Акушерство и ginekologiya- употреба на метформин кај пациенти со јајниците хиперандрогенизам iretsidiviruyuschey форми на ендометријална хиперплазија

Хиперплазија endometriyayavlyaetsya една од главните форми на пролиферативни промени во матката slizistoyobolochki жени без оглед на нивната возраст kategorii.Pomimo хронична ановулација фактори на ризик vozniknoveniyai нејзино повторување се држави како giperplasticheskieprotsessy јајниците, дебелина и дијабетес [5, 6, 7, 8], кои се карактеризираат со отпорност на инсулин (IR) и хиперинсулинемија (GOP). Заврши порано студии имаат покажано дека podavlyayuschegobolshinstva пациенти со ендометријална хиперплазија yaichnikovayagiperandrogeniya (GA) е наведено во комбинација со хиперинсулинизам [3]. Nasegodnyashny ден не постои една гледна точка дека примарната -zu или GA или различни манифестации на иста повреди geneticheskizaprogrammirovannyh. [11] Сепак, достапна во literaturedannye укажуваат на тоа дека држи антиандроген terapiinormalizuet нивоа на јајниците андроген во серумот bolnyhs синдром на полицистични јајници (PCOS), но нема suschestvennogovliyaniya состојбата на R & D [14, 24]. Додека корекција GIprivodit за намалување на содржината на основните јајниците андрогени [10, 15, 18]. Исто така е познато дека инсулинот стимулирање на sobstvennyeretseptory рецептори и IGF-1, способни за зголемување на производството androgenovv јајниците [20, 22]. Сето ова е дозволено да се стави напред концептот дека ГИ игра важна улога во патогенезата на јајниците форми на ХА. Во posledniegody научни публикации се појавија на резултатите од лекувањето на PCOS bolnyhs антидијабетични лекови кои го зголемуваат инсулин chuvstvitelnosttkaney и намалување на Републиканската партија, како што е метформин и troglitazon.Odnako Резултатите од овие студии се контрадикторни, бидејќи заедно со исправката на ГИ и ГА [15, 18, 19, 27 ] otmechenoi нема регулаторни ефект на метформин во рамките на овие услови [4, 13].
Целта на оваа студија Тоа беше да се процени vliyaniyametformina на секреција на инсулин и хормонални параметри во bolnyhs ХА и повторувачки на јајниците ендометријална хиперплазија (ЕТ).
Материјал и metodyissledovaniya. Дванаесет недела текот на терапијата metforminomproveden 14 пациенти на возраст од 19 до 39 години (значи vozrast31,6 ± 1.54 години, ИТМ - 32,2 ± 1,51 kg / m2) со јајниците formamiGA, и повторувачки ГИ ЕТ. Соматски Десет здрави жени (средна возраст од 29,9 ± 1,05 години, БМИ - 22,6 ± 0,60 kg / m2) без narusheniyfunktsii јајниците и ендометријален патологија направени kontrolya.Dvenadtsat група (85,7%) од третираните пациенти имале дебелината (БМИ>30) или со прекумерна тежина (25>БМИ<30), двое (14,3%) - нормальнуюмассу тела (ИМТ<25). У подавляющего большинства больных отмечалсяабдоминальный тип ожирения, величина индекса, отражающего отношениеокружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ), превышала 0,8, среднийпоказатель ОТ/ОБ составил -0,84±0,04. Клинические признаки андрогенизацииимелись у 13 (92,8%) больных, среднее значение гирсутного числапо шкале Ферримана - Голлвея было равно 16,2±1,21. Все пациенткиотмечали нарушения менструального цикла: 3(21,4%) -олигоменореюв виде задержек менструаций до 2-3 месяцев, 11(78,6%) - олигоменорею,сочетающуюся с менометроррагиями. Средняя длительность нарушенийменструального цикла составила -11,7±1,94 года. На фоне указанныхизменений у всех больных ранее была выявлена ГЭ, носившая рецидивирующийхарактер. Количество диагностических выскабливаний в анамнезеколебалось от 2 и до 6 и в среднем составило 2,87±0,76. Согласноданным гистологического исследования последнего соскоба эндометрия- у 10 (71,4%) больных имела место железисто-кистозная гиперплазия,у 4 из них с очаговым аденоматозом, у 4(28,6%) - диффузная аденоматознаягиперплазия. Всем больным, направленным на терапию метформином,ранее были произведены лапароскопия и клиновидная резекция яичников.У 7(50%) из пролеченных больных- гистологически верифицированыполикистозные яичники, у 5 (35,7%) - очаговая стромальная гиперплазия,у 2 (14,3%) - стромальный текаматоз.
