Onkologiya-

B.P.Kopnin

Руската истражување на ракот центар. Блохин овена, Москва

извор RosOncoWeb.Ru

01 04 0203
2. онкогени и тумор супресори во регулирањето на апоптоза

Друга важна точка на примена на активностите на онкогени и opuholevyhsupressorov е регулацијата на апоптоза (програмирана gibelikletok). Апоптоза е познато дека се предизвикани од страна на разни сигнали :. врзување за специфични рецептори убиец лиганди nehvatkoyfaktorov раст / преживување, оштетување на ДНК и уништување на цитоскелетонот, хипоксија и други неповолни услови (. Cm Осврти [49-52]) во регулирањето на апоптоза две главни фази : индукција фаза (донесување одлуки) и фазата на извршување (извршување). Poslednyayaosuschestvlyaetsya со активирање на каспаза - семејство tsisteinovyhproteinaz поделат нивните супстрати на салда aspartatovoykisloty. Раскинувањето на каспазите 3, 6 и 7 (т.н. "ефекторни"или "kaznyaschie" Каспаза) голем број на клучни супстрати vchastnosti DFF45 / ICAD - нуклеаза инхибитор DFF40 / CAD (osuschestvlyaetsyakaspazoy 3), lamins - нуклеарна цитоскелетните протеини (osuschestvlyaetsyakaspazoy 6), итн, доведува до ДНК фрагментација и деградација на клетката [52]. Каспазите присутни во цитоплазмата како proenzimov aktiviruyutsyado и целосно функционални протеази со расцеп proenzimana големи и мали подединици и понатаму расцепување од nihN терминали домени. Потоа подединици соберат во тетрамер sdvumya активни центри [49,52]. Разделување procaspases mogutosuschestvlyat различни протеази, вклучувајќи и други каспази.

Се претпоставува дека постојат најмалку две printsipialnoraznyh сигнални патишта кои водат кон активирање на каспаза 3, 6, 7, [49,52] (Сл. 5). Еден spetsificheskihkillernyh иницирана од страна на врзувањето на молекули (Fas-лиганд, TNFa и др.) На нивните рецептори, предизвикувајќи регрутирање на адаптер протеини и procaspases во chastnostiprokaspazy 8. Доставувањето прокаспаза 8 молекули доволно chtobyinitsiirovat нивните autoprotsessirovanie (разделување) и каспаза 8 форми obrazovanieaktivnyh кои, пак, ги обработува"kaznyaschie" каспази. Во алтернатива механизам rasschepleniekaspaz 3, 6, 7 врши каспаза 9, назначена со тоа, активирање на митохондријални initsiiruetsyavyhodom протеаза AIF (апоптоза индуцирање на фактор) и / или цитохром c стимулаторната им procaspases 9 belkomApaf1 (хомолог на ЦИР-4 протеин во C. elegans), и следствено, obrazovanieagregatov procaspases и од 9 до нивно активно autoprotsessirovanie form.Pronitsaemost митохондријалната мембрана за да се АИФ и цитохром sreguliruetsya BCL2 семејството на протеини. Оваа фамилија на протеини вклучува strukturnoskhodnyh повеќе од дваесетина членови, chisleprodukty BCL2 прото-онкогени и bcl-x, имајќи sposobnostyublokirovat апоптоза и тумор супресорните Bax, обратно, indutsiruyuschiyapoptoz [53-55]. Се претпоставува дека antiapoptogennye molekulyBcl2 и Bcl-x, локализиран во митохондријалната мембрана, затворени канали, преку кој на ослободувањето на цитохром c и / или АИФ. Bax, кои вообичаено се наоѓа во цитоплазмата на одредени оддели, се пресели во сигналите priapoptogennyh митохондријалната мембрана, каде што се поврзува со надворешниот mitohondrialnoymembrany составен протеин на VDAC, го стимулира отворањето на каналот преку кој sekretiruetsyatsitohrom. Исто така, Bax формира хетеромерниот комплекс на belkamiBcl2, Bcl-x, кои можат да бидат затворени за отворање на овој канал [54,55]. Други проапоптотски BCL2 семејството на протеини (Бак, Лош, понуда, итн) се чини дека имаат слични ефекти [53,55].

