Примарен хиперпаратироидизам, симптоми, третманот, причините, симптомите

Со проширувањето на наставата капацитети откри дека примарен хиперпаратироидизам често асимптоматски. Нејзината распространетост е околу 42 100 000, а кај жените постари од 60 години - до 4: 1000. Кај жените, примарен хиперпаратироидизам се случува 2-3 пати почесто од мажите.

Примарен хиперпаратироидизам (HPT-1) се манифестира генерализирани повреда калциум, фосфор и метаболизмот на коските (честа причина за хиперкалцемија).

Причините за примарен хиперпаратироидизам

Причината за примарен хиперпаратироидизам е паратироидните аденоми (paraadenoma), често осамен, со маса помеѓу 0,1 и 30-40 g во 3-4% од пациентите се сретна со примарен карцином на паратироидните жлезди. Аденоми обично се локализирани во долниот дел на паратироидните жлезди.

Примарен хиперпаратироидизам развива бавно.

Околу 80% од причина на примарен хиперпаратироидизам е еден од аденом на паратироидната жлезди и во 15% - примарна хиперплазија на жлезди. За рак на сметки за не повеќе од 1-2% од случаите. Ракот на паратироидните жлезди често се дијагностицира пред операцијата, манифестирајќи тешка хиперкалцемија или палпабилна во вратот.

Спорадични аденоми имаат клонална потекло, односно. E. Тие се базираат на онкогени мутација на еден прогениторни клетки. Околу 25% од спорадично аденоми откриени хромозом 11q12-13 поделба дел, каде што се претпоставува дека локализирана gensupressor Menin на раст на тумор. Отсуството на генот производ (протеин Menin) на мажи, јас резултати синдром не само во развојот на тумори на паратироидните жлезди, но, исто така, хипофизата и панкреасот. Уште 40% од аденоми на паратироидните жлезди не се алели на хромозомот 1p (1p32pter).

Друга важна хромозомот 11 локус одговорен за околу 4% од спорадични аденом на паратироидните жлезди, вклучува циклин D1 ген. Во овие тумори откриени хромозомски преуредување. Јазот проследено со инверзија на дел 11-тиот хромозом доведува до израз на циклин D1. Циклинот D1 го регулира клеточниот циклус, и неговата синтеза е контролирана од страна на промоторот на генот на PTH кои, како што се очекува, е особено активен во клетките на паратироидната жлезда. Нормално, големи количини на циклин D1 синтетизира во G₁-фаза на клеточниот циклус и да се промовира влезот на клетки во митоза. Така, за одредена повреда на регулирање на паратироидната клеточниот циклус доведува до зголемување на пролиферацијата на клетките и на крајот - до прекумерно производство на PTH.

Кога три наследни синдроми - мажи, јас, мажите Па и изолирана семејна хиперпаратироидизам тип 1 - примарен хиперпаратироидизам во 12-15% од случаите се должи на хиперплазија на паратироидните жлезди. Истото често се забележани во фамилијарна тип хиперпаратироидизам 2. Сите овие услови се наследува автозомно доминантна особина.

Хиперплазија на паратироидната жлезди традиционално се гледа како поликлонално проширување на клеточна маса, слична на онаа која се јавува во други ендокрини ткива во износ поголем од Раковиот хормони (на пример, билатерална адренална хиперплазија со вишокот на ACTH). Сепак, молекуларна анализа покажа дека механизмот на хиперплазија на паратироидните жлезди слична на онаа кога аденоми. Еден пример е синдром I MEN, која е предизвикана од страна на наследни отсуство на еден од алели Menin ген шифрира протеин стабилизатор на раст на тумор. Соматски генски мутации останатите да доведе до губење на функцијата и вториот алели. Како резултат на тоа, во ткивата каде се изразува генот, тумори се развива. Така, врз основа хиперплазија на паратироидните жлезди треба да биде врз основа на мултицентрични соматски мутации. На човек на хиперплазија на жлездите веројатно се должи на активирање на RET мутации во генот. Сето ова не остава сомнеж во врска со природата на моноклонални хиперплазија секој на паратироидните жлезди.

