Onkologiya-

B.P.Kopnin

Руската истражување на ракот центар. Блохин овена, Москва

извор RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.6. Е-cadherin, АПЦ и axin - супресори контролирање на signalnyyput катенин / Cdk / PRB?

Наследна и спорадични тумори на гастроинтестиналниот traktadovolno често се поврзува со мутации во генот на Е-cadherin, - катенин, АПЦ и axin (Табела 1.). Значи, hemizygous germinalnyemutatsii Е-cadherin се одговорни за развојот на наследни formraka стомакот. Вродени мутација на еден од алели на генот? -kateninaili АПЦ генот да доведе до развој на фамилијарна аденоматозна polipozakishechnika (во поголемиот дел од пациентите имаат АПЦ мутации, мутации rezhevstrechayutsya? Катенин). Во срцето на овие онкогени мутации effektavseh се зголемува транскрипциска функција protoonkobelka? Катенин, предизвикувајќи активирање на циклин-зависни кинази и на тој начин inaktiviruyuschegotem супресорен функција на PRB (види. Дел 3.2.2). Таква функција? Катенин, поради неговата способност да се преместуваат во јадрото, се врзуваат за фактори на транскрипција TCF / LEF семејството iaktivirovat гени во својот состав имаат TCF / LEF-responsivnyeelementy, особено циклин D1 генот и онкоген MYC.

Е-cadherin - претставник на семејството на трансмембрански гликопротеини вршење лепило, како што се клетка-клетка контакти "zonaslipaniya" (Zona adhaerence). Нејзините интрацелуларен домен svyazyvaetsyas следната протеини, особено со бета-катенин. Во овој случај, функција вклучување се јавува катенин: тоа запира funktsionirovatv како фактор транскрипција, се поврзува со aktinovymimikrofilamentami и учествува во регулирањето на реорганизација tsitoskeleta.Harakternye за тумори на гастроинтестиналниот тракт, molochnoyzhelezy рак, оваријални тумори и неколку други варијации на Е-cadherin генот (мутации, бришења метилација) предизвика губење на изразување belkaili промени својата локализација во ќелија, која има две значајни последици dlyaonkogeneza. Прво, повредени меѓуклеточната реакција ContactsAbout морфогенетските ќелија, и, второ, постои акумулација? Катенин во јадрото и ја зголеми својата транскрипционото активност (сл. 6). Како резултат на тоа, стимулираат пролиферацијата на клетките и на способноста да се uvelichivaetsyaih инвазија. Враќање на изразување на рак на E-kadgerinav клетки од страна на воведувањето на генетски инженеринг konstruktsiyvyzyvaet остар забавување и промена од пролиферација invazivnogok неинвазивна фенотип. Ефектот на раст-спречување на E-kadgerinaobuslovlivaetsya неговата способност да се поврзе и да се изолирам б-катенин, и не зависи од тоа дали постои начин враќање mezhkletochnyhkontaktov.

Сл. 6. Регулирање на транскрипционата активност? Eenarusheniya катенинот и туморските клетки (објаснување во текстот).

Во неповрзани статус Е-cadherin? Катенин многу nestabilen.Klyuchevuyu улога во регулирањето на својот живот и да игра transkriptsionnoyaktivnosti тумор супресори АПЦ и axin (Сл. 6А) .ARS врзува двете Б-катенинот и axin, што резултира со сложен збир на chegoobrazuetsya, кој е регрутиран GSK-3б (3bglikogensintetazy-киназа). Фосфорилација на специфични серин остатоци? Катенин, GSK-3b се индуцира врзување кон Е2 убиквитин-ligazoy.Ubikvitinirovanny b-катенин е насочена кон протеазом каде деградација proiskhoditego. Под стрес, предизвикувајќи активирање на p53, vklyuchaetsyadopolnitelny механизам деградација? Катенин (Сл. 6А). Во зголемување на протеинската експресија etomsluchae се јавува Siah1, која rekrutiruetdrugoy тип комплекси E2 убиквитин лигаза nefosforilirovannomupo, исто така, со N-крајот на b-Katenin. На тој начин тоа да се постигне, очигледно, поефикасно деградација на неврзани со кадхерини? Катенин.

Веројатно -kateninastanovitsya толку многу што системот деградација не е дел од spravlyayutsyai? Катенин во јадрото е на онкогени мутации на Е-cadherin слободен? Каде врши својата transkriptsionnuyuaktivnost (Сл. 6б). клетките на туморот често realizuetsyai друг начин да се зголеми транскрипционата активност? катенин поврзани со нарушувања на неговите системи за деградација. Така, во kletkahopuholey на дебелото црево, црниот дроб, рак на простатата често obnaruzhivayutsyalibo мутација? Катенин во области кои се фосфорилиран од страна на GSK-3bi во интеракција со убиквитин лигаза или opuholevogosupressora АПЦ мутација попречување на неговата интеракција со b-катенин. или (поретко) Axinite мутации што се одзема неговото врзување sAPC или GSK-3б. (Во овој случај, АПЦ мутации блокира работата на двете sistemdegradatsii? Катенин, додека се овие мутации? -kateninaili Axinite прекршува само една од овие системи). Во овие настани rezultatevseh b-катенин активира транскрипција на ген и tsiklinaD protooncogene MYC, кој предизвикува стимулација на клеточната пролиферација.