Сл. 5. Учество на онкогени и тумор супресорните во regulyatsiiapoptoza (објаснување во текстот)

Ако BCL2, Bcl-x и Bax директно со контролирано ослободување apoptogenic izmitohondry молекули, а потоа неколку други тумор супресорните protoonkogenovi регулираат активноста на овие и други belkovsemeystva BCL2 (Сл. 5). Една од најмоќните како regulyatorovyavlyaetsya тумор супресорните p53. Се активираат како одговор на samyeraznye несакани ефекти (оштетување на ДНК, хипоксија, губење на мобилен контакт со подлогата, постојан nereguliruemayastimulyatsiya митогена сигнал и многу други [13,14,56-58], p53 носи на транскрипционото ниво и истовремено aktivatsiyugena Bax и репресија на генот BCL2 [57,59]. Покрај тоа, некои гени p53 povyshaetekspressiyu свиња, чии производи предизвикуваат oksidativnyystress и како последица на тоа, нарушувања mitohondrialnoyi мембрана пропустливост нуклеарна [60], а исто така transactivates одредени killernyeretseptory Особено Fas и УБИЕЦ / DR5 [57,61,62]. Така, активирање на p53 апоптотична дава силен сигнал во спроведувањето на различни индукција механизми kotorogozadeystvovany "kaznyaschih"каспази. Важно е да се нагласи дека p53-зависни апоптоза eliminiruetiz организам не само на оштетените клетки, но исто така и клетките во kotoryhnablyudaetsya нерегулиран стимулација на пролиферацијата на клетките предизвикани од, на пример, конститутивна активација на онкоген MYC и / или transkriptsionnogofaktora E2F. За стабилизација на p53 со активирање на онкогени svyazanas индуцирана зголемување E2F транскрипција p19ARF ген produktkotorogo спречува Mdm2-зависни деградација на p53 [13,14]. Се разбира, за деактивирање мутации на p53 и p19ARF, непушачите механизам etogozaschitnogo драматично ќе ја зголеми веројатноста poyavleniyapostoyanno размножувањето клеточни клонови и, оттука, iveroyatnost понатамошниот развој на овие тумори.

Интересно, конститутивна експресија на Ras на онкогени initsiiruetodnovremenno и апоптотични сигнали и antiapoptogennye. Pervyeobuslovleny активирање на сигнализирање Ras-Raf-MAPK-E2F-p19ARF-p53 [63]. Вторите се поврзани и на способноста на еден од effektorovRas - Raf протеин - директно фосфорилираат и инактивираат proapoptoticheskiybelok Bad (член на семејството BCL2), и со дејството на друг effektoraRas - PI3K (фосфоинозитол-3-киназа) [21,51,63,64]. PI3K Antiapoptoticheskieeffekty, поради неговата способност да го активирате серин treoninovuyuproteinkinazu PKB / Akt (првата беше идентификуван како onkogenretrovirusa AKT8, предизвикувајќи Т клеточен лимфом кај глувци АКР), кој го блокира апоптоза во неколку начини [65] (види. Сл. 5) .Vo Прво, тоа е како Раф, има способност да ја деактивираат протеините fosforilirovati лошо. Исто така, потиснување на функцијата belkaDAF-16 - Forkhead фактор семејство транскрипција - ПКБ / Aktmozhet инхибираат производството на убиецот на молекули, особено Fas-liganda.I конечно неодамна откриле дека PKB / Akt активира funktsiyutranskriptsionnyh фактори Rel / NF-kB семејство [65 ] (homologs virusnogoonkobelka V-Rel- засилување и прилагодување на нивните гени harakternydlya многу човечки тумори [66]), кој, пак, го инхибираат апоптозата на неколку начини (види Сл. 5). Во особено, ontransaktiviruet ген којшто кодира протеин A1 / Bfl1 - semeystvabelkov член BCL2, го инхибира цитохром ослободување C и / или AIF [67]. Naryadus овие, NF-kB изразување зголемува апоптоза инхибитори IAP1i IAP2, членови на семејството на протеини IAP-и (инхибитори на апоптоза), блокирање функција на каспазите 3, 6, 7, 8, 9, [66]. Во врска со izlozhennymstanovitsya јасно еден од заштитните функции на тумор supressoraPTEN (неговата инактивација природно се наоѓаат во глиоми, rakahmolochnoy и на простатата, и конгенитална мутации доведе до razvitiyusindroma повеќе хамартом [68] Табела 2.) Протеин PTEN, obladayuschiyaktivnostyami тирозин фосфатаза, го инхибира antiapoptogennyeeffekty PI3K-PKB / Akt [69] сигнал.

