Onkologiya-

В.М. Moiseenko

Институт за онкологија. проф. НН Петров, Санкт Петербург

извор RosOncoWeb.Ru

И покрај значителниот напредок во клиничка онкологија во posledniegody за хируршки задржа водечка улога во lecheniibolnyh рак на дебелото црево.

Во Западна Европа, на пример, во врска со активно спроведување на programmskrininga околу 75% од пациентите со рак на дебелото црево имаат тумори кои можат да бидат хируршки отстранети. Сепак, како и надзор pokazyvayutrezultaty, дури и во овој случај барем 50% од nihpogibayut од понатамошно далечни метастази. Ова значи дека во моментот на откривање на примарниот тумор (дури и во рана фаза) кај многу пациенти со метастатски рак клетки davnonachalsya процес, и веќе има далечни микрометастази. Последни dalekone секогаш можат да бидат откриени од страна на повеќето современи методи за дијагностицирање.

Теоретски, не постои можност за метастази во nachalomangiogeneza во туморот, односно кога ќе се достигне diametre1 мм. Тајмингот клиничка манифестација на метастатска болест (т.н. iliprodolzhitelnost релапс слободен период, примарен третман estvremeni да клиничка манифестација на метастази) зависи од голем број на биолошки карактеристики на туморот, вклучувајќи прагот chisleot метастази и стапка на раст. Ова значи chtov случај на крајот на проектот и бавен раст на метастатски metastazovbezretsidivny период ќе биде подолг отколку во случај на почетокот на ширење на брзиот раст.

Голема веројатност на присуство на далечни метастази во многу bolnyhpervichnym рак на дебелото црево, ни овозможува да се заклучи дека болеста е системски vesmachasto од hirurgicheskogolecheniya време. Ова укажува на важни практични заклучок: adekvatnogolecheniya за оваа категорија на пациенти не е доволно интервенција перформанси tolkooperativnogo. Сакате дополнителен третман системски (дрога) адјуванс.

Адјувантна терапија - терапија која се спроведува по radikalnoyoperatsii и е наменета за уништување на далечни mikrometastazovs да се зголеми без прогресија и вкупно преживување на пациентите.

Следење на пациентите со рак на дебелото црево покажува за време на операцијата Chthon proiskhoditdaleko ширење не секогаш. Во врска со ова природно се поставува прашањето, еден од пациентите за време на првичниот третман се веќе otdalennyemikrometastazy?

За жал, апсолутно знаци на далечни mikrometastazovneizvestny. За веројатна функции вклучуваат:

метастази во регионалните лимфни јазли (N +) -
негативни морфолошките карактеристики на примарниот тумор (низок градус, инвазијата на it.d. крвните садови) -
содржина поголема од нормалните вредности rakovoembrionalnogoantigena (CEA или ЦЕА) во серумот по 4 недели по операцијата.
Во текот на изминатите 40 години од најефикасните tsitostaticheskimpreparatom е 5-флуороурацил во рак на дебелото црево. Во osnoveego антитуморното дејство е инхибиција процес deleniyakletki со блокирање на синтезата на ДНК должи на инхибиција на тимидилат синтетаза aktivnostifermenta и формирање на структурно nesovershennoyRNK се должи на воведувањето флуороурацил во својата структура.

Сепак, резултатите на 5-флуороурацил во црно-бело nelzyaschitat на задоволително ниво.

Прва повратна точка во развојот на адјувантна терапија е да се идентификува rakaobodochnoy црево биохемиски модулатори на aktivnosti5-флуороурацил (леуковорин или фолна киселина) кои ја подобруваат активноста на obladayutsposobnostyu цитостатски. Механизам usileniyatsitotoksicheskogo ефектот на 5-флуороурацил е folinievoykisloty можност да работат во различни фази на метаболизмот на пиримидини, и, пред сè, на способноста да се потенцираат активноста на ензимот antimetabolitaugnetat тимидилат синтетазата.

На втората клучна точка на адјувантен третман на рак на obodochnoykishki е воведувањето на елементи на biotherapy - monoklonalnyhantitel и автологна вакцини.

Како и со тумори на други локации, студија effektivnostiadyuvantnogo третман на рак на дебелото црево спроведена кај пациенти со висок ризик од повторување на болеста (III или фаза Duke`sC).

Дозволете ни да се задржиме на најважните студии. Во првата студија ocheredeto C.Moertel et al. (1990), што резултира во САД комбинација pozvolilirekomendovat "5-флуороурацил + levamisole (dekaris)"како стандард за адјувантен третман на пациенти со дебелото црево rakomobodochnoy регионална метастази. Во овој issledovaniebyli вклучени 929 пациенти кои биле рандомизирани razdelenyna три групи: Група I беше спроведено по операцијата levamisole во група II - "5-флуороурацил + levamisole" и III група (контрола) пациенти биле забележани без адјувантна терапија. Prianalize стапки на преживување и релапс комбинација фреквенција"5-флуороурацил + levamisole" Тоа беше значително effektivneemonoterapii levamisole, или следење (Табела 1).