Од мутации во генот Menin гаметните клетки серија поврзани и изолирани случаи на хиперпаратироидизам семеен тип 1. Оваа болест може да се смета како една од алелни варијанти МАЖИ синдром I. Разликата е отсуството на тумори во други ендокрини жлезди.

Во други случаи постои семејна хиперпаратироидизам тип 2, предизвикани од мутации во други гени. Сепак, тоа не е во можност да се идентификуваат мутации во некои семејства со изолиран хиперпаратироидизам.

За разлика од мажите синдроми I и IIA неоплазија, тумори на паратироидната жлезди во фамилијарна тип 2 хиперпаратироидизам (HPT-JT) се или бенигни или малигни. Family хиперпаратиреоидизам тип 2 е автозомно доминантна болест која се карактеризира со примарен хиперпаратироидизам (90%) тумори челуст (ossificans фибром мали или горната вилица) (30%), цистична бубрезите (10%), а помалку често - бубрезите хамартоми и нефробластом (тумор Wilms). Во 2002 година, во семејствата со фамилијарна хиперпаратиреоидизам тип NRT2 биле откриени 2 генот мутации, локализирана на хромозомот 1q24-q32 и шифрира протеин parafibromin. Мутации во овој ген доведува до синтеза на неактивни протеин. Така parafibromin како Menino кои нормално функционира како тумор супресорните. Својата функција во ќелијата е недоволно истражени.

Ракот на паратироидната жлезда, забележливи во околу 15% од случаите на хиперпаратироидизам семејство тип 2 потврдува дека функцијата за намалување parafibromina игра улога во развојот на рак. NRT2 соматски мутации на генот се идентификувани како речиси 70% од пациентите со спорадичен рак на паратироидните жлезди. Изненадувачки, сепак, дека околу 30% од изолирани рак на жлездите превоз микроб NRT2 генски мутации не е придружена со други симптоми на хиперпаратироидизам семеен тип 2 е сега верува дека повеќето случаи на спорадична рак на паратироидните жлезди се должи на соматски мутации во генот кодирање регионот NRT2. Во други случаи, може да се должи на мутации во noncoding регулаторните региони на генот. Неодамна во студијата на повеќе од 50 случаи на рак на паратироидните жлезди се покажа дека отсуството immunoreak-ниот parafibromina на - еден специфичен и чувствителен показател за малиген тумор. неговата чувствителност е 96% (CI 85-99%) и специфичност - 99% (интервал на доверба од 92-100%).

Симптоми и знаци на примарен хиперпаратироидизам

Во текот на изминатите 20 години, клинички манифестации на примарен хиперпаратироидизам претрпе значителни промени. Бидејќи, благодарение на широка дефиниција на серумските нивоа на калциум, оваа болест е откриен во рана фаза, зачестеноста на своите класични знаци и симптоми (уролитијаза, оштетување на функцијата на бубрезите, нефрокалциноза, fibro- цистична остеитис) значително се намали. Всушност, во моментов околу 85% од пациентите со било коски сторил нешто лошо и бубрезите се практично отсутни. Во исто време, сепак, открива некои помалку сурова манифестации на примарен хиперпаратироидизам, што ги принудува да ја преиспита однос на хируршки третман на оваа болест.

1. коскени лезии. На класична манифестација на коскени лезии во хиперпаратироидизам е спалната-цистична остеитис. Во моментов, таа се сретна со помалку од 10% од пациентите. За фиброцистични остеитис карактеризира со болки во коските, и (понекогаш) патолошки фрактури. Во лабораторијата студија, обично се наоѓаат покачени нивоа на алкална фосфатаза, што се одразува забрзана метаболизмот на инертен материјал. Хистолошки откриени зголемување на бројот на остеокласти, фиброза на коскената срцевина, и цистична промени, во која фиброзно ткиво (кафени тумори) може да бидат присутни. Најчувствителните и специфични радиографски знак на фиброцистични остеитис е субпериостални ресорпција на компактниот супстанција на коските, тоа е најдобро да се видливи на фалангата слики. Сличен процес во коските на черепот им дава ишаран изглед. Цисти, тумори или кафеава, погледнете слики остеолитични лезии. На забите слики може да се открие компактен супстанција ресорпција на алвеоларна бунари, но тоа е карактеристика на пародонтот болест.