За неопластични клетки се карактеризира со дисфункција и drugihopuholevyh супресорен остварување регулација apoptoza.Tak, развој на хронична миелоидна леукемија obuslovlivaetsyahromosomnoy транслокација t (9-22), што резултира во генот obrazuetsyahimerny BCR / ABL. Таквите преструктуирање предизвикува odnovremennodva значајни последици: a) драматично зголемување на тирозин киназа aktivnostibelka Abl, што доведува до митогена стимулација и antiapoptoticheskogosignalov посредувана од Ras-регулирани сигнални патишта [70,71], како и зголемена синтеза на интегрини обезбедување на luchsheeprikreplenie на екстрацелуларниот матрикс [72] и б) инактивација apoptogennyhaktivnostey Abl [73-75], поради, очигледно, тоа uchastiemv надрегулирана JNK (исто така наречена SAPK, стрес ActivatedProtein киназа), кој има способност да се потисне и ktivnostBcl2 и може да се активира p53 (Сл. 5). Неколку податоци ukazyvayuttakzhe дека ABL протеинот може да се поврзе директно sr53, менување на неговиот проапоптотичките функцијата [57,65,75].

Како резултат на хромозомски транслокација t (15-17), nablyudayuscheysyav огромното мнозинство на случаи на акутна промиелоцитна леукемија, е соединение на генот за ретиноична киселина рецептор (RAR-a) c тумор супресорен ген PML [3,12,76], kotorogoobrazuet производ во јадрото на специфични матрица-поврзани teltsa.Predpolagaetsya дека протеинот за фузија на PML / RAR-a инактивира од доминантно negativnomumehanizmu апоптотични функција на нормално протеин PML, него obrazuyas хетеродимери. Механизми на индукција на апоптоза giperekspressiiPML уште не е целосно јасно. На податоци за своето учество во aktivatsiikaspaz 1, 3 и регрутирање на Bax протеини во текот на апоптоза, indutsirovannomTNF-a, интерферон 1 и 2, активирање на Fas и оштетување на ДНК [77,78]. Во прилог на регулирање на апоптоза PML, исто така, го контролира репродукција веројатно диференцијација на миелоидна предци. На тој начин, што е прикажано дека трансактивација p21WAF1 / CIP1, е одговорен за ostanovkukletochnogo циклус под дејство на ретиноична киселина oposreduetsyaimenno PML [79]. Така, експресија на протеинот за фузија на PML / RAR-a, предизвикувајќи деактивирање на нормална функција на протеинот ПМЛ, како perestroykaBCR / ABL, води истовремено да се промени во kletochnogotsikla регулирање и делумно блокирање на индукција на апоптоза (sleduetzametit дека за разлика од BCR / ABL прераспределба PML / RAR-a и блок vyzyvaettakzhe differentsirovki- cm. секција 8). Како резултат на фузија молекули акција mnogonapravlennogoharaktera појави клетки povyshennymproliferativnym потенцијал и истовремено отпорни на negativnymregulyatornym сигнали и / или на амбиентниот неповолни услови. Се претпоставува дека таквите промени може да биде веќе dostatochnymidlya развој барем на некои форми на леукемија. Навистина, преструктуирање на BCR / ABL или PML / RAR-a yavlyayutsyaedinstvennymi чести генетски промени забележливата sootvetstvennopri хронична миелоидна и акутна промиелоцитна леукемија [3.12].