Третман со метформин (Siofor-500 "Berlin-Chemie AG ", Германија) беше извршена по okonchaniyaosnovnogo текот на терапијата (GnRH агонисти или прогестагени) на дијагностички хистероскопија контрола со хистолошки проверка vyskablivaniemi исчезнувањето хиперплазија endometriya.Preparat се администрира во дневна доза од 1500 mg (500 mg x 3 пати на ден) за 12 или повеќе недели. На позадината на препорачани од редовна исхрана и начин на живот lecheniyabolnym.
Пред почетокот terapiimetforminom и после 12 недели од третманот беа оценети toschakovyyuroven гликоза во капиларна целата крв со помош на тест polosokna метар компанија "Џонсон Џонсон" (САД) и immunoreaktivnogoinsulina содржината (ИРИ) во методот на крвниот серум Ирската музичка асоцијација се да ги тестираат системи ( "IBOH "Белорусија). Како студија постот нивоа ИРИ glyukozyi може да не соодветствуваат во целост по функционални клетки на панкреасот sostoyanieb, пациентите подложени на тест standartnyyperoralny толеранција на глукоза (OGTT) со 75g оптоварување со гликоза, против кои интервали од 30 минути биле проценети на ИРИ haraktersekretsii и промени во нивото на гликоза . Краток преглед на гликемијата инсулин одговори на гликоза е пресметано на моларна trapetsevidnomupravilu простор (S) на соодветните sekretornymikrivymi. Дијагноза на оштетен класификација provodilassoglasno толеранција на глукоза донесени од страна на СЗО. На почетокот и после третманот provedennogokursa радиоимуноесеј користење на тест системи "Immunotech" (CZ) или IBOH (Белорусија) според prilozhennymk него инструкции испитаните пациенти syvorotkekrovi содржина LH, FSH, тестостерон (Т), андростенедион (А), atakzhe секс стероид обврзувачки глобулин (PSSG) ( "FDIrma", Финска) индекс .Free андроген (ВРИ) е пресметано со формулата: T (nmol / L) i 100 / PSSG (nmol / l).
Резултатите од студијата. Како што може да се види од податоците во Табела privedennyhv. 1, референтни нивоа на Т и А во серумот на пациентите napravlennyhna метформин терапијата беа значително повисоки од zdorovyhzhenschin истата возрасна група со која се потврдува присуство на nihyaichnikovoy GA. Заедно со ова, просечната содржина PSSG okazalosznachitelno пониски (стр < 0,05). Уровни гонадотропиновдостоверно не отличались от контрольных значений (р>0,05),повышение индекса ЛГ/ФСГ > 2 было отмечено лишь у 4 больных.
Првично toschakovayagiperinsulinemiya (GI) (ИРИ > 25 mU / ml) беше дијагностициран Y6 (42,9%) од пациентите третирани. Просечната ИРИ ниво за 3,5 пати повисока од онаа на здрави жени во контролната група (Табела 1).. Највисока содржина на ИРИ otmechalosv на постот серумот на пациенти со прекумерна телесна тежина, овој модел podtverzhdaetpolozhitelnaya ИРИ корелација со БМИ (r = 0.466, p<0,05). Корреляционныйанализ показал также, что имеется четкая взаимосвязь между тощаковымиуровнями ИРИ и содержанием яичниковых андрогенов в сыворотке крови:Т(r=0,432 ) и А (r=0,447) (р< 0,05). Концентрация ИРИ отрицательнокоррелирована с уровнями ПССГ (r= -0,526, p<0,05).
Почетна soderzhanieglyukozy сите пациенти беа во рамките на нормалата, неговата просечна urovenne ја надмине онаа на здрави жени на иста возраст група (p>0.05) (табела. 1). Сепак, кај пациенти со ХА и ЕТ otmechalisznachitelno повисоки гликемичен одговори на гликоза nagruzkupo во споредба со контролните вредности (p<0,05). Следует отметить,что если между тощаковыми уровнями глюкозы и ИМТ корреляционнойзависимости не установлено, то величины молярных площадей подгликемическими кривыми положительно коррелировали как с ИМТ (r=0,341,р<0,05), так и с уровнями Т (r=0,397) и А (r=0,464) (р<0,05).Высокие гликемические ответы при проведении ГТТ у 6 (42,9%) больныхбыли расценены как нарушения толерантности к глюкозе (НТГ).
