Терапија, срцева слабост и да се постигне генетика

резиме

Напредокот во човечки izucheniigenoma направи повеќе значајни оценување на различните geneticheskihaspektov на одредени видови на патологија. Член (во форма на osnovnomv преглед) се 3 аспект генетски issledovaniypri срцева слабост: 1. Улогата на генетските фактори поврзани со патогенезата на срцева слабост пред vsegos повреда мускулната контракција, невро-ендокрин sdvigami.2. Место на генетски нарушувања во развојот на дилатациона кардиомиопатија, особено семејството. 3. Значењето полиморфизам гени razlichnyhfaktorov (ACE, ангиотензиногенот, инхибитори на ангиотензин рецептори, бета-adrenoretseptoryi al.) Во развојот и прогноза на одредени манифестации на срцева слабост.

Срцева слабост и достигнувањата на генетика
V.S.Moiseev
резиме

Достигнувања во проучувањето на човечкиот геном makeincreasingly значајни евалуација на различни специфични генетски aspectsin видови на патологија. подароци на напис (за themost дел како преглед) три аспекти на генетски истражувања во heartfailure: 1) улогата на генетските фактори поврзани со pathogenesisof срцева слабост, пред се на нарушувања на мускулна contractilityand невроендокрини changes- 2) место на генетски нарушувања inthe развој на дилатациона кардиомиопатија, прв од сите familialone- и 3) на значењето на ген полиморфизам и различни фактори (ACE, ангиотензиногенот, инхибитори на ангиотензин рецептори, бета-адренергичните рецептори, итн) во развојот на некои манифестации и prognosisof срцева слабост.

Срцева слабост (HF) е тесно поврзан со миокарден метаболизмот нарушување vnutriserdechnymii периферни хемодинамска промени, структурни срцеви perestroykoyv - ремоделирање (дилатација и хипертрофија) neyroendokrinnyminarusheniyami кои се првично адаптивни-kompensatornoeznachenie. Сите овие промени се често прогресивна во природата, што се одразува во динамиката на срцева слабост оценува пред vsegoklinicheski. Во меѓународната пракса, особено кога provedeniiinternatsionalnyh испитувања на нови лекови, stadiiSN оценуваат според класификацијата на клиничката дијагноза Њујорк асоцијација kardiologov.Imenno на сцената и неговата динамика, како и преживување на пациентите со животен век повеќе се смета naiboleevazhnymi критериуми за оценување на значењето на различните фактори имал сон ( вклучувајќи патогенетски и терапевтски), која, сепак, не ја исклучува одредена вредност т.н. surrogatnyhfaktorov (на пример, Фра ослободување Ktsia).

Табела 1. компензаторни механизми се активира од страна на срцевиот излез [7]

Геном студии и perspektivyizucheniya SNVesnoy 2000 година беа во текот на две samostoyatelnyhissledovaniya човечкиот геном, обезбеди податоци за структурата на ДНК секвенца кај луѓето. Во овој случај, тоа е широко ispolzovanysovremennye методолошки можностите за молекуларна биологија и генетика, особено на полимераза верижна реакција (PCR).
Овој термин се однесува на група на техники kotoryeobespechivayut ин витро засилување (множење, што претставува зголемување износ) на нуклеински киселини. PCR може да засилување ДНК фрагменти, зголемување на нивниот број во милиони пати преку polimerazy.Etot ДНК и други молекуларната биологија техники се повеќе primenyayutsyav клинички услови за генотип анализа, дијагноза на бактериски инфекции virusnyhi (откривање на крвта специфични otrezkovDNK).
Така, постојат достигнувања кои Mogutnov идентификуваат само клучните генетскиот механизам vozniknoveniyabolezni, како и способност да се предвидат терапевтски effektalekarstvennoy терапија и несакани ефекти на лекови,но, исто така, да ви помогне да се создаде нови и ефикасни начини и методи lecheniya.Uspehi овие генетски истражувања се претставени во голем број на преглед [1-5] и голем број на оригинални статии.
Откриени хетерогеноста на многу форми на болеста, како што се висок крвен притисок, кардиомиопатија. Svyazs генетски нарушувања се прикажани во следниов narusheniyahritma спроводливост и [3]: продолжување на QT интервалот, семејството polnayapoperechnaya блок, идиопатска атријална фибрилација. Ustanovlenyassotsiirovannye гени во голем број на други болести на срцето. Blizkiepo нивните фенотипски патологии mogutvoznikat преку многу различни механизми, пред vrezultate различни генетски мутации. Преку истражување vozmozhnostyamgeneticheskih во рамките на истата доделени nozologicheskihform патолошки состојби кои имаат bolshihklinicheskih разлики. Така, изолирана форма на хипертрофична кардиомиопатија се карактеризира со мутација на гените на различни хромозоми во chastnostigenah бета миозин, алфа тропомиозин, тропонин Т. etomustanovleno генетски дефекти влијаат на опстанокот bolnyhgipertroficheskoy кардиомиопатија [6]. Особено, барем blagopriyatnymschitaetsya влијание врз прогнозата на пациентите со мутации на генот бета-miozina.Mozhno претпостави дека специфичниот третман предложи dlyalecheniya форма на болеста, нема да биде ефикасен за drugihform, се разликува малку од претходните klinicheskimfenotipicheskim на својата основа. Ова главно се однесува и за razvitiyaSN поврзани со различни причини и патогенетски faktoramideystvuyuschimi за различни времиња и со различен интензитет.
Табела 2. фактори и механизми содржи progressirovaniidisfunktsii инфаркт и ремоделирање [2]

Видео: Хронична срцева слабост и биохемиски маркери 2013

Во bolshinstvesluchaev хронична срцева слабост придружена со промени во фенотипот rezultatenarusheniya изразување на различни гени или нивните мутации. Izvestnymutatsii еден ген, што доведува до шок на срцето - актин дефекти genaserdechnogo во одредени форми на кардиомиопатија, peredayuscheysyapo автозомно доминантна и уште неодреден дефекти genovhromosom 1, 9 и 3, со фамилијарна форми на дилатирана кардиомиопатија [2]. Од големо значење е модификација на генската експресија komponentovsistemy ренин-ангиотензин и b-адренергични рецептори и гените на протеини uchastvuyuschihv регулирање функција и инфаркт на структура.
Промена на функција на контрактилен kardiomiotsitovmozhet да се должи или на нивната директна штета, исто модулација одговор на разни ендогени биолошки aktivnyeveschestva, вклучувајќи невротрансмитери, цитокини, автокрините iparakrinnye фактори, хормони. Кога израз менува CH kakgenov контрактилни протеини iliudlineniya се утврди степенот на скратување на срцеви мускулни влакна, и фактори reguliruyuschihobmen енергија, цитоскелетна структура, спојка побудување isokrascheniya, b-adrenergicheskoyretseptsii [5].

Видео: AT главата напред предавања за третман на внатрешните органи

Табела 3. Neurohumoral izmeneniyapri CH [7]

Промени предизвикуваат зголемување на периферниот васкуларен отпор
Зголемена симпатична активност
(Епинефрин, норепинефрин)
Зголемено ниво на ендотелин
Зголемување на нивото на вазопресин
Зголемување на активноста на ренин и ангиотензин II
Зголемување на активноста на алдостерон
Зголемување на нивото на TNF
На намалување на ендотел-зависни вазодилатација
Намалување на активноста на парасимпатичниот систем
Повреда pressosensitive активност
Зголемување на вазоконстрикторни простагландини
Промени кои предизвикуваат намалување на периферниот
васкуларен отпор
Зголемување на нивото на атријална пептиди и mozgovogonatriyureticheskih
Зголемување на нивото на допамин
Зголемена активност на вазодилататорни простагландини
(I2, Е2)
Зголемување вазодилататор пептиди
(Брадикинин, каликреин)

Генетски аспекти patogenezaSNDisfunktsiya инфаркт, што доведе до срцева слабост, zavisitot две групи независно прилагодливи биолошки детерминанти: несаканите ефекти од процесот на адаптација и fibroza.Oba компонента се обично во комбинација со развој на срцева слабост, naprimerishemicheskaya срцева болест (КСБ) и миокарден фиброза во присуство на исто време на исхемија и хипертрофија инфаркт. Но, можеби uchastielish еден од нив во прогресијата на болеста.
Во зависност од адаптивни механизми и причини за срцева слабост карактеристиките vnutriserdechnoygemodinamiki може да биде razdelitna три групи [7]:

• преоптоварување притисокот на срцето (priarterialnoy хипертензија, аортна и митрална стеноза) -
• преоптоварување со волумен на срцето (prinedostatochnosti аортна и митрална вентил) -
• директна миокардна болест (кардиомиопатија, миокардитис, исхемична срцева болест, и др.).