Друга сериозна компликација на хиперпаратироидизам е остеопороза. За разлика од другите услови придружени со остеопороза, хиперпаратироидизам поповолно намалува кога компактна маса на коските. Маса и механичка сила на ретикуларната коска со благи примарен хиперпаратироидизам често се истрае. Остеопороза обично не напредува, што најверојатно се должи на анаболен ефект на мало вишокот на паратхормон на коските. Остеопорозата е генерално се смета за показател за хируршки третман на примарен хиперпаратироидизам, но последиците се тешко да се процени opertsii.

2. оштетување на бубрезите. Уролитијаза, претходно се сретнал со примарен хиперпаратироидизам често, сега откриваат не повеќе од 15% од пациентите. Камења се составени од калциум оксалат. Треба да се нагласи дека примарен хиперпаратироидизам е забележан само во 7% од пациентите со уролитијаза. Во овие случаи, тоа реагира лошо на медицинска терапија и се смета за показател за paratireoektomii. Клинички манифестна нефрокалциноза е ретка, но во многу случаи, функцијата на бубрезите се влошува. Paratireoektomiya доведува до стабилизација на својата функција. Поради ризикот од прогресија на бубрежна инсуфициенција, исто така се смета за показател за хируршки третман на примарен хиперпаратироидизам. Концентрирајќи способноста на паузите на бубрезите и хронична хиперкалцемија, што резултира со поголем полидипсија и полиурија.

3. Неспецифичен манифестации на примарен хиперпаратироидизам. Тешка хиперкалцемија може да доведе до ступор и кома, но повреди на централниот нервен систем кај пациенти со примарен хиперпаратироидизам не секогаш доаѓаат до истиот степен. Paratireoektomiya елиминира поспаност, замор, депресија, намалена концентрација и личност промени забележани кај некои пациенти. Понекогаш тоа ќе исчезне и очигледно психоза. Хируршки третман на примарниот хиперпаратиреоидизам исто така го олеснува мускулна слабост со типичен електромиографски знаци. Претходно се сметаше дека зголемената фреквенција на хипертензија во примарен хиперпаратироидизам, но подоцна се покажа дека тоа не е, и paratireoektomiya кај овие пациенти не го намалува крвниот притисок. Диспепсија, гадење и запек поврзани со хиперкалцемија и да се случи без оглед на пептичен улкус. Околу 5% од пациентите со примарен хиперпаратироидизам забележани хондрокалциноза. Акутни напади на псеудогихт се случи дури и поретки.

лабораториски податоци

Примарен хиперпаратироидизам е речиси секогаш придружена со хиперкалцемија, иако серумскиот калциум може малку да ја надминуваат горната граница на нормалата. За откривање на минливи хиперкалцемија понекогаш е потребно повторно да се утврди нејзината содржина. Зголемување на концентрациите на вкупните и јонизиран калциум и во повеќето случаи, тоа е доволно за да се утврди само првиот од овие индикатори. Се повеќе и почесто кај пациенти со примарен хиперпаратироидизам (кои се исклучени благи форми на недостаток на витамин Д) покажа нормално ниво на калциум во серумот. Со ефект на паратхормон fosfaturicheskogo содржина на фосфор се намалува (< 2,5 мг%). Возможен также легкий гиперхлоремический метаболический ацидоз.

Дијагноза на примарен хиперпаратироидизам кај пациенти со хиперкалцемија бара одредување на недопрена ниво PTH (со користење на двојно антитела). Хиперкалцемија од други извори на нивото на овој хормон не се зголеми. Затоа, кога неговата концентрација, дури и блиску до горната граница на нормала, дијагноза на примарен хиперпаратироидизам, или варијанти од него (литиум SDGG или хиперкалцемија) не е доведена во прашање. Кога покачени нивоа на PTH не е неопходно да се погледне за метастазирањето на ракот или саркоидоза. Често произведуваат абдоминална радиографија да потврди уролитијаза. За да се исклучи SDGG потребно да се утврди концентрацијата на калциум во урината и екскреција на креатинин.