Сепак, за развој на малигни форми на цврсти тумори (рак, саркоми, итн), се разбира, тоа бара други промени во pervuyuochered повреда клеточни интеракции условен со svoimisosedyami и екстрацелуларниот матрикс, а особено губење imizavisimosti од инхибиција на подлогата и контакт репродукција подобрена локомоторна активност одговорен за ткивна инвазија и други-vokruzhayuschie способност stimulirovatprorastanie неопластични васкуларните клетки (neoangiogenesis) во туморот ткиво за снабдување со obespecheniyaee итн Во овој поглед, тоа не е изненадувачки дека бројот на забележливи тумори kletkahsolidnyh мутации и други geneticheskihizmeneny обично значително повисока отколку во клетките leykozov.Chislo генетски преуредувања често достигнува neskolkihdesyatkov него. Јасно е дека, врз основа на обичните стапка на мутација, harakternogodlya нормалните клетки, може да се објасни појавата на еден kletketakogo број на генетски нарушувања. Значи пред chempereyti на анализа на улогата на прото-онкогени и тумор клетки supressorovv регулирање на морфогенетските реакции и neoangiogenesis, сметаат дека механизмите на генетски nestabilnosti- уште една важна карактеристика на малигните клетки.

3. прото-онкогени и тумор супресори во контрола geneticheskoystabilnosti

Гледано во неопластични клетки да предизвикаат потиснување apoptozapovyshaet одржливост на клетките се подложени на ДНК povrezhdayuschimvozdeystviyam, и на тој начин, во себе ја зголемува veroyatnostsohraneniya било генетски нарушувања. Сепак, во ќелијата suschestvuyuti останатите специјализирани дефект на системот за контрола на tselostnostigenoma што е карактеристика на opuholevyhkletok.

геном интегритет систем за следење може да се подели во две групи: 1) репарација системи кои се детектираат и ispravlyayuschieoshibki што доведе до промени во ДНК секвенцата nukleotidovv и 2) систем за контрола predotvraschayuschiedalneyshee бројот на клеточниот циклус на клетки кои што се случиле или mogutproizoyti нарушување на структурата и бројот на хромозоми .

Промени поправка на системите се карактеризираат, очигледно за otnositelnonebolshoy на тумори. Сепак, тие можат да играат фундаментална улога во развојот на тумори nekotoryhform. Така, vrozhdennyedefekty гени чии производи се одговорни за ексцизија reparatsiyuDNK предизвика xeroderma pigmentosum - синдром harakterizuyuschiysyarazvitiem повеќе тумори на кожата во места podvergayuschihsyasolnechnomu зрачење [80]. Интересно, иако поправка uchastieekstsizionnoy корекција на дефекти предизвикани од не tolkoUF зрачење, но исто така и различни мутагени / канцерогени [81,82], зачестеноста на појава на други форми на тумори kserodermepochti пигмент не е зголемен. Така transgenic глувци analogichnymidefektami ексцизија поправка систем е означен povysheniechastoty индуцирање на тумори со хемиски канцерогени vnutrennihorganov [82]. Преференцијални појава кај пациенти со тумори на кожата pigmentnoykserodermoy може да укаже на малолетникот rolhimicheskih фактори загадувачки razvitiinovoobrazovany кај луѓето [83].

Вродени дефекти други поправка систем, ispravlyayuscheyoshibki репликација на ДНК, што доведува до nesparennyhosnovany формирање ("Несогласување поправка") Причина Lincha.Glavnoy карактеристика на овој синдром е развојот на тумори синдром tolstogokishechnika (т.н. "наследен неполипозен kolorektalnyyrak") И / или рак на јајчник [83-86]. (Преференцијални vozniknovenieimenno цревни тумори со дефекти на системот за поправка може да биде поврзано со највисок пролиферативна потенцијал kletokna дното на цревните крипти, кои природно води кон повеќе грешки chastomupoyavleniyu репликација.) Идентификувани четири гени - MSH2, MLH1, PMS1 и PMS2, инактивирачки мутации кои водат ketomu на [84-86]. Маркер деактивираат било кој од овие genovyavlyaetsya лесно да се регистрира микросателитска нестабилност posledovatelnosteyDNK [83,87]. Повреди на поправка на системот неспарени osnovaniyharakterny а за некои форми на спорадични (не-наследни) тумори: тие се наоѓаат во 13-15% од тумори на дебелото црево, желудникот и рак на ендометриумот, но многу поретко (<2%) в другихновообразованиях [83].