Е-cadherin и АПЦ се класични supressorami- тумор кај пациенти со фамилијарна аденоматозна соодветно рак zheludkai цревна полипоза во тумор клетки nablyudaetsyainaktivatsiya двете алели на овие гени. Се случи уште во polovoykletke наследни промена на еден од алели се soboytochechnye инактивирачки мутации или микробришења. веќе втор allelinaktiviruetsya во соматските клетки. Сузбивање aktivnostivtorogo алеломорфен ген Е-cadherin често се поврзани со неговата метилација, а вториот АПЦ алел е инактивиран во повеќето rezultatedeletsii дел од долгиот крак на хромозомот 5 што содржи dannyygen, или губење на целиот хромозом 5. А клучна улога во генеза на герминативниот mutatsiyAPC аденоматозна полипоза podtverzhdaetsyatem на дебелото црево, дека во transgenic глувци со хомозиготна нокаут на genatakzhe развие повеќе полипи, не само во големи, но исто така и во тенкото црево.

Неодамна откри уште една важна биолошка функција opuholevogosupressora АРС. За време на митозата, се врзува за протеините kinetohorai учествува во организацијата на митотичното вретено. Кога инактивација APCnarushaetsya интеракција со кинетохор микротубули, rezultatomchego е честа грешки хромозомот сегрегација, т.е. nestabilnostgenoma. Ова веројатно може да се објасни повеќе chastoyvstrechaemosti АПЦ мутации во споредба со мутации на катенин :? Во прилог на повеќе ефикасно да го блокира деградација на работата системи, тие се исто така катенинот и генетската нестабилност, chtopridaet дополнителни клетки селективна предност.

3.7. Компоненти на сигналните патишта TGFb-Smad

Како тумор супресори се класифицирани и некои komponentysignalnyh патеки уредени со TGF-?. Овој цитокин, во zavisimostiot тип на целните клетки и нивната микросредина, може да предизвика ostanovkurazmnozheniya, стимулација на диференцијација и апоптоза во некои sluchayahi. Нивните анти-пролиферативни и диференцијација ефекти (тие се јавуваат во нормални епителни, ендотелијалните клетки igemopoeticheskih) TGF-? Се спроведува на следниве mehanizmu.Ego RII-врзувачки субединица рецептор има серин treoninkinaznoy активност предизвикува регрутирање и fosforilirovanievtoroy рецептор субединици - Р.И., кој е, исто така, серин treoninovoykinazoy. Главната цел киназа Tb-РИ се во zavisimostiot клеточен тип, Смад2 или Smad3 протеини - т.н. retseptornyeSmad. Нивните фосфорилирана форми комплекс со Smad4 протеин, кој се транспортира до јадрото и форма уште повеќе комплекс транскрипција kompleksys други кофактори работи kachestveaktivatorov транскрипциска repressors на гени и некои други genov.V особено, го потиснува MYC ген и транс-активира гени ingibitorovtsiklinzavisimyh кинази ( CKIs) p15Ink4b, p27Kip1 и p21Waf1 / Cip1, што доведува до инхибиција на функцијата Cdk4, Cdk2 и kletochnogotsikla спречи во G1. Во исто време, репресијата на MYC игра клучна улога во сигналот provedeniiantiproliferativnogo TGF-?, Како што е "дозволи"стимулација на генската транскрипција CKI Смад2 комплекс (3) / Smad4 / SP1 (се претпоставува дека Myc затвора слетување место на kompleksav гени p15Ink4b, p27Kip1 и p21Waf1 / Cip1). Кога giperekspressiionkogena MYC, што е карактеристика на многу човечки тумори, TGF-? не може да предизвика намалување на своето искажување, dostatochnoedlya "дозвола" стимулира транскрипцијата CKI гени, и како резултат на TGF-? Тоа нема анти-пролиферативна ефект.

Инактивирачки мутации на компоненти на овој сигнализирање, aimenno рецептор TGF-? (TBR-II), Смад2 и Smad4 назначен dlyaopuholey на дебелото црево, рак на панкреас, zhelchnogopuzyrya, белите дробови, и некои други тумори. Germinalnyemutatsii во една од генот алели TBR-II или Smad4 assotsiirovanys развој фамилијарна форми на дебелото црево и рак на желудникот. Интересно, transgenic глувци со оштетување на еден од алелите genaTbR-II, Смад2 и Smad4 развој фреквенција тумор не е зголемен, но хетерозиготна деактивирање на двете Smad4 ген igena АПЦ драматично се зголемува веројатноста за освојувањето opuholeykishechnika. Сличен модел е забележан кај глувците со Smad3 нокаут odnogoiz алели на генот. Во овој случај, постои развој во molodomvozraste повеќе метастатски колоректален карцином.