Третман на примарен хиперпаратироидизам

Радикални третман на примарниот хиперпаратироидизам - paratireoektomiya. Поместување на работа зависи од способноста на предоперативна локализација на патолошкиот процес (на пример, скенирање sestamibi) и интра-оперативец определување на ПТХ (да се утврди дека изворот на отстранување на хормон). Со зголемување на бројот на паратироидните жлезди тоа, најверојатно збор за нивните хиперплазија или двојно аденом. Хиперплазија обично бара отстранување 3,5 zhelez- ткиво остатоци е доволно за да се спречи хипокалцемија. отстранети и на двојно аденом. Хистолошки нормална ткивото на градите е тешко да се разликува од една аденом или хиперплазија. Во суштина, ова хируршки дијагнози, врз основа на големината и формата на жлезди. Кога хиперплазија (особено на мажите синдроми, алелни варијанти МАЖИ I или тип 2 семејството хиперпаратироидизам) хиперкалцемија често се повторува по операцијата, таа е зачувана како потенцијал за раст на клетките. Во такви случаи, ги отстрани сите рак и мелени дел од еден од нив веднаш вграден во мускулите на подлактицата. Во релапс хиперкалцемија оваа ткаенина е лесно да се отстрани.

Во рацете на искусни целосно лек на една фреквенција на аденом е 95%. Кога хиперплазија е помал, кај пациенти со синдроми MEN не е секогаш можно да се отстранат сите рак. Хиперкалцемија опстојува или се повторува во 20% од случаите. Операцијата е технички тешко. на паратироидната жлезда тежина е околу 40 mg, а тоа може да се наоѓа било каде во вратот или горниот медијастинумот. Затоа е потребно не само за да се утврди на локализација на аденоми, но, исто така, да се најдат други жлезди, проверка на нивната големина. Компликации од операцијата вклучуваат рекурентниот ларингеален повреда на нерв, кој поминува низ задната површина на капсула на тироидната жлезда, и ненамерно отстранување на паратироидните жлезди, што доведува до постојана хипопаратироидизам. Во операции извршени од страна на искусен хирург, на фреквенцијата на овие компликации е помалку од 1%.

За минимално инвазивни процедури е од огромно значење за утврдување на локализација на паратироидните жлезди и дефинирање на ниво на паратхормон во текот на операцијата. Доколку имате инсталирано само една патологија жлезда, а потоа се отстрануваат со едностраниот пристап. Пронајдат жлезди на локализација не е помалку важно, додека одржување или повторливи хиперпаратироидизам по операцијата. Најсигурни методи - скенирање ^99mTC-sestamibi (metoksiizobutilizonitrilom), КТ, МРИ и ултразвук. Чувствителноста на секој од овие методи се постигнува 60-80%, и кога се комбинираат процес локализација пред повторно работење може да се утврди во не помалку од 80% од случаите. Инвазивни студии (како што ангиографија и селективна катетеризација на вените) се врши само во најтешките случаи.

Радикална терапија хиперпаратироидизам дрога не постои. Во постменопаузални жени, естроген високи дози (1.25 mg конјугиран естроген или 30-50 mcg етинил естрадиол) намали серумските нивоа на калциум во просек од 0,5-1 mg% и зголемување на коскената минерална густина (BMD). Естрогените моделирање на ефектот на паратхормон на коските. ниво паратхормон не е намалена. Постојат некои податоци за ефикасноста на орални бисфосфонати (на пр, алендронат), и селективен естроген рецептор модулатор (SERM) ралоксифен. Алендронатот третман за 1-2 години го намали нивото на биохемиските маркери на коскениот метаболизам и, судејќи според резултатите од две-фотон X-ray absorptiometry (DXA), коскената минерална густина се зголеми, особено на 'рбетот и, во помала мера, на вратот на фемурот. Кај постменопаузални жени со блага основно хипертироидизам, администрацијата на ралоксифен во неколку недели, исто така, значително да се намали содржината на маркери за метаболизмот на коските. Сепак, ниту еден од овие агенти немаше значаен ефект врз концентрацијата на серумскиот калциум, или на ниво на непроменети PTH. Во моментов во тек клиничките испитувања calcimimetic што ги активираат автомобилот во паратироидните жлезди и во иднина може да биде алтернатива на хируршки третман. Една од овие соединенија, цинакалцет, одобрен од ФДА за третман на секундарен хиперпаратироидизам кај пациенти на дијализа. Според мали клинички испитувања, цинакалцет терапија за до 3 години за нормализирањето на концентрација на Ca²⁺ и умерено намалување на нивото на PTH кај пациенти со блага асимптоматска примарен хиперпаратироидизам. Меѓутоа, ниту BMD ниту содржината на маркери за метаболизмот на коските не се менуваат.