Adaptatsionnyyprotsess во срцевиот преоптоварување може да се случи во различни начини, да се вклучат различни генетски програми и механизми dopolnitelnyhtranslyatsionnyh. Предизвикувачи и патишта одговорни за промена на генетскиот израз, можат да бидат различни. Истегнување срцето stenkikamery може да имаат иста вредност, иако рецептори otvetstvennyeza не е пронајден. Локалните формирање на хормони или peptidovsistemy ренин-ангиотензин, ендотелин, или азотен оксид очигледно може да го модулираат протега ефект и во некои случаи opredelyatizmenenie генетски израз.
Постапка миокардна хипертрофија, всушност otdelnyhmyshechnyh влакна може да биде хомогена, како и во срцеви мани и хетерогени, нерамна по формирањето на фокуси на некроза и fibroza.Pri ова не-мускулните клетки, вклучувајќи фибробластите, endotelialnyekletki, макрофагите можат да се размножуваат и хипертрофија putemmitoza (myocardiocytes никогаш не се поделени, но само хипертрофија). Неколку гени кои се вклучени во процесот на раст, како kakgeny на кодирање задржани субединица на калциум, бројот на паралелно со тежина од kotoryhrastet инфаркт. Менување на генетски ekspressiinachinaetsya обично се користи кога преоптоварување со притисок од peregruzkeobemom. Се јавува повторно изразување на гени кои се вклучени во феталниот период во formirovaniiserdtsa: креатин киназа подгрупата B, на3-субединица на Na-K-ATFazy, izomiozin V3, додека соодветните"возрасни" форма (М подгрупата на ЦК, izomiozin V1 et al.) ostayutsyapodavlennymi.
Исто така, постојат гени чија експресија otsutstvuetv феталниот период и кои не се активираат во случај на преоптоварување, хипертрофија приори нивната концентрација е намалена. Ова ретикулум Ca-ATFazasarkoplazmaticheskogo и b₁-адренергични рецептори. Третата група на гени е изменета, така што концентрацијата на супстанциите во миокардот uvelichivaetsya.Eto, на пример, атријална фактор ген натриуретичен, ekspressiyakotorogo комората е возбуден од механички peregruzke.Zakonomernosti различна динамика генската експресија остане neyasnymi.Odnako важно да се напомене дека повеќето од молекуларна modifikatsiyna краток временски интервал на се адаптација природа и имаат blagopriyatnoeznachenie и продолжено набљудување поврзани со штетни ефекти, особено Пајдушко на примерот калциум сегашната динамика во миокардот.
Еден од најважните обесштетување protsessovv срце е миокардна хипертрофија на одредени апарати. Perehodot обесштетување миокардна хипертрофија на срцето - природен феномен, и кај пациенти со приближно иста заедно intensivnostiporazheniem тоа може да се случи во различни времиња. Добар izvestnorazvitie хипертрофична кардиомиопатија резултира mutatsiigenov протеини вклучени во намалувањето, како што миозин, тропомиозин, тропонин. Комуникација со можно компензаторна хипертрофија perehodomv CH генетски процесот е реален.
Адаптација на срцето да се појавиле patologicheskimizmeneniyam што е назначен од страна на структурни модификација - remodelirovaniemmiokarda, која стана позната првенствено миокарден инфаркт, а потоа и во други патолошки состојби. Сепак molekulyarnayabaza срцеви ремоделирање во различни држави, се вели дека е еден и ист, и ќе се смета понатаму.
Структурни протеини. Структура и funktsiyaotdelnyh кардиомиоцитите протеини кои се вклучени во процесот на sokrascheniyai релаксација, добро проучен. Ова се однесува на prezhdevsego миозин, се состои од 2 тешки и 4 лесни ланци. Tyazhelyhtsepey гени се во 14 хромозом. Тропонин T - регулаторен протеин кој се врзува тропонините I, C, тропомиозин и игра регулирање Rolv миофибриларна чувствителност на калциум ATFazy.Pri CH промени во изразот на миозин лесен ланец и тропонин Tkorreliruyut со миофибриларна ATP-аза активност и skorostyuukorocheniya миоцити. Резултатите од студии на глувци со CH geneticheskiobuslovlennoy укажуваат одлучувачка улога менува ekspressiigena миозин тежок ланец во развојот на систолна дисфункција.
Тешки ланци постои во две изоформи - a и b. ATP-аза активност на миозин лесен ланец е регулирано, kotoryesuschestvuyut во атријална и вентрикуларна форми. MiofibrillyarnayaATFaza, исто така, регулирани тропонин Т. Во развојот CH izmeneniyaekspressii миозин лесен ланец и тропонин T се во корелација со ATFaznoyaktivnostyu и брзина на скратување на влакна. Промени во еластичност, односно. брзина на скратување на мускулни влакна, силно zavisitot смени во изразувањето на isogenic кодирање кардио миозин од-ланец кој е тип glavnymkomponentom V1 (брзо izomiozin) до b-синџирот на кои припаѓаат на V3 tipu- izomiozinu бавно. Оваа промена е во корелација со брзина ukorocheniyamyshechnyh влакна (заедно со калциум тековните промени во миокардот) Сепак, овие промени се случуваат во преткоморите, која е во корелација со степенот на хипертрофија и да се зголеми релевантни dlyakompensatsii вентрикуларна полнење и зголемување на нивниот излез. Znachenieetih генската експресија промени во миозин тешки синџири zheludochkahcheloveka останува нејасно. Сепак, општо земено, промена ekspressiietih гени е веројатно молекуларната основа sistolicheskoydisfunktsii кога развој HF.
Оценка на улогата на генетските промени и takzheih основно или средно е многу тешко. Меѓутоа, во секој sluchaeizmenenie на различни супстанции на протеини потекло во tsirkuliruyuscheykrovi или во местото на нивното активно делување поради izmeneniemekspressii соодветните ген.
Адренергичните стимулација и sistolicheskayadisfunktsiya. Меѓу промени на невроендокрини, nablyudayuschihsyapri CH, зазема важно место адренергичните стимулација sistemy.Simpaticheskaya нервен систем е вклучен во регулирањето на serdtsai кај здравите луѓе, поради неговата активација од физичкиот обем nagruzkeminutny на срцето може да се зголеми 45пат. Со намалување на срцевиот минутен волумен кај пациенти со хронична SNprisposobitelnym механизам preraspredelenie проток е тоа што во мозокот и срцето се одржува на повеќе речиси нормално ниво vysokomi и се намалува (Табела 1). Во кожата и мускулите. Овој механизам се спроведува преку активирање на системот simpaticheskoynervnoy и ангиотензин II.
Кога миокарден CH способност да одговорат на mediatorysimpaticheskoy нервен систем, особено норадреналин, содржината на крв snizhaetsya.Pri напор такви пациенти noradrenalinav е значително зголемен. Во исто време се зголемува sutochnayaekskretsiya норепинефрин екскреција. Во исто време, содржина noradrenalinav срцето ткиво кај пациенти со срцева слабост е намалена, а понекогаш и за 10 пати. Тоа ukazyvaetna намалувањето на улогата b-adrenergicheskihretseptorov слабеење во миокардот.
Се констатирани неправилности во трансферот на b-адренергични стимулација (која се зголеми chastotui сила на миокарден контракции) на ниво рецептор, adenilattsiklata, протеини G. Главниот механизам за регулирање на брзо sokratimostimiokarda цицачи е активирање b-адренергични рецептори. Кога вознемирени CH peredachainformatsii преку нервен систем на различни urovnyah.Naprimer, десензибилизација b₁-адренергични рецептори е забележано во различни кардиомиопатии вклучуваат CH, а помалку изразени во исхемиски пореметувања kardiomiopatii.Neredko изложба врзување за медијатори b-адренергични рецептори се должи на нивната fosforilirovaniemili секвестрација. Некои од овие и други промени adrenergicheskoyaktivatsii, очигледно, имаат адаптивни карактер. Повреда ekspressiigena аденилат циклаза наоѓаат само на davleniemzheludochkov преоптоварување.
