најде во туморските клетки, кои се поделени во доменот на фосфатаза и откажете дефосфорилација PIP-3, а со тоа инхибиција на сигнализирање PI3K-PKB / Akt. Од онкоген PKB / Akt инхибира митохондријалната патека на индукција на апоптоза од страна на неколку механизми (инхибира Лош, го активира BCL2, итн), губење на функцијата PTEN прави мобилен помалку чувствителни на многу апоптотична стимули. Во клетки со инактивиран PTEN исто така, забележано стимулација на клеточната пролиферација (зголемена експресија на PKB / Akt го зголемува нивото на циклин D). Реставрација на функција PTEN во тумор клетки резултати, во зависност од мобилната контекст, или апоптоза (рак на простата) или клеточниот циклус во G1 (глиобластом, карцином на бубрежните клетки). Треба да се напомене дека клетките gltoblastomy а со тоа и рак на бубрезите се осетливи на дејството на дополнителните apoptogenic stimulov.PTEN вклучени, очигледно, и во регулирањето на клеточната адхезија и миграција. Неговиот N-терминалниот домен хомологни Тензин - интеракција протеини во фокална контакти со цитоскелетонот на актин. Defosforiliruya остатоците тирозин киназа FAK фокална контакти, PTEN може да го инхибираат формирањето на фокална контакти и клеточна ширење, како и нивното движење.