Фактот дека во моментов најголем дел од примарен хиперпаратироидизам кај пациенти без сериозни манифестации, фрла сомнеж за потребата од хируршки третман на оваа болест. Кога десет години набљудување на пациентите во повеќето од нив немаше промени во нивото на калциум во серумот и прогресијата на коските и ренални нарушувања. Тоа не се зголеми степенот на остеопороза. Од друга страна, хирургија обично резултира во заздравување и ретко предизвикува компликации. Иако таквите операции се скапи, нивниот долгорочен ефект може да биде поповолна финансиски мониторинг од животот на пациентите. Покрај тоа, по операцијата од најмалку пет години, што претставува зголемување во BMD. Некои хирурзи тврдат дека операцијата и ја елиминира неспецифични симптоми на примарен хиперпаратироидизам, но можно е дека ова се должи на плацебо ефект.

Националниот институт за здравство препораките на САД во 1990 година за хируршки третман на блага асимптоматска примарен хиперпаратироидизам беа ревидирани во 2002 година

Операцијата се препорачува:

1. кога нивото на калциум во серумот надминува горната граница на нормала од страна на повеќе од 1 мг%;
2. во опасни по живот епизоди на хиперкалцемија во историјата;
3. кога клиренсот на креатинин, Нина најмалку 70% од норма;
4. во присуство на уролитијаза;
5. на драстично зголемено ниво на калциум во урината (> 400 mg / 24 часа);
6. со значително намалена коскена минерална густина на лумбалниот 'рбет, вратот на фемурот и дисталниот радиус четка (< 2,5 SD от максимальной массы костной ткани);
7. на возраста на пациентот < 50 лет;
8. ако не може долгорочно следење на пациентите.

Операцијата, исто така, е прикажан во напоредни заболувања комплицира третманот на хиперкалцемија.

Во однос на повредите на ментална состојба на пациентите, се приближува менопаузата, биохемиски маркери на коскениот метаболизам и некласични симптоми на примарен хиперпаратироидизам (на пример, гастроинтестинални и кардиоваскуларни настани), експертите се согласија дека се препорачува хируршки третман врз основа на овие фактори сами не можат да . Сепак, тие мора да бидат земени во предвид кога се одлучува за потребата за хируршка интервенција.

Олицетворение на примарен хиперпаратироидизам

Фамилијарна бенигна хиперкалцемија gipokaltsiuricheskaya

SDGG се наследува како автозомно доминантна особина и се карактеризира со живот-долг асимптоматски хиперкалцемија, кој е снимен како почетокот на крв од папочната врвца. Вообичаено, на ниво се зголеми на блага [10,5-12 mg% (2,7-3 mmol / l)]. Хиперкалцемија е често придружена со блага хипофосфатемија и gipermagnie-Миа. ниво PTH е нормално или благо се зголеми, што покажува дека PTH-зависна форма на хиперкалцемија. Паратироидните жлезди може да биде малку зголемена. На содржина на калциум во дневните урината, обично помалку од 50 mg, а односот на калциум и креатинин клиренс - помалку од 0,01.

Причините лежат во gipokaltsiurii бубрезите. Таа спасени по вкупно paratireoek-tomii кога серумските нивоа на калциум се намали под нормалните.

Од SDGG асимптоматски и бенигни, најважното нешто да се разликува од примарен хиперпаратироидизам, да се елиминираат непотребните paratireoektomiyu. Набргу по субтотална paratireoektomii серумскиот калциум секогаш се враќа во iskhodnomu- зачувување на функционирањето на паратироидната жлезда ткиво спречува сите обиди за намалување на ова ниво. Пациентите, исто така, во процес на вкупно paratireoektomiyu треба терапија со калциум и витамин Д.