Кога CH природно покажуваат зголемување на плазма soderzhaniekateholaminov, која генерално одговара на miokardialnoydisfunktsii сериозноста и тежината на срцева слабост и има прогностички znachenie.Posledstviem често се смета за ова зголемување на стапката на намалување variabelnostiserdechnogo, при осцилациите на високо и nizkoychastoty кој покажува промени и делови vegetativnoynervnoy систем. Кога компензира срцева хипертрофија како pokazanoumenshenie густина рецептор b₁-адренергични и мускарински М2. Воспоставен chtog кодира овие 2 групи рецептори не се активираат gemodinamicheskimstressom. Така постои соодветно намалување на retseptorovi густина mPHK и протеини, но тоа е, всушност, yavlyaetsyaotnositelnym и gipertrofirovannyhkardiomiotsitov поврзана со зголемена тежина. Дискусија за улогата adrenergeticheskoy стимулација vprogressirovanii CH е од особено значење во врска со rasshiryayuschimsyaispolzovaniem бета-блокатори во оваа патологија. Линкови uluchsheniechuvstvitelnosti и зголемена експресија на бета 1 рецептор под vliyaniemmetaprolola што укажува на премин обновување signalas подобрена миокарден функција. Во исто време, под влијание на drugogobeta-блокатор промени карведилол во изразувањето на подобрување бета-retseptorovi во миокарден функција не биле поврзани. [8] Odnakopri не треба да заборавиме дека карведилол исто така, има алфа blokiruyuschimii антиоксидантни својства, кои значително можат povliyatna хемодинамиката и заматува ефект на бета-блокадата на функцијата на срцето.
стимулација на b₁-adrenergicheskihretseptorov јукстагломеруларниот апарат на бубрезите предизвикува aktivatsiyusistemy ренин-ангиотензин-алдостерон систем. Ангиотензин II е вазоконстрикторни и се зголемува yavlyaetsyamoschnym периферни sosudistoesoprotivlenie. Алдостерон зголемува реапсорпција на натриум во бубрезите distalnyhkanaltsah и промовира задржување на водата. Ова објаснува znachimostmodulyatsii (главно инхибиција) на овој систем со АКЕ pomoschyuingibitorov и спиронолактон.
Размената на калциум и миокардна дисфункција.Се важни промени sarkoplazmaticheskimretikulumom апсорпцијата на калциум, како и факторите поврзани со системот ренин-ангиотензин-G-протеински adenilattsiklat.Razvitiyu систолна дисфункција промовира промени ekspressiigenov протеини одговорни за движењето на калциум во кардиомиоцитите, особено регулирање на калциум за ослободување и апсорпција sarkoplazmaticheskimretikulumom. Зголемување на интрацелуларен калциум калмодулин-зависни протеин кинази kardiomiotsitahoposreduetsya. Треба да се напомене дека на интрацелуларната концентрација на калциум пренесат речиси klyuchevoeznachenie да обезбеди контрактилност на кардиомиоцитите и razvitiigipertrofii инфаркт. Има многу конфликтни докази за etomuvoprosu. Така, во дилатациона кардиомиопатија не се најде ген izmeneniyekspressii ретикулум ATP-аза, phospholamban, рианодин рецептор калциумови канали. Сепак, ова не ја исклучува ekspressiigenov модификации на протеините кои се вклучени во регулирањето на калциум поместување во CH miokardepri [2].
Други аспекти CH. Исто така студирал sleduyuschiefaktory најверојатно се вклучени во развојот на хипертрофија miokardai CH [3]: механизми престанок сигнали vyzyvayuschihgipertrofiyu miokarda- транскрипциска регулирање razlichnyhsignalov процеси во миокардот со зголемување на belkovosinteticheskoy изразување funktsii.Ustanovleny промена на гени кои кодираат natriyureticheskiepeptidy миозин висока синџирот на регулаторни протеини sostoyaniekaltsievyh фактори канал транспорт на различни јони, фактори на раст, структурните фактори и цитоскелетна интерстицијална elkov, разни рецептор протеини.
Ние идентификувани голем број на фактори депресивно aktiviruyuschieili хипертрофија на кардиомиоцитите. На позитивни и regulyatoramgipertrofii патеки нивните активности вклучуваат: ангиотензин II рецептор поврзани со Г-протеин, I-ендотелин рецептор поврзани G протеин со други рецептори поврзани со протеин G, кардиотропин-1 geterodimertogo истиот рецептор. Фактори депресивно cardiomyocyte хипертрофија, вклучуваат витамин D, дејствувајќи преку steroidnyhgormonov нуклеарен рецептор, ATP рецептор, поврзани со G протеин [3]. Ustanovlenryad фактори за раст кои може да го подобри развојот на соседните kletokv миокардот автокрините синтеза на нивното срце ткиво. Овој раст insulinopodobnyyfaktor 1, фибробластен фактор на раст, трансформирање rostfaktor бета 1. Постојат некои докази за постоењето на други фактори за раст во насока на динамиката на различните компоненти на миокардот. Vozmozhnonarushenie контрактилен функција на срцето со сочувана funktsiiotdelnyh кардиомиоцитите. Ова се случува кога се менува kameryserdtsa форма ремоделирање произлегуваат од издолжување kardiomiotsitovi несоодветни снабдување со енергија за зголемување на мускулната sokrascheniya.K сличен резултат се добива за делот клеточна загуба schetestestvennogo апоптоза и некроза на, на пример, поради ishemii.Obychno овие процеси се придружени со хипертрофија на останатите клетки, што може да доведе генската експресија ја компромитира obespechivayuschihsokratitelnuyu функција.
Кога миокардна повреда вклучени kompensatornyemehanizmy што ги активираат срцето и stabiliziruyutkrovoobraschenie за одреден период на време (Табела 2).. Aktivatsiyaneyrogormonalnyh фактори, цитокини, механички napryazheniyastenki инфаркт доведува до промени во генската експресија, poterekardiomiotsitov ремоделирање и срцето. Механички стрес peredaetsyana цитоскелетонот преку јонски канали активира интегрин / адхезија fokalnyekompleksy, dystroglycan комплекс, производство-parakrinnyhfaktorov автокрините растот и промените во динамиката на микротубули.
Студијата на енергетскиот метаболизам во kompensirovannoyi декомпензирана срцева хипертрофија и во експерименти и кај луѓето со пораст на штедењето на потрошувачката на енергија (но тоа е доволно). Затоа, студијата на генетски ekspressiiprotsessa миокарден адаптација фокусирани preimuschestvennona контрактилни протеини и калциум кои се вклучени во регулирањето на митохондријалната ан. Во присуство на голем број на фактори кардиомиоцитите нуклеарна транскрипција, обезбедување на ниво на изразување nekotoryhgenov и менување на природата на мотивација kgipertrofii. Активирањето на овие фактори со промена на fosforilirovaniyai дефосфорилација може да се случи буквално или преку neskolkosekund минути како што е оценето од страна на појавата sootvetstvuyuschihmPHK. Сепак, овој ефект може да биде краткотрајна, која ни овозможува да се разгледа оваа акција, како фактори кои ќе овозможат брзо приспособување. Во моментов ustanovlenobolee 30 гени предизвикани стимули до миокарден хипертрофија, вклучувајќи гени кои кодираат натриум ureticheskie пептиди, протеини саркомери, фактори за раст, а околу 10 гени чија експресија podavlyaetsyastimulami хипертрофија, особено гени phospholamban, серијата belkovkaltsievyh задржани et al. [ 3].
На блиски односи со срцева слабост sokratitelnoyfunktsii без сомнение, сепак, Онан може да објасни многу манифестации и синдром шеми razvitiyaetogo, како и недостатокот на ефикасност inotropnyhsredstv многу пациенти. Во овој поглед, големо внимание udelyaetsyaneyrogormonalnym повреди (како што беше потврдено од страна на ефектот на ingibitorovAPF) и промените во бубрежната функција (Табела 3).
Неодамна се смета дека CH придружени со хипоксија, предизвикува активирање на имунолошкиот sistemyi инфламаторен одговор [9]. Поддршка на оваа хипотеза sluzhitpovyshenie нивоа на цитокини - интерлеукини 6 и 8, TNFна, растворлив адхезија молекули (селектин) кај пациенти со срцева tyazhelymporazheniem [9]. Се верува дека мал пораст urovnyaprovospalitelnyh цитокини може да биде важно за endoteliyzavisimoyvazodilatatsii а со тоа подобрување на хемодинамиката. TNF-a има ангиогенични ефект, ја зголемува синтезата на протеините и се намалува неговата деградација kardiomiotsitahv во одредени експериментални услови, да се олесни прилагодувањето да се нагласи miokardak.
Кога преоптоварување притисок на срцето се зголемува vnutrimiokardialnoenapryazhenie комора, што доведува до миокарден хипертрофија. Kompensatornayagipertrofiya инфаркт serdechnogovybrosa обезбедува продолжено одржување на високо ниво, дури и кога физички nagruzke.Odnako се должи на релативно намалување на коронарниот проток на крв зголемување на побарувачката на срцевиот мускул на кислород progressiruyutdistroficheskie промени во миокардот.