Во групата на пациенти од за метформин терапијата откри речиси pyatikratnoepovyshenie просечната секреција на ИРИ во OGTT од comparisonwith здрави жени на иста возраст (± 1510,1 sootvetstvenno14804,6 со ХА и 2.759,9 282,1 ± mU / ml / 120 min - во gruppekontrolya). Сите пациенти имале hypersecretory тип на реакција, кога максимално ниво на ИРИ во текот на оптоварување со гликоза prevyshal100mkED / ml. Количината S IRI позитивно во корелација со БМИ (r = 0.342, p<0,05), индексом ОТ/ОБ (r=0,476, p<0,05), содержанием Т(r=0,512, p<0,05), A (r=0,548, p<0,05), САИ (r=0,542, p<0,05),и обратно - с уровнем ПССГ (r=-0,562, p<0,05). Сочетание гипергликемическойреакции на введение естественного стимулятора с выраженной ГИможет свидетельствовать об отсутствии регулирующего влияния ИРИна уровень глюкозы и указывать на наличие инсулинорезистентности(ИР) у больных с ГА и ГЭ.
На позадината 12 nedelnogokursa метформин значајни промени во телесната тежина neotmecheno (БМИ односно изнесува - 32,2 ± 1.51 и индекс 31,7 ± 1,46kg / m2 ОД / НА -0,84 ± 0,04 и 0 83 ± 0,04). влијание на дрога okazyvalpolozhitelnoe од карактерот на менструалниот циклус, времетраењето на менструацијата sposobstvuyaumensheniyu одложувања. Во 3 (21,4%) bolnyhposle два месеци на третман - означени регулирање циклус. Pobochnyeeffekty во форма на епизоди на дијареа и подуеност биле забележани во 2 (14,3%) од пациентите во првата недела од третманот, но ова не е потребно otmenylecheniya.
Табела 1. Хормоналните и metabolicheskieparametry пациентите пред и по метформин терапијата m ± м.

Како што е прикажано во Табела објавени. 1, значајни разлики во просечните вредности пред и по urovneygonadotropinov метформин не bylo.Hotya откри тренд кон намалување на индексот на LH / FSH 2bolnyh само во неговите составни вредностите го надминат 2. Средната CONTENTSon во серумот на пациентите третирани појави suschestvennonizhe првичните вредности (односно 4 , 18 ± 0,30 3,06 ± 0,23ng и / ml), додека не може да се утврди нема значителни разлики во нивоата на T (Табела. 1). Потрошено текот на терапијата резултираше со значително povysheniyukontsentratsii PSSG (односно 44.3 ± 2.63 и 57.3 ± 2.74 nmol / L, p<0,05). В результате этого, несмотря на отсутствие измененийобщего уровня Т, к концу лечения значительно снизился САИ (p<0,05).
Дванаесет недела текот на терапијата со метформин okazyvalsuschestvennogo нема ефект врз нивото на глукоза на гладно, но Иран privodilk некои намалување на серумскиот (Табела 1). IRI секреција Naiboleevyrazhennye промени забележани за време на GTT.Posle метформин insulinovyhotvetov покажале значително намалување на гликоза товар, просечната S IRI snizilsyas 14.804,6 ± 1.510,1-11.316,3 ± 967,2 mU / min mlі120 (p<0,05).Достоверных различий по средним величинам гликемических ответовдо и после назначения метформина установить не удалось, хотя иотмечалась тенденция к их некоторому снижению (S глюкозы соответственносоставила 16816,9±768,2 и 16259,4±797,7 мг/длі120 мин (p>0,05).Число больных, имеющих НТГ, не изменилось.