Врз основа на биохемиски индекси SDGG дијагноза е тешко да се утврди, како содржина на калциум во серумот и урината како паратхормон, не можат да се разликуваат од оние во примарен хиперпаратироидизам. Дефинитивната дијагноза бара CaR ген секвенционирање, за кои постојат посебни колекции. Пенетрација на SDGG фенотип достигне 100%, а хиперкалцемија трае за цел живот. Затоа, веројатноста за хиперкалцемија секој најблискиот роднина на proband е 50%.

Основа на повеќето случаи SDGG мутации се еден од алелите CaR ген губење на функцијата. Ова води кон фактот дека лачење на паратхормон инхибирана на повисоки од нормалните серумска концентрација на калциум (офсет "баран" рецепторот десно). Истиот рецептор е изразена во бубрезите, со кој се регулира екскреција на калциум. SDGG фенотип може да биде резултат на различни точка мутации во различни егзони CaR ген. Неодамна го опиша "успесите" хипо-kaltsiuricheskaya хиперкалцемија предизвикана од антитела на автомобил, кој се спречи "чувствуваат" на рецептор на јонизиран калциум промени на ниво.

Кога SDGG и родителите на детето може да го наследат еден мутиран алел од секоја од нив. Таа предизвикува тешка неонатална хиперпаратироидизам - состојба опасна по живот кој бара вкупно paratireoektomii кратко време по раѓањето.

MEN синдроми

Како што е наведено погоре, примарен хиперпаратироидизам е една манифестација на човекот и човекот јас IIA. На возраст од 40, тој разви повеќе од 90% од пациентите со мажи I. пациентите со овој синдром наследи онеспособувачка мутација Menin гени (тумор супресорните) локализиран на хромозомот 11q12-13. Нуклеарна енкодирани со овој ген реагира со Menin протеини JunD, кои припаѓаат на API-семејство на фактори на транскрипција. Бришење на генот за време на митозата paratireotsita доведува до губење на преостанатиот алел, што резултира со нарушена регулација на растот на клетките и неконтролирано ширење на клетките се случува, т.е. развојот на туморот. Сличен механизам е, очигледно, основата и некои спорадични паратироидните аденоми со делеција на хромозомот 11q12-13.

Пенетрација примарен хиперпаратироидизам кај мажите во е околу 30%. Како што беше дискутирано во делот на МТВ, оваа болест е предизвикана од активирање на мутации во генот на RET, шифрира фактор на раст рецептор на тирозин киназа. Регулирање на раст на паратироидните жлезди генски производ I-T игра очигледно помалку важни отколку во регулација на раст на тироидната C-клетки, со оглед на пенетрација на примарен хиперпаратироидизам се многу пониски од МТВ, додека човекот Па активирање на RET мутации предизвикуваат МТВ и феохромоцитом, а само многу ретки - примарен хиперпаратироидизам. Третман хиперплазија на паратироидната жлезди кај MEN I и II е намалена до paratireoektomii на MAN субтотална. стапката на повторување повисока од спорадични хиперплазија на жлезди, како и мажи што достигнува 50%.

терапија со литиум

Како и во vivo и in vitro екстрацелуларниот литиум paratireotsitov намалува чувствителноста на инхибиторен ефект на калциум на лачењето на PTH (десно поместување "на зададена вредност"). Клинички се манифестира со хиперкалцемија и значително намалување на нивото на паратхормонот во серумот. Терапија со литиум е придружена со gipokaltsiuriey, т. Е. Формирана типичен фенотип SDGG.

Околу 10% од пациентите кои примаат литиум на манично-депресивна психоза, се забележува блага хиперкалцемија кога нивото на паратхормон на горната граница на нормалните или малку повисока. Примаат литиум исто така може да го демаскира латентна примарен хиперпаратироидизам, која во овие услови е многу тешко да се дијагностицира, особено кога тоа е невозможно да се откаже терапија со литиум. Меѓутоа, кога концентрацијата на калциум во серумот над 11,5 mg% веројатност примарен хиперпаратироидизам е многу висока, и paratireoektomii да се донесе одлука врз основа на клинички критериуми. За жал, paratireoektomiya ретко доведува до подобрување на менталната состојба на пациентите.