Табела 1.
A пациенти рандомизирани контролирани рак на дебелото црево судењето adyuvantnogolecheniya (Moertel C. et al., 1990).

	контрола	levamisole	5FU + Levamisole
Бројот на пациенти	315	310	304
релапси	49%	48%	34% *
преживување	58%	57%	71% **

* - p = 0,0001- ** - p = 0,0064
шема "5-флуороурацил + levamisole" е стандард во САД за пациенти со рак на дебелото црево со регионалните metastazamii вклучува:

5-флуороурацил 450 mg / m2 / ден. интравенозно за 5 дена-интервал posle28 флуоресцентни дрога е администриран во доза од 450 mg / m2 неделно за 11 months-
levamisole (dekaris) доби 150 mg / ден. за 3 dneykazhdye 2 недели, за 12 месеци.
Точниот механизам на дејство на levamisole во оваа шема не е позната, се претпоставува, т.н. "имуномодулаторни"ефект на лекот.

Во Западна Европа и САД, заедно со претходната стандарден распоред, со адјувантен третман на рак на дебелото црево пациенти ispolzuetsyakombinatsiya 5-флуороурацил и фолна киселина (леуковорин). Vtablitse 3 ги покажува резултатите од рандомизирана issledovaniys користење на 5-флуороурацил во комбинација со levamisole ilifolinievoy киселина. Прашањето за користење на склопот на мала доза vysokihi фолна киселина останува отворена (MichaelM., Zalcberg Ј, 2000).

Практично удобен и се смета за помалку токсични шема "5-флуороурацил + nizkiedozy фолна киселина":

фолна киселина (леуковорин) 20 mg / m2 интравенски 1 до 5den-
5-флуороурацил 425 mg / m 2 интравенозно ден 1 до 5 е воведен struynosrazu по фолна киселина. Обично се одржува adyuvantnoyterapii 5 циклуси со интервал од 4 недели.
А сериозен недостаток на комбинација на 5-флуороурацил и фолна kislotyyavlyaetsya релативно висока токсичност, првенствено gematologicheskayai гастроинтестинални (Табела 2). Како што покажува табелата, во 1 / 3bolnyh развива длабока леукопенија имаат? - изрази diareyai 1/5 - тежок стоматитис.

Табела 2.
Инциденцата на несакани токсични реакции III и IV v. во himioterapii5-флуороурацил и фолна киселина (леуковорин).

Во несакани реакции III-IV уметност.	% Од пациентите
леукопенија (<2000)	29
тромбоцитопенија (<50.000)	3
повраќање	8
пролив **	18
стоматитис **	24

До неодамна се сметаше дека комбинацијата на 5-флуороурацил slevamizolom и 5-флуороурацил со фолна киселина blizkuyueffektivnost (Wolmarc Н et al., 1996) (Табела 3). Сепак nedavnobylo покажа дека 12 месеци од третманот со комбинација на"5-флуороурацил + levamisole" помалку ефикасен од 6 mesyatsevterapii 5-флуороурацил и фолна киселина со високи дози (FigueredA. et al., 1997). Исто така, комбинации на поддржувачи "5-флуороурацил + folinievayakislota" Верувам дека 6 месеци од третманот поприфатлива dlyabolnyh и полесно за системот на здравствена заштита од терапија techenie1 година. Во исто време, тие го признаваат фактот дека кај постари пациенти и оние кои страдаат од тешка напоредни заболувања, predpochteniesleduet даде комбинација на 5-флуороурацил со levamisole. Така, во моментов во препораките за третман на рак на адјувантна obodochnoykishki наведено и тераписките режими.

Табела 3.
На ефикасноста на хемотерапија, режими користење"5-флуороурацил + levamisole" и "5-флуороурацил + folinievayakislota".

5FU + Levamisole - ефективна режим за пациенти со регионална метастази (N +)	&darr- од 40% ризикот од повторување на болеста &darr- од 33% ризикот од смрт од рак &uarr- 12-15% апсолутна преживување
5-FU + фолна киселина - ефективна режим за пациенти со регионална метастази (N +) и, евентуално, без регионална метастази (N0)	&darr- од 35% ризикот од повторување на болеста &darr- од 22% ризикот од смрт од рак &uarr- 11% апсолутна преживување

Од страна на сите сметки, експерти, адјувантна хемотерапија dolzhnabyt отворени за првите 5 недели по операцијата. Сепак etomozhet да се направи подоцна, на пример, во случај на posleoperatsionnyhoslozhneny.