Ако преоптоварување со волумен, а брзо соодветните proiskhoditrasshirenie срцето. Поради mehanizmuFranka Старлинг зајакнување миокарден контрактилност volokonsootvetstvuet степен на истегнување што се случува кога dilatatsiiserdtsa. Коморите за проширување на срцето доведува до голем број на neyrogumoralnyhsdvigov, зголемување на волуменот на крвта и подобрување на konechnogodiastolicheskogo притисок во левата комора posleduyuschemvyzyvaet дека застојот во белите дробови.
Во развојот на срцева слабост закачите значење narusheniyudiastolicheskoy срцето. Намалување miokardaprivodit усогласеност konechnogodiastolicheskogo да го зголемат притисокот што може да се открие во рана stadiiporazheniya срцето, дури и пред систолна дисфункција. вентрикуларна Fibrozmiokarda (зголемена содржина на колаген) - vazhneyshiyfaktor загрозат функција срцето. Клинико-анатомски картирање и eksperimentalnyedannye кај хипертензивни глувци покажува дека изразот fibrozai на колаген во миокардот одговара на tyazhestiSN степен. Фиброза е детерминанта на миокарден вкочанетост и diastolicheskoydisfunktsii услуги како систолна дисфункција iaritmogennosti. Фиброза е првиот адаптивни protsessompri по миокардна некроза, исхемија и инфаркт на воспалителни protsessahv. колаген мрежа во миокардот е важно заразвојот на хомогена serdtsai намалување одржува паралелно организација на миофибрили. развој Kollagenovyhvolokon почнува во миокардот во следниот експеримент chasyposle грешка (на пример, аортна стеноза) .Во својот развој (како што е прикажано на експериментот) razlichnyegormony играат улога, како катехоламини, алдостерон, ангиотензин II, ендотелин [10, 11]. На пример, алдостерон при долготрајна инфузија vyzyvaetne само хипертрофија, но исто така и во фиброза на миокардот со povysheniyachuvstvitelnosti ангиотензин рецептори и активирање sistemyendotelina. Можноста за предвремени промени во дијастолен студии и izvestnaiz на пациенти со хипертензија срцето. Така klinitsistyvydelyayut вентрикуларна дијастола три фази: активни миокарден diastasis релаксација или пасивни неговото проширување, атријална систола се случува за време на vremyakotoroy zheludochkovkrovyu дополнителни комори полнење. Сепак, тоа не е можно да се идентификуваат главните фази determinantyetih. Експериментални истражувања покажуваат дека примарната (ако не и единствен) детерминанта на промените во вентрикуларна вкочанетост или uprugostimiokarda е развој на фиброза, т.е. kollagenav миокардот [5]. Во овој случај, фиброза не мора soprovozhdaetsyabystrym развој на миокардна хипертрофија. пациенти porokamiserdtsa истражување покажа дека тоа може да се движи од нормалните dorezko зголеми хипертрофија miokardazhestkost или еластичноста на истиот развој. Очигледно, генетскиот карактер на овие гени со функционирањето rasstroystvsvyazana фактори за одредување soedinitelnotkannuyustrukturu инфаркт, и таа се разликува од генетски defektovpri CH што резултира систолна дисфункција. aktivnogorasslableniya брзина варира во паралела со брзина на скратување за судење студии миокардна хипертрофија и се верува дека неговата не-инвазивни мерења во клиниката се дискутабилни.
Проширени kardiomiopatiyaChastoy причина за срцева слабост е неуспех serdechnoymyshtsy карактеризира со примарна повреда на неговите метаболички функција isokratitelnoy - дилатациона кардиомиопатија (ДКП), во развојот на генетските нарушувања кои ги даде сите bolsheeznachenie.
Ова патологија развива со фреквенција од 2-8 sluchaevna 100 000 жители во САД и во Европа секоја година. Тоа одговара nalichiyupriblizitelno 35 пациенти на 100 000 жители [12]. SemeynayaDKMP, т.е. пренесува генетски, тоа е забележано во 20-30% од случаите [13]. Таа е основана во специјални семејство probands issledovaniyahchlenov користење на ехокардиографија (на rassprosechastota семејството амбиент ДКП е околу 7%). Во повеќето sluchaevnasledovanie е автозомно доминантен карактер identifitsirovany5 различни генетски локуси што содржат гени otvetstvennyeza појава на болеста [1], но, исто така, може да биде autosomnoretsissivnymi да биде прилепен на тротоарите и се поврзани со митохондријалната ДНК.
Опишан две форми на DCM, секс поврзани со.Еден од нив (синдром на Барт) се развива во детството, proyavlyaetsyatakzhe неутропенија, миопатија, бавен раст, atsiduriey.Bolnye умре рано и често - од сепса. Втората форма voznikaetv позрела возраст (понекогаш и младите мажи) и брзо progressiruetobychno со зголемување на CPK, и не-тешка миопатија. Во двата tipahetoy DCMP гени идентификувани мутација. Кога Barth синдром патолошки ген се наоѓа на долгиот крак на хромозомот Х - Xq28.Etot ген се состои од 11 егзони и енкодира од G4,5 gruppubelkov "tafazinov"На членови на структурни протеини membran.Ustanovleny 4 специфични мутации со воведувањето на стоп кодони и sokrascheniemtranslyatsii протеини. Оваа мутација е пронајден во merev 11 семејства [14]. Таа, исто така се наоѓа во endokardialnymfibroelastozom пациенти. Вториот тип на ДКП се декодира J.Towbini et al. [15] кој воспостави својата врска со тоа на Xp21 локус distrofina.V, тоа беше резултат да немаат или ниски soderzhaniebelka дистрофин во миокардот во истите пациенти, како и snizhennoesoderzhanie 156kD гликопротеин поврзани со дистрофин (на-dystroglycan). Неколку автори uanalogichnyh пациенти пронајде мутации кои privodilak повреда на секвенца на местото на мускулите ексон-intronsoedineniya. Изразување на сите поголеми изоформи mPHK polnostyuotsutstvovala дистрофин во миокардот.
Таа подоцна беше идентификувана мутација distrofinav ексон 9, што резултира со замена на aminokislotytreonina до аланин на позиција 279 на протеин кој модифицира strukturudistrofina, што доведува до нарушување на неговата флексибилност и destabilizatsiimyshechnoy мембрана. Yoshida et al. (Оп. 15) го опиша deletsiyuv ексонот 48 во комбинација со тешка дилатациона кардиомиопатија и блага мускулна дистрофија.
ДКП со автозомно доминантно наследувањеТоа се случува најчесто во 3-та деценија од животот со прогресивна срцева слабост iaritmiyami. Семејствата на овие пациенти одбележан loci со 5 lokalizatsieymutatsii во 9q13- Q22, и 1q32 и 10q21-q23 [16]. Во poslednemsluchae забележани како пролапс на митралната валвула. Во повеќе pozdnemvozraste пациенти со дијагноза DCM семејството razlichnyminarusheniyami спроводливост и патологија во хромозом 1 и 3p22-P25 [17], 2q31 со патологија metavinkulina протеини [18], adalina.Krome Покрај тоа, пациентите се забележани фамилијарна кардиомиопатија кои patologiyaassotsiirovalas со овој систем, имунолошки нарушувања, миокардитис. Во семејство со дилатациона кардиомиопатија со нарушувања на спроводливоста и патолошки myshechnymdefektom локус е локализиран на хромозомот 6q23v област 3 см. На спектар на мутации се откриени на lamin DKMPs спроводливост болест и мускулна дистрофија [19]. Vozmozhnostmutatsii актин гени од различни видови биле пронајдени како во дилатациона кардиомиопатија и хипертрофична кардиомиопатија [20]. А повеќе целосна идентификација на гените кои го определуваат патологија - и во иднина.
ДКП со наследство на автономниот-retsissivnymНие може да се претпостави бројот на семејствата на описи, вклучувајќи yaponskoypopulyatsii. Генетскиот локус во овој случај останува непознат, но ние не зборуваме за вклучување на митохондриите. Кога obsledovanii118 поединци од 13 фамилии со ДКП констатира отсуство на посебни fenotipicheskihpriznakov и автозомно доминантен модел на наследство во 11 семејства и автосомно retsissivny само две семејства [21]. Постојат голем број eksperimentalnyhmodeley оваа патологија во глувци, заморчиња, во која, особено, можноста на мутација саркогликан ген (transmembrannyyglikoprotein компатибилен во врска со дистрофин).