Се претпоставува дека нарушувања во ДНК поправка на системот dvunitevyhrazryvov врши со хомологна рекомбинација, исто така, може да доведе до развој на одредени видови на тумори. Се појавува да биде дури и укажува на тоа дека супресорни протеини BRCA1 и BRCA2, герминативни мутации кои се одговорни за formyraka наследни на дојката и јајниците [85,86,88], имаат sposobnostyuobrazovyvat комплекс со протеини Rad51 - хомолог bakterialnogobelka АКН, одговорен за хомологна рекомбинација и инактивација ("нокаут") Гени BRCA1 и BRCA2 доведува до остар povysheniyuchuvstvitelnosti кон g-зрачење [89-91]. Меѓутоа, додека okonchatelnoneyasno, без разлика дали или не е во спротивност на карциногенезата функција BRCA1i BRCA2 предизвикани од овие, а не некој друг на нивните aktivnostyami.V Особено, тоа треба да се напомене дека поправката на двојно влакно razryvovDNK се јавува во одредени периоди од клеточниот циклус, ostanovkav што драстично се зголемува ефикасноста на процесот. Можно е дека способноста на BRCA1 протеини за да се зголеми изразување на p21WAF1 / CIP1 cherezr53-зависни и p53-независни механизми [30,31], и обратно, способност да ја инхибира на трансактивација Myc протеин [92] napravlenaimenno на клеточниот циклус во повредените клетки.

Ако повреда на поправка системи и сродни "nukleotidnayanestabilnost" вмешани во развојот на одредени форми релативно nebolshogochisla тумори, а потоа "хромозомска нестабилност"Кои произлегуваат од прекршување на нормалната регулација на клеточниот циклус, е карактеристика, очигледно, за огромното мнозинство solidnyhopuholey. циклус на клетката се постулира постоењето на т.н."контролни пунктови" (Контролни пунктови), поминувајќи kotoryhvozmozhno само во случај на нормална завршувањето на претходната etapovi нема штета. Емитуваат најмалку четири такви точки: во G1, S, G2 и "тест точка вретеното собранието"во митоза [27,93-95].

Контролен пункт во G1. Главниот услов за мобилен vstupayuscheyv S-фаза - intactness на ДНК, со оглед на репликација на оштетените DNKprivedet за пренос на генетски аномалии потомство. Затоа, клетките се изложени на мутагени влијанијата кои предизвикуваат прекини ДНК влакно (UV и g-зрачење, како и други алкилирачки агенси.) Ostanavlivayutsyav G1 и да влезат во S-фаза [95,96]. Прекинот во G1 nablyudaetsyane само откако ДНК-штетните ефекти, но исто така и со drugihsostoyaniyah, вклучувајќи доведе до повреди на хромозомски додека претходниот митоза клеточниот циклус (raskhozhdeniemhromosom) [97], ако не vremyamitoza во хромозомот сегрегација, што доведува до формирање на micronuclei [ 98], а исто така на razrusheniimikrotrubochek која подоцна може да предизвикаат несакано митоза [99]. A станица во G1 може да биде неповратна, како што е случај nablyudaetsyav g-зрачење [100] или реверзибилна, угасне со okonchaniemdeystviya фактор, неговата активира, на пример, кога базен на нуклеотиди vosstanovleniinormalnogo [56.101] или обновување sistemymikrotrubochek [98].