Дискусија на резултатите. Provedennogoissledovaniya резултира силно сугерираат дека bolnyhs ЕТ карактеристика на GA експонати на јајниците се зголеми soderzhaniemv серум T и особено А. податоци добиени podtverzhdayuttochku од тоа за пациенти со GGE карактеристика narusheniyafunktsionalnogo состојба на панкреасот Б-клетки [1, 2.23]. Откриени промени се манифестира со зголемување на постот urovneyIRI, висок инсулин и гликемиски одговор vvedenieestestvennogo стимуланс. Во моментов повеќето uchenyhsklonny смета Републиканската партија комбинација со хипергликемија navvedenie гликоза одговор како резултат на генетски zaprogrammirovannoyIR, со што ефектот на инсулин на скршени utilizatsiyuglyukozy и компензаторна случува Републиканската партија [12, 17, 20, 21]. Poskolkubiologichesky ефект на инсулин на метаболизмот на гликозата се намалува, хипергликемија може да настане како vposleduyuschem nablyudalospochti и половина од испитаните пациенти за време на OGTT. Shozhiedannye NTG на висока фреквенција (40%) може да се најде во публикации посветени на изучување на метаболичките процеси кај пациенти sSPKYa, додека нивната фреквенција е околу lish5% од населението [26]. Откриени промени даде причина да се вклучат пациенти со VEREX и IGT да бидат изложени на ризик за развој на NIDDM.
Истражувањата покажаа дека пациентите со GGE дури и по нормализирање на јајниците endometriyasohranyayutsya ГИ и GA, која може да биде patogeneticheskoyosnovoy ендокриниот неплодност и повторување ЕТ. Тоа е логично да се претпостави дека корекција на овие нарушувања, можат да имаат терапевтски profilakticheskiyeffekt. За таа цел метформин се применува, односно ingibiruyuschiyglyukoneogenez дрога во црниот дроб, подобрување на искористување на гликоза и инсулин uvelichivayuschiychuvstvitelnost кои повеќе од 30 години успешно ispolzuetsyadlya третираат NIDDM [16, 25]. Се покажа дека дури 12-nedelnyykurs метформин доведе до некои намалување soderzhaniyatoschakovogo ИРИ значително го намалува инсулин како одговор на glyukoznuyunagruzku, иако тоа нема значаен ефект на гликоза стимулирана toschakovyyi. Овие податоци се во согласност со rezultatamibolshinstva работа на употреба на лекот кај пациенти со PCOS [10,18, 19,27]. Во голем број на студии со користење на овие менгеме-metodabylo покажа дека метформин tkaneyk зголемува инсулин чувствителност и го подобрува гликоза користење [10, 18]. Може да се претпостави дека откриени намалување на контакт во степенот на сериозноста и ГИ yavlyaetsyarezultatom корекција на ефектите на дрогата Наир. Некои автори сметаат дека намалување на Републиканската партија при доделување metforminaso намалување на телесната тежина, која често се забележани за време на третман [9, 22]. Сепак, нашите наоди, како резултатите nekotoryhdrugih публикации [10, 18], не може да се објасни polozhitelnyyeffekt метформин губење на тежината, како и индексот менува IMTI биле забележани од / на во третираните пациенти.
Одржана terapiyasoprovozhdalas намалување на содржината А и зголемување на серумските нивоа PSSGv. Овие лекови ефекти се веројатно rezultatomsnizheniya нивоа на ИРИ, што доведува до намалување на активноста tsitohromaR450s17 - примарна ензим вклучени во биосинтезата на андрогени, како и, како последица на намалување на инхибиторен ефект на ИРИ sintezPSSG во клетките на црниот дроб [19, 20, 22]. Последица на зголемување urovnyaPSSG - главните транспортни врзувачки протеин, сексуални стероиди е да се намали содржината на слободни фракции на андрогени и естрогени, што е секако важно за спречување на пролиферација ендометриумот protsessovv.
Наспроти позадината на provodimoyterapii пациентите пријавиле скратување доцнењето на менструацијата и nekotoryedazhe регулатива циклус. Хормонална контрола на овулација не е спроведен, случаи на бременоста не беше. Иако литература imeyutsyasoobscheniya дека метформин придонесува snizheniyuchastoty менструалниот циклус дури и обновување menstruatsiypri аменореа, и зголемена фреквенција на спонтан и indutsirovannoyovulyatsii и бременоста [15, 18, 27].
Вкупните резултати analizpredvaritelnyh кај пациенти со релапс на јајниците СЕИ формира GA метформин znachitelnomumenshenii покажува сериозноста на ГИ и Џорџија. Dannyeukazyvayut добиени за корисноста на дрога за korrektsiimetabolicheskih и хормонални нарушувања (IR, ГИ и GA), sohranyayuschihsyau пациенти со ЕТ, по главниот тек на терапија и normalizatsiisostoyaniya ендометриумот. Се верува дека одржувањето dlitelnyhkursov терапијата ќе доведе до натамошно нормализирање funktsionalnogosostoyaniya репродуктивниот систем, намалување на нарушувањата на инциденцата menstrualnogotsikla и зголемување на веројатноста за појава на бременост dannoykategorii пациенти кои ќе придонесат за превенција и третман на ендокрините retsidivovGE неплодност. Ова отвора нови perspektivydlya понатамошни истражувања во оваа насока.