Митохондријална кардиомиопатија.Митохондриална ДНК е различен од нуклеарна геномска ДНК во chtoona нема интрони (инсерти) effektivnoysistemy заштитни хистони и поправка на ДНК, на фреквенцијата на својата 10-пати поголема од стапката на мутација на нуклеарна ДНК. Присуството на нормален или mutirovavsheyDNK во истата клетки и ткива во различни износи obyasnyaetpotentsialnuyu селективноста на срцева инволвираност, клинички geterogennostbolezni кај лица од исто семејство. Митохондријалната ДНК Мутациите nahodilitakzhe пациенти со хипертрофична кардиомиопатија, vozmozhnostyupozdnego развој со HF. Повеќето поврзани ДКП mutatsiyamimitohondrialnoy ДНК, се опишани само во одредено семејство. Otdelnyesluchai оваа патологија - митохондријални кардиомиопатија - се појави prideystvii токсични агенси, како што се доксорубицин (адриамицин), zidovidin. Понатамошни студии во оваа област беа svyazanys ултраструктурните и имуноцитохемиски студија на ткиво биопсија poluchennyhpri инфаркт или вадење на срцето. Така nahodilipatologiyu митохондријалната подмножества, концентрични и tubulyarnyekisty, намалување antienzyme активност, меѓутоа spetsifichnostetih промени опишани за фамилијарна форми не ДКП 601 ustanovlena.Iz ДКП пациент со срцева слабост endomiokardialnoybiopsii 85 детектира промените на митохондриите кои се слични на оние кои се забележани во митохондријалната ДНК дефекти protekavshihs миопатии. А посебна студија со молекуларни biologiipokazalo дека само 19 (23.3%) од 85 инсталиран mitohondrialnoyDNK мутации кои не се наоѓаат во контрола. Број bylovyshe мутант ДНК во клетките на срцето во споредба со леукоцити. etihbolnyh срцето во споредба со другите пациенти со ДКП содржина tsitohromoksidazybylo значително под [22]. производство на енергија во клетките zavisitot оксидативна фосфорилација се случува во mitohondriyahkletok. Секој митохондрион содржи еден хромозом кодирани blagodaryakotoroy голем број на ензими (13 од 69 протеини, neobhodimyhdlya оксидативен метаболизмот) и РНК неопходни за нивната translyatsii.Ostalnye ензими потребни за оксидативна фосфорилација се кодирани од страна на нуклеарно гени, хромозоми, и произведени во rezultatebelki двете нуклеарна и митохондријални гени transportiruyutsyav митохондриите.
Развој на ДКП се однесува на типичен klinicheskimproyavleniyam неколку т.н. митохондријалната синдроми вклучувајќи МЕЛАС (митохондријална миопатија, енцефалопатија, molochnokislyyatsidoz и епизоди слични на мозочен удар), MERRF (епилепсија со mioklonusomi иритација црвени влакна), КСС ​​- Kearns-Sayre синдром idefitsit NAD-H коензим Q редуктаза. Опишани се голем број на бришења itochechnyh мутации на митохондријалната ДНК, каде што има naiboleechuvstvitelnye делови од него, како резултат на промени кои razvivaetsyakak кардиомиопатија и хипертрофична кардиомиопатија. Бришења harakternydlya КСС, точка мутации со МЕЛАС и MERRF A3243G и A8344G vtPHK. Може да се доживее неколку мутации (8) во odnogobolnogo, нивниот број беше природно повисока отколку во контроли [23]. Интересно улога mitohondrialnoyDNK мутации во развој CH, особено кај пациенти со дијабетес и маломерен [24].
DCM во комбинација со мускулна дистрофијатаму често. Ова е првенствено Dushena мускулна дистрофија, Бекерова мускулна дистрофија и голем број на луѓе блиски до нив форми на болеста. Onirazvivayutsya како резултат на мутации во генот за дистрофин. Во tipichnyhsluchayah оваа мутација доведува до такви пациенти 10-11 години zamyshechnoy psevdogipertrofii слабост и некои мускулни групи за да се движат neobhodimostidlya користи постојано место. Обично povyshenuroven нивоа CPK ММ. Мутација на генот за дистрофин доведува до egovyhodu на сложени гликопротеини sarkolemmnymi вклучувајќи distroglikan.Naibolee честа форма на оваа болест се појавува да биде miotonicheskayadistrofiya возрасни лица со оштетување на повеќе органи. Џин својата kartiruetsyav и 19q13 поврзани со miotonin-протеин киназа. Генетски bazabolezni: присуство на комплекси на три бази povtoryayuschihsyatandemom или тројка. Тежината на болеста е поврзана со голем број на etihpovtoreny. Се верува дека на дистрофин и неговите комплекси со glikoproteinamiopredelyayutsya гени кои се одговорни крајот zarazvitie семејство DCMP протеини од промените itsitoskeleta мембрани.
Така, најубедлив dokazanasvyaz ДКП мутација на генот за дистрофин. Ова е една од најпознатите krupnyhgenov лице кое има 79 егзони. Кодираниот протеин - дистрофин однесува на цитоскелетонот и е 427 kDa, тој игра klyuchevuyurol во стабилноста мембрана, како и утврдување на организацијата spetsializatsiyumembrany во скелетниот и срцевиот мускул. Неговата мутација opredelyayutrazvitie мускулни дистрофии и голем број на форми на ДКП. Жените во оваа sluchaeDKMP подоцна се развива и напредува побавно. Трансфер izmenennyhgenov наоѓа во хромозомот Х, го елиминира директна nasledovaniepo машка линија. Идентификационен број на бришења и мутации во регион што содржи промотор на мускулите - Прво мускулна егзон 2 семејства, што укажува на критична вредност за 5 крајот на генот ekspressiigena на срцето. Имуноцитохемиски студија antidistrofinovymiantitelami откриени намалување на бројот, но нормално raspredeleniebelka во скелетните мускули, при што не е откриен во миокардот [25]. Ова укажува на отсуство на изразување на сите поголеми izoformmPHK дистрофин во миокардот, иако тие се наоѓаат во скелетните мускули, кој ја одредува можноста за изолирани срцеви заболувања prietom болест.
Исто така се нарекува како и другите кандидати гени, цитоскелетни протеини otvetstvennyeza клетки. Познат Adalin дефицит - гликопротеин поврзани со дистрофин кај пациенти со фамилијарна дилатирана кардиомиопатија со миопатија и metavinkulina [17].
Во дискутирање на можен кандидат гени otvetstvennyhza појава DCM, плаќање внимание на дисплазија retseptorovili транскрипција фактор матрица металопротеинази morfologicheskiepriznaki фибриларни колагени нарушувања во [1].
Сепак, оценка на улогата на генетските фактори во razvitiisemeynoy ДКП предизвикува тешкотии, особено во одредени klinicheskihnablyudeniyah. B.Maisch [26] се сомнева дека оваа патологија е секогаш geneticheskiyharakter, што беше потврдено од страна на нив на индивидуални клинички primerah.E.Arbustini [22], се зборува за природата на болеста кај пациенти со sochetannymporazheniem срцето и мускулите, предложи себе vozmozhnostisovershenno појава ДКП во тие случаи (без оглед на миопатија генетско потекло), заедно svozmozhnostyu ДКП како прва манифестација на срцевиот мускул zabolevaniya.V CH руската популација на пациенти, како резултат на не-фамилијарна миокарден miokardai -ти DCM е откриен патологија на дистрофин ген и актин [27]. R.Surber et al. [28] даде кај пациенти со дилатирана кардиомиопатија или miokarditomznachitelno повеќе отколку во контроли, ген мутација opredelyayuschegorazvitie наследна хемохроматоза со замена на цистеин tirozinv позиција 282 од протеини, каде што мутацијата претходно даде takzheu пациенти со миокарден инфаркт и цереброваскуларни bolezn.Po очигледно во такви случаи не може да се дискутира gemohromatozas развој влијаат на срцето, а дел од овој ген во развојот на кардио-sosudistoypatologii поинаку.
Така, улогата на генетски мутации, се разбира, треба да се разговара и да се истражи со ДКП, но природата ihmozhet значително се разликуваат не само во различни популации, noi семејства, улогата на надворешните фактори кои предизвикуваат овие промени останува нејасно.
CH е важна манифестација aritmogennoypravozheludochkovoy кардиомиопатија. Неговата комбинација со некои карактеристики palmoplantarnoykeratodermiey и коса (синдром на Наксос) поврзани со промените во хромозом 17q21, кадешто kodiruetsyagen plakoglobina, кадешто постои одредена бришење [29]. Не isklyuchaetsyageneticheskaya хетерогеност на оваа болест со мутации genovv хромозом 14q23-q24, 14q12-q22, 1q42-q43 [30].