Контролен пункт во S-фазата следи точната replikatsiiDNK. Во особено, станица на одреден период на S-фаза nablyudaetsyapri немаат нуклеотиди во клетките, не запрен во било причини silukakih G1 [102].

Контролен пункт во G2. Оштетување на ДНК и други нарушувања на vyzyvayutostanovku клетки не само во G1- и S-, но во kletochnogotsikla G2-фаза. Така откриени лезии пропуштени во prohozhdeniipredyduschih контролни пунктови или примени во следните циклус stadiyahkletochnogo. Исто така, во G2-фаза е откриен polnotareplikatsii ДНК и клетките во кои на ДНК не nedoreplitsirovana vhodyatv митоза [103].

Sverochnaya монтажа точка вретено (вретено-собранието пункт) .Vo избегне несоодветна распределба на хромозомот метафаза клетки zaderzhivayutsyav до сите kinetochores се prikreplenyk микротубули. Уништување Неповрзаните kinetochores lazernympuchkom иницира anaphase почетокот [104], за време на кој хромозомите не proiskhodyatotstavanie прикачен на поделба вретено и ги obrazovanieiz микронуклеус. Одлучувачка улога во поттикнување metafazeigrayut престане да се менува интеракции поврзани со kinetohoramibelkov BUB1, BUBR1, MAD1 и MAD2 [105106].

Се покажа дека клетките на туморот се карактеризира со промени komponentovsverochnyh точки на клеточниот циклус, промени се или сензори или ефектори посредување клеточниот циклус. Така, деактивирање на контролен пункт собранието вретено, svyazannayas повреда MAD1 и MAD2 функција забележани во некои sluchayahraka рак на дојка и Т клетки предизвикани virusomHTLV-1 (MAD1 е директна цел онкопротеин Данок овој вирус) и BUB1 и BUBR1 генски мутации идентификувани sluchaevraka во мал дел на дебелото црево [83,105]. Сепак, значително зголемување на вредност за инактивација на тумор супресорните disfunktsiyanekotoryh protooncogenes и контролни точки на клеточниот циклус, во chastnostir53, PRB, Myc и Ras (Сл. 6).

Сл. 6. "контролен пункт" (На премини) kletochnogotsikla и да учествува во регулирање на одредени туморски supressorovi онкогени (објаснување во текстот)

p53 е клучна компонента на некои sverochnyh tochek.Kak споменати погоре (види дел 2.) се активира во одговор на различни несакани ефекти, вклучувајќи и генетски нарушувања privodyaschiek - ДНК паузи [28,59], недостатокот на pulanukleotidov [56], уништувањето микротубули [98], во отсуство на митоза segregatsiihromosom [97] или неправилно раскинување, формирање privedsheek micronuclei. [98] Во овој случај сензори штета DNKyavlyayutsya очигледно ДНК протеин киназа и / или банкомат протеин (Атаксија-TeleangioectasiaMutated), имаат способност, на, raspoznavatsvobodnye ДНК краја од една страна и од друга - да фосфорилираат p53 во Ser-15 со што се спречува врзувањето на своите протеин Mdm2, posleduyuschemutransportu и деградација на јадрото [14,28]. Сензори други vysheupomyanutyhanomaly и пренесување на патеки, кога сигнал на p53 нив се уште се нејасни.