референци:
1. ГМ Savelyev, В. Серов Precancer на ендометриумот. - М., медицина, 1980 година-167.
2. BM Chait Метаболни и ендокрини нарушувања ubolnyh со хиперпластичните процеси и ендометријален рак //Avtoref.diss. Cand. мед. nauk- M.1981.
3. Chernuha GE И вроден аденоматозна хиперплазија на ендометриумот возраст vreproduktivnom (патогенеза, клинички карактеристики, третман). Avtoref.diss.dokt.med.nauk. - М., 1999 година - 40.
4. Acbay О., Gundogdu S. // Fertil.Steril. -1996. - Vol.65, N5. - 946-9.
5. Остин Х., Остин J.M., Партриџ E.E. etal. // Cancer.Res. - 1991 година - Vol.51. - 568.
6. Baanders ван Halewyn E.A., Blankenstein M.A., Thijssen J.H. еТl. // Eur.J.Cancer.Prev. - 1996 година - Vol.5, №2.- 105-12.
7. Бејкер T.R. // Во: Прирачник за GynecologicOncology, ед. од Piver M.S. - 1995 година - 133-40.
8. Burke T.W., Tortolero Луна Г., Malpica A. // Obstet.Gynecol.Clin.North.Am.- 1996. - Vol.23, №2. - 411-56.
9. жедни J.C., Fimbel С., Lejeune Х. ет al.// J.Clin.Endocrinol.Metab. - 1995 година - Vol.80, N7. - 2057-62.
10. Диаманти-Kandarakis Е, Kouli C, TsianateliT, Bergiele A.// Eur.J.Endocrinol. 1998 година. - Vol.138.-269-74.
11. Dunaif А., Гивенс J.R., Haseltine F., MerriamG.R. - на полицистични јајници синдром Blackwell Scientific. - Кембриџ, 1992 година.
12. Dunaif А., Xia Ј Книга C. et al. // J.Clin.Invest.- 1995 - Vol.96. - 801-10.
13. Ehrmann D.A., Cavaghan M.K., Кралскиот J.et al. // J.Clin.Endocrinol.Metab.- - 1997 година - Vol.82, N2. - 524-30.
14. Falsetti Л., Pasinetti Е. // Acta.Obstet.Gynecol.Scand.- 1995 - Vol.74, N1. - 56-60.
15. Glueck C.J., Ванг П., Fortaine R. et al.// метаболизмот. - 1999 година - Vol.48, N4. - 511-19.
16. Хаулет H.C., Бејли C.J. // лекови. Saf. -1999. - Vol.20, N6. - P.489-503.
17. Jahanfar С., Eden J.A. // Gynecol.Endocrinol.- 1996 - Vol.10. - 357-64.
18. Moghetti P, Castello Р., Негри C. et al.// J.Clin.Endocrinol.Metab.- - 2000 година - Vol.85, N1. - 139-46.
19. Nestler J.E, Јакубович D.J. // N. Engl.J.Med.- 1996. - Vol.335, N9. - 617-23.
20. Nestler J.E. // Семин. Reprod. Endocrinol.- 1997 - Vol.15, N2. - P.111-22.
21. Норман R.J., мајстори С., Хаг В. // Fertil.Steril.- 1996 - Vol.66. - 942-7.
22. Pugeat М., Ducluzeau P.H. // Дроги - 1999.- Vol.58. Suppl. 1. - 41-6.
23. Rutanen E.M., Stenman С., Блум В. et al.// J.Clin.Endocrinol.Metab. - 1993 година - Vol.77. - 199-204.
24. Scheen A.J. Jandrain B.J., Humblet D.M.P.et al. // Fertil.Steril. - 1993 година - Vol.53, N4. - 797-802.
25. Sirtori C.R., Pasik C. // Pharmacol. Res.- 1994 - Vol.30, N3. - 187-228.
26. Тејлор A.E. // Am.J.Obst.Gynec.- 1998 - Vol.179, №6. - 94-100.
27. Веласкез Е, Акоста А., Мендоза S.G. //Obstet.Gynecol. - 1997 година - Vol.90, N3. - 392-5.