Генетски полиморфизам и farmakogenetikaSNFarmakogenetika има за цел izucheniegeneticheskih аспекти на ефикасноста и безбедноста на пациентот lekarstv.Reaktsiya медицина може да зависи од генетските карактеристики (алели) со кои се утврдува следниве фактори:
- апсорпција на лекот,
- неговата дистрибуција,
- нејзините метаболизмот,
- нејзиното одвојување од телото,
- неговата концентрација во целните органи,
- бројот на рецептори и карактеристикиво ткивата.
Генетика напредок овозможи профилирање znachimostetih променливи фактори. Во овој случај, тоа може да биде можно zaraneevydelit пациенти кои се добро или лошо reagirovatna соодветни лекови. Исто така, постојат примери во kotoryhreaktsiya за лекување од дрога е поврзан со еден ген кој одредува основните фармаколошки ефект. Така, пациентите ефектот pravastatinau со коронарна атеросклероза бил поврзан со протеини polimorfizmomgena дефинирање холестерол естерификација на. Носители на двете алели Б1 најславните vyrazhennyyblagopriyatny ефект на правастатин.
Имплементација на резултатите во пракса genomnyhproektov прави достапни на пошироката проценка на индивидуалните пациенти генетските polimorfizmau. Единечни нуклеотидни полиморфизми (еден nucleotidepolymorphism - СНП - нагласена парченце) често vstrechaetsyav геном (едно парченце се случува на секои 1000 БП osnovaniy.Polimorfizm илјадници гени биле идентификувани како мапа genovmozhet се користи за откривање алели razvitiyarazlichnyh важно за болеста и одговорот на пациентот. lechenie.V одреден момент напредок во клиничка генетика svyazyvayuts алели ослободување (варијации) на различни гени, нивната проценка chastotyi откривање обврзници со одредени алели Fenaughty ipicheskimi proyavleniyamis обид да се идентификуваат прогностички показатели. Да се ​​добие податоци полиморфизам гените на фактори кои играат улога во patogenezeSN. Ова пред ген полиморфизам на ренин-angiotenzinovoysistemy фактори, особено на полиморфизам на АКЕ генот (I / D).
Поединци со ДД генотипот на ACE riskrazvitiya имаат покачена миокарден инфаркт и исхемична кардиомиопатија, а можеби и дилатациона кардиомиопатија. Во исто генотипот на трендот на намалување на гломеруларната хипертензија беше filtratsiipri повисока од други генотипови. Убедлив доказ за ефект на АКЕ опстанок geneticheskogopolimorfizma CH ingibitorovAPF ефект и тие добиле [31, 32]. Полиморфизам ген angiotenzinogenaII тип 1 (СС генотип) во комбинација со генотип DD APFokazali негативен ефект врз преживувањето на пациентите во CH techenie7 години [33].
Структурни и функционални параметри levogozheludochka (enddiastolic обемот на левата комора, indeksmassy левата комора, вкупниот периферен отпор, исфрлање дел и други индикатори на контрактилноста) кај пациенти perenesshihinfarkt инфаркт и страдање срцева слабост, се нешто полошо (во razlichnoystepeni за различни индикатори), во присуство на генотипот DD comparisonwith за други генотипови (ДИ, II). Продолжен (година) третман на пациенти периндоприл etihbolnyh на ACE инхибитор со генотип DD во споредба со други генотипови даде повеќе изразен uvelicheniefraktsii исфрлање, намалување на НСИ [34, 35]. V.A.Almazov et al. [36] Ние не нашле поврзаност на генетски полиморфизми PAC (genyAPF, ангиотензиноген и ангиотензин II рецептор) со razvitiemgipertrofii левата комора, но констатира ACE DDgenotipa асоцијација со оштетен дијастолна функција. C.Schanwell [37] забележано кај пациенти со хронични pochechnoynedostatochnostyu по трансплантација на бубрег имаат повеќе vyrazhennoygipertrofii левата комора и обратна развој на nalichiiDD ACE генотип со помалку сериозни хипертрофија и otsutstviiee динамика во случај на АКЕ генотип II.
Во студијата на ген полиморфизам b₁, b₂, b₃-adrenergicheskihretseptorov кај пациенти со тешка срцева слабост, пронајдени се две нови генски мутацииb₁-рецептори odnaiz се поврзани со забележително подобрување на 5-годишен vyzhivaemostibolnyh [38]. Можеби намалувањето на чувствителноста adrenoretseptorovobyasnyaet ова здружение. Друга студија покажала полиморфизам neblagopriyatnoevliyanie b₂-адренергични рецептори на fizicheskoynagruzki толерира во срцева слабост [39].
Развој на генетиката и генетиката novyezadachi стави сите истражувачи, често се на чекање за нас razocharovaniyai исто време постојат нови потенцијални клиенти. Значи, големото nadezhdysvyazyvalis нови А2 алел ген МФ / IIIa тромбоцити гликопротеин кој за прв пат беше откриен во лизгачката S.Grinkova, vnezapnoumershego во млада возраст од тешка опструктивна коронарна артериска болест (со заеднички фактори на ризик што otsutstviiu). Сепак dalneyshemetot алел често е откриен кај пациенти со тешка коронарна артериска болест (на пример, отсутни во јапонското население), а неговата вредност во овој patologiiostaetsya нејасно. Најдовме овој алел со значително bolsheychastotoy пациенти белодробна емболија (иако vnebolshoy пациенти).
Обидите генска терапија во CH eksperimentes интракоронарна администрација киназа ген b-адренергични рецептори, со што се забележи значително подобрување во лево вентрикуларна функција [40]. T.Kawada et al. [41] демонстрира експериментално vozmozhnostmorfologicheskogo и функционално опоравување на миокарден prinalichii DCM и се администрира заедно со векторот - рекомбинантен adenovirusomgena кодирање делта-саркогликан.
Внимание треба да се посвети на генетски razlichiyav различни популации, вклучувајќи го и најверојатно разлики polimorfizmanekotoryh гени. Така, во нашиот оддел (P.P.Ogurtsov) pokazanysuschestvennye ген полиморфизам алкохол дехидрогенази разлики во споредба со истиот ген полиморфизам во ZapadnoyEvropy земји население (во литературата). Значење ген полиморфизам APFdovolno долго се двоумите во кардиоваскуларни zabolevaniyahv голема мера се должи на фактот дека конфликтни извештаи bylipolucheny во различни популации.