Една последица е промена во активирање на генот p53 нив ekspressiireguliruemyh, како што се BAX, BCL2 et al., Kontroliruyuschihapoptoz (види. Претходниот дел) и p21WAF1, GADD45 (раст Arrestand оштетување на ДНК-индуцирана), изразот на која води до ostanovkekletochnogo циклус [56,57 , 59]. Како резултат на тоа, во ќелијата во која uzheproizoshli или може да се случи само генетски промени libogibnet резултат на индукцијата на апоптоза или запира vG1- или G2-, а понекогаш и во S-фазата на клеточниот циклус. Изберете помеѓу dvumyavozmozhnymi реакции на клетките на активирање на p53 - апоптоза и ostanovkoykletochnogo циклус - зависи од многу фактори: gistogeneticheskogotipa клетки (на пример, во нормални фибробластите, како по правило, не постои апсењето на клеточниот циклус, додека limfotsitah- апоптоза), степенот на активирање на p53 (со зголемување на нејзините ekspressiipovyshaetsya апоптоза ниво веројатност), на ниво на функционална aktivnostisignalnogo пат p21WAF1-PRB-E2F, одговорен за ostanovkuv G1 (во фибробластите деактивирани или p21WAF1 nablyudaetsyaapoptoz PRB), и t. d. [56,57,59] и запирање точка мобилен tsiklaopredelyaetsya првенствено оние во која фаза на клетката кога на мобилен tsiklanahoditsya подобрување на p53 изразување [107] и kakimfaktorom предизвикани нејзиното активирање [56]. Повреди на p53 функција, harakternyedlya повеќето различни човечки тумори, znachitelnooslablyayut контрола на функциите премини мобилен tsiklai истовремено го инхибираат на индукција на апоптоза [106,108] дека naryadus одредени други последици на p53 дисфункција, chastnostiutratoy механизам за ограничување на dopolnitelnyhtsentrosom формирање [109], значително ја зголемува веројатноста за појава на proliferiruyuschihkletok со спонтано произлегуваат од нив или предизвикани geneticheskimianomaliyami - промени во бројот на хромозоми [110-112] и солза irekombinatsiyami хромозоми [110.112.113] или амплификација otdelnyhgenov [112,114-116]. Важно е да се нагласи дека normalnoyfunktsii реконституција на p53 во клетките кои го изгубиле, напротив, доведува до појава на генетски umensheniyutempa нарушувања. [111]

Дестабилизација на геномот забележани во кршење на супресори на drugihopuholevyh, особено PRB. Меѓутоа, во овој опсег sluchaechastota изглед и генетски промени во delyaschihsyakletkah значително помалку отколку во клетките со p53 дисфункција. Ова веројатно се должи на фактот дека деактивирање на PRB attenuates само rabotusverochnoy точка G1 (Слика 6), но не значително влијаат sverochnuyutochku во G2, и што е најважно - не го блокира p53-зависни апоптоза во anomalnyhkletkah.

Активирање на некои прото-онкогени исто така може да ја ослабне rabotusverochnyh точки на клеточниот циклус (сл. 6) и, следствено, uvelichivatgeneticheskuyu нестабилност. На пример, зголемена експресија на Myc pozvolyaetpreodolet p21WAF1 инхибиторен ефект на циклин D- Cdk4 и циклин Е - Cdk2, а со тоа откажување на станица во G1, предизвикува активирање на p53. Хиперфункција Рас исто така може да работи vyzyvatoslablenie контролни пунктови во G1 и G2 и да предизвикаат geneticheskuyunestabilnost, но тие ефекти може да се манифестира само во клетки кои имаат одредени аномалии p53-регулираните сигнални патишта [117].

Така, заеднички малигност во човечки izmeneniyaopuholevyh супресорен (деактивирање на p53, PRB и vozmozhno, p16INK4a-p19ARF) и / или protooncogenes (активирање Myc, Ras и евентуално други) доведува до дисфункција на контролните пунктови на клеточниот циклус и nestabilnostigenoma. Во продолжение, клетките на туморот природно vyyavlyayutsyaizmeneniya и други гени одговорен за podderzhanietselostnosti геном. Покрај тоа, вродени mutatsiine само инактивирање p53 или PRB, но, исто така, некои од sistemneizmenno водството на гени репарација на развојот на одредени тумори. Etosvidetelstvuet клучната улога на генетската нестабилност vgeneze тумори и / или нивниот понатамошен напредок. Иако povyshennayanestabilnost геном веројатно не е строго neobhodimoydlya туморигенезата, тоа е практично невозможно без појава на доволен број на воден мобилен мутации дефинирање раст zlokachestvennyyharakter на цврсти тумори. Креирање kletochnyhpopulyatsy хетерогеност, генетската нестабилност постојано predostavlyaetmaterial за преземање на повеќе и повеќе самостојни и agressivnyhkletok.