Се должи на фактот дека најчест сајт на метастази на црниот дроб е rakaobodochnoy црево, за многу години predprinimayutsyapopytki намалување на инциденцата на метастази локализација со употреба pomoschyuadyuvantnogo регионален портал перфузија и oblucheniyapecheni. Првите студии во оваа насока се чинеше охрабрувачки, но и понатаму голема студија група NSABP, klinikiMayo не откриваат можноста за намалување на фреквенцијата на метастази во pechens користење регионален портал перфузија или зрачење pechenis истовремена хемотерапија со 5-флуороурацил. Во врска со овој метод obaeti не во моментов се смета стандард и mogutrassmatrivatsya само како експериментални. Сепак, истражувањето во оваа област се чини дека се многу ветувачки.

Тековните препораки за адјувантна терапија на пациенти со operabelnymrakom дебелото црево како што следува:

фаза	третман
Duke`s А и Б1 *	набљудување операција +
Duke`s B2-3 *	Операција + набљудување или хемотерапија (поединечно)
Duke`s C	Хирургија + хемотерапија, 5-флуороурацил + фолна киселина (леуковорин) или levamisole (dekaris)

* - Промена на Duke`s класификацијата на рак на дебелото црево
B1 - ртење на епителниот слој на мускулите, но мускулите слој удри
Б2 - проникнување на епително и мускулна слоеви
B3 - проникнување на епително, мускулни слоеви и serosa
Контраиндициран за хемотерапија кај пациенти со карцином obodochnoykishki се:

тешка напоредни заболувања (кардиоваскуларни, бубрежни, црниот дроб, дијабетес) -
неконтролирано воспалителни Changes-
Кронова болест, улцеративен kolit-
бременост.
Во последниве години арсеналот на цитотоксични лекови effektivnyhpri рак на дебелото црево обновуваат следната цитостатици. На средната: специфичен инхибитор на тимидилат синтетаза - raltitreksida (Tomudex), топоизомераза I иринотекан (kampto) platinovyyanalog третата генерација - оксалиплатин (Eloxatin), selektivnyyopuholeaktiviruemy флуоропиримидин капецитабин (Xeloda) и kombinirovannyypreparat ftorafura и урацил - UFT. Овие лекови nastoyascheevremya интензивно изучува како црно-бело, а во kombinatsiis 5-флуороурацил, вклучувајќи и како адјувантна lecheniya.Predvaritelnye резултати укажуваат на тоа дека, најверојатно во блиска иднина, стандардната адјувантна терапија на bolnyhrakom дебелото црево да се измени.

Како што веќе беше нагласено, потребата за адјувантна terapiibolnym со регионални метастази (Duke`s C) не е доведена во прашање, сепак, нема таква сигурност за група на пациенти без regionarnyhmetastazov (Duke`s Б). Причината за недоследност effektivnostiadyuvantnoy хетерогеност хемотерапија податоци за пациенти оваа група kotorayavklyuchaet и со високо квалитетен тумори и релативно бенигно. И покрај provedenieryada студии големи (влијание Б2, NSABP C01-04) не problemapoka реши.

Едно решение за проблемот на избор на пациентите со стадиум Duke`sB за адјувантна хемотерапија е да се најдат различни маркери кои се утврди прогнозата на болеста и на ефикасноста на третманот. Со nimotnositsya дефиниција:

микросателитски нестабилност на тумор
изразувачко ниво тимидилат sintetazy-
изразувачко ниво дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD) -
нивото на изразување на тимидин фосфорилаза.
Употребата на адјувантна biotherapy за рак obodochnoykishki цел се чини дека е многу ветувачки. Во моментов dlyaetogo се применуваат автологен вакцини и моноклонални антитела.

Најубедлив доказ за ефикасноста vaktsinoterapiibyli добиени во една рандомизирана контролирана issledovaniiJ. Vermorken et al. (1997). Во оваа студија, на пациентите poluchalaautologichnuyu вакцина подготвени од радиоактивното клетки opuholibolnogo (4 интрадермален вакцинација), од друга страна - nablyudalasi не примиле адјувантна терапија. Адјувантна autologichnoyvaktsiny дозволено значително намалување на фреквенцијата на релапсите, како и бројот на пациенти кои починале на овој тумор. И effektivnostetogo метод беше да се спореди со адјувантна хемотерапија.

Овие резултати беа потврдени во мета-анализа 3 randomizirovannyhissledovany вклучуваат 723 пациенти (Хувер Х. ет ал., ASCO 1999) .Ако ова пациентите третирани vaccinotherapy, konstatirovanouvelichenie PFS е 1,59 пати и 1,45 пати од вкупно преживување .

Сериозен недостаток на овој метод е потребата prigotovleniyavaktsiny индивидуално за секој пациент во согласност со opredelennymistandartami. Ова е причината за неговата висока цена, па kakpo суштина бара индивидуален производство lekarstvennogopreparata сите високи барања за стандардизација и санитарни gigienicheskimusloviyam. За оваа причина, во моментот кога овој метод ostaetsyasugubo експериментални.

Понатамошни истражувања во областа на вакцина на zlokachestvennyhopuholyah (особено со модифицирани универзална