ZaklyuchenieZnachitelnye напредок на генетиката, човечкиот геном rasshifrovkastruktury дозволено progressav постигне поголемо разбирање на природата и механизам на настанување на болести на срцето, како што хипертрофична кардиомиопатија и takzheDKMP во последниве години. Изолација семејна кардиомиопатија и некои од нејзините форми, nasleduemyhpo имаат различни принципи и клинички карактеристики, sochetaloss декодира некои генетски механизми. Повеќе boleevazhnym треба да го признае напредокот на генетски истражувања mehanizmovrazvitiya CH. Во оваа студија на ген полиморфизам на голем број на фактори кои играат улога во срцева слабост, може да биде корисна во блиска иднина, што укажува на можната прогноза, помагајќи да се утврди индикации dlyaotdelnyh лекови. Неверојатно улога полиморфизам евалуација 1-2 Гоген: најверојатно ќе има објаснување на фактори гени чија вредност односно вредноста polimorfizmatselogo ustanovleno.Po нашето мислење, тоа не ја исклучува за улогата на некои карактеризира faktorovv различни популации. Досега, многу малку внимание се посветува на развојот на geneticheskierazlichiya систолниот и дијастолниот disfunktsii.Nesomnenno, развој на фиброза, утврдување дијастолна дисфункција, има поинаква генетска основа, утврдени со варијација на гени soedinitelnotkannyhkletok стромални миокардот. Во иднина, можеме да зборуваме за napravlennoyregulyatsii експресијата на гените кои го определуваат процесот на развој. Uzhev блиска иднина можеме да се надеваме на успешна peresadkugenov со цел да се промени не само на прогресија на срцева слабост, но тоа obratnymrazvitiem.
Има многу докази кои укажуваат дека kardiomiotsitahv одговор на разни хормонски и механички, може да се активира fiziologicheskiestimuly одредени групи на гени кои vedetk промена во клеточен фенотип, особено зголемување на нивната големина, механички нарушување на функцијата. Првично, овие промени може да bytchastyu процес на приспособување, но потоа доаѓа неприлагоденост.
Сумирањето на карактеристики на молекуларна и kletochnoybiologii хипертрофија и срцева слабост, J.Hunter [3] пишува:"Кардиомиоцитите се предвидени голем број signaliziruyuschihkaskadov комплекси кои ги трансформираат овие различни елементи во opredelennyeotvety- Исто така е можно да се отстранат индивидуални сигнални патишта кои водат до појава на одредени фенотипски карактеристики. Vazhnonauchitsya утврди која група на фактори или патишта obespechivaettot фенотип за периодот од почетокот на хипертрофија miokardado појава на отворена срцева слабост. Таа станува се boleeochevidnym дека за срцева слабост во голема мера predstavlyaetv проблеми со срцето на раст и морфогенеза со vozniknoveniemmorfogennoy форма дефинирање на клинички текот и исходот на болеста специфични пациентот. Разгледување на овие прашања provoditsyapo аналогија со вистинскиот процес cardiogenesis во која osobyesignaliziruyuschie патот може да се дефинира на различни фенотип и активирање време zavisyaschiyot место процес. Можеби тоа pozvolitrassmatrivat синдром на срцева слабост што е можно преклопуваат фази серија progressiruyuschihi. Реакција zheludochkovna хемодинамска оптоварување, тоа може да биде rassmatrivatsyav 4 фази: на почетокот, акумулација на промени, нивното stabilizatsiyai декомпензација. Создавање на нови молекуларни терапевтски podhodovbudet зависи од расветлувањето на улогата на различните фактори и signaliziruyuschihputey со кои се утврдуваат преминот од една сцена до друга. Vyyasnenieetih беше да се формулира начини на терапија, вклучувајќи ги и новите farmakologicheskiesredstva и методи на генска терапија, за да се обезбеди kompensatsiyui регресија на патолошки форми на хипертрофија. Patologicheskoygipertrofii инхибиција може да се постигне со користење на Gaq- зависни antagonistovretseptorov (особено, инхибитори на ангиотензин II, ендотелин-1, простагландини) .Usilenie физиолошки хипертрофија ќе се постигне со раст pomoschyufaktorov. Зајакнување на контрактилноста на срцето, а можеби и елиминирање на инхибиција budetobespecheno nekotoryhATFaz кинази и рецептори поврзани со Г-протеин. Nedostatokenergii за намалување може да се отстрани со angiogennyhfaktorov раст. Тоа не е исклучено употреба на инхибитори apoptoza.Po очигледно reshayuschieuspehi бидат обезбедени во следната деценија оваа насока Кардиологија".
референци:
1. Bachinski Л. Робертс Р. Причини за DilatedCardiomyopathy. Кардиологија клиника. 1998 16 (4): 603-10.
2. Bristow М. Зошто миокардот не? Увид од основните науки. Lancet1998- 352: 8-14.
3. Хантер Ј, К Chien, Грејс А. andcellular молекуларна биологија на срцеви хипертрофија и неуспех. Во: Molecularbasis од кардиоваскуларни болести. Ед. Chien К. Саундерс, 1999-211-250.
4. Mestroni L., Роко C., Vatta M. et al. Advancesin молекуларната генетика на дилатациона кардиомиопатија. Кардиологија Clinics1998- 16 (4): 611-21.
5. Swynghedauw Б. молекуларна биологија на heartfailure. Во: Напредокот во кардиомиопатии. Фертилитет. Camerini Ф., GavazziA., Де Марија R. 1998 147-59.
6. Сајдман C., Сајдман Ј молекуларна geneticsof наследен кардиомиопатија. Во Chien K. (ед) кардиоваскуларни болести молекуларна basisof. Saunders Co 1999- 251-63.
7. Schlant Р., Sonnenblick А. Pathophysiologyof срцева слабост. Во: Hurst`s срцето. Ед. Александар R. et al.McGraw-Хил, 1998 687.
8. Пакувач М., Bristow М., Cohn Ј et al. Theeffect на карведилол на морбидитет и морталитет кај пациентите withchronic срцева слабост. N Engl J Med 1996- 334: 1349-1354.
9. Hasper Д et al. Системско воспаление хоспитализирани пациенти со срцева слабост. Eur срцето J 1998 19: 761-5.
10. Кон Ј et al. Плазма norepenephrine asa водич за прогнозата кај пациенти со хронична срцева слабост. NEngl J Med 1984- 311: 819-23.
11. Cowburn P., Cleland Ј, Komajda M. Riskstratification во хронична срцева слабост Eur срцето J 1998 19: 696-703.
12. Manolio Т., Baughman К., Rodenheffer R.et al. Преваленцата и ethiology на дилатациона кардиомиопатија. AmJ Cardiol 1992- 69: 1458-1466.
13. Грегори D., Роко C., ди Lenarda C. et al.Estimating на фреквенцијата на фамилијарна дилатирана кардиомиопатија. Circulation1996- 94: 1-6.
14. D`Adamo P., Fassone L., Гедеон A. et al.The X-поврзан ген G4,5 е responcible за различни infantiledilated кардиомиопатија. Am J Хм Жене 1997 61: 862-7.
15. Towbin Ј, К Боулс, Ортиз Лопез Р. etal. Генетска основа на дилатациона кардиомиопатија. Во: Напредокот во Cardiomyopathies.Eds Camerini Ф., Гаваци А., Де Марија Р. Спрингер. 1998 89-96.
16. Bowles К., Gajarski Р., Портер П. et al.Gene мапирање на фамилијарната автосомно доминантно DCMP да chromosome10q21-23. J Clin Инвест 1996- 98: 1355-1360.
17. Олсон Т., Китинг M. мапирање cardiomyopathylocus на хромозомот 3p22-P25. J Clin Инвест 1996- 97: 528-32.
18. Маеда М., носителот Е., Lowes Б. et al. DCMPassociated со недостаток на протеини citosceletal metavinculin.Circulation 1997 95: 17-20.
19. Bonne Г., Muchir A. спектар на mutationsin ламинин ген A / C вмешани во нова форма на DCMP со conductiondefects и мускулна дистрофија. Циркулација 1999- 100 (18): 255.
20. Олсон Т., Доан Т. Хипертрофична и dilatedCMP се предизвикани од мутации во срцева актин ген. Circulation1999- 100 (18): 3256.
21. Arbustini Е., Diegoli М., Pilotto А. etal. Митохондриална ДНК мутации и CMP. Во Напредокот во cardiomyopathies.Eds Camerini F et al. Спрингер 1997 117-127.
22. Ruppert В., Maisch B. Митохондријална-DNAmutations во поени со DCMP. Eur J срцева слабост 1999- 1 (1): 16.
23. Obayashi Т., Tsuji К., Танака А. et al.Mitochondrial ДНК мутација како причина за срцева слабост. Eur JHeart Неуспехот 1999- 1 (1): 72.
24. Muntoni F., Вилсон L., Marrosu M. et al.A mutatio во генот на дистрофин селективно влијаат dystrophinexpression во срцето. J Clin Инвест 1995 96: 693-9.
25. Maisch Б. Дали familial кардиомиопатија секогаш генетски? 22 Congressof Европското здружение на кардиолози од 2000 до 28 август Амстердам.
26. Mangin Л., Charron П., Tesson Ф. FamilialDCMP: клинички карактеристики на француски семејства. Eur J срцето Failure1999- 1: 353-61.
27. Tereshchenko SN, Jaiani NA Mareev VJ et al. Ефект на актин и дистрофин гени за развој на срцев удар во bolnyhinfarktom инфаркт и кардиомиопатија. Срцева слабост 2000 1 (1): 18-20.
28. Surber Р., Sigusch Х., Рајнхард Д et al.Idiopathic дилатациона кардиомиопатија: какоsociationwith наследна хемохроматоза ген. Eur срцето J 2000 21 (Suppl август ..): 934.
29. McKoy Г., Protonotarius Н., Crossby А., Мекена В. et al. Идентификација на делеција во plakoglobinin Aритмогена десно вентрикуларна кардиомиопатија со ceratoderma (Наксос болест). Лансет 2000- 355: 2119-24.
30. Basson В., Сајдман C. Генетските студии ofmyocardial болест. Во: учебник за кардиоваскуларна медицина. Ed.Topol Е. Lippincott Williams. 1998 2448.
31. O`Toole L., Стјуарт М., Padfield P. et al.Effect на I / D polymorfism на ACE-ген на одговор на ACE-inhibitorsin поени со срцева слабост. J Cardiovasc Pharmacol 1998 32: 988-94.
32. Сандерсон Ј, Ју В., млади R. et al. Influenceof ген полиморфизми на РАС врз исходот во срцева слабост часотongChinese. Am J срце 1999- 137: 653-57.
33. Андерсон Б., Blange I., Sylven C. Ангиотензин-IItype l рецептор ген полиморфизам и опстанок во конгестивна heartfailure. Eur J срцева слабост 1999- 1: 363-9.
34. Мојсеј VS Tereshchenko SN, Kobalava Zh.D.i al. Периндоприл во лекувањето на срцева слабост razlichnomgenotipe ACE. Клин. Фарм. тер. 2000 4: 22-5.
35. Tereschenko SN, Kobalava железница, Мојсеј V.S.i al. Структурна и функционална состојба на срцето и effektivnostingibitora ACE периндоприл кај пациенти со срцева nedostatochnostyuv зависност од полиморфизам на АКЕ генот. Кардиологија 2000 1: 35-7.
36. Almazov V.A., Shlyakhto E.V., Shwartz E.et al. Недостаток на Здружението на гени полиморфизам Ras и leftventricular хипертрофија. Eur J HeartFailure. 2000 2 (Suppl 2). 11.
37. Schannwell C., Ивенс К., Leschke M. et al.Impact на ACE-генотип на LV хипертрофија и дијастолниот functionin поени по трансплантација на бубрег. Eur срцето J 2000 21 (Suppl.): 179.
38. Karrstedt Е., Borjesson М., Андерсон B.et al. Полиморфизми во b₁, b₂, b₃ адренергичните receptorgenes меѓу поени со конгестивна срцева слабост. Eur J срцето Failure1999- 1 (1): 13.
39. Wagoner Л., занает Л., Авраам В. et al.The МИО 164 b2-адренергичните рецептори полиморфизам е associatedwith намали капацитетот за вежбање во поени со срцева слабост. Circulation1999- 100 (18): 1281.
40. Шах А., бела Д., Baklanov Д et al. Invivo интракоронарна испорака и изразување на ARK инхибитор tothe неуспехот срцето: изгледите за молекуларна вентрикуларна assistance.Circulation 1999- 100 (18): 2534.
41. Kawada Т., Nakazawa М., Сакамото P. et al.Morphological и физиолошки спасување на DCMP од страна на rAAV vectormediated ген трансфер in vivo. Eur срцето J 2000 21 (Suppl август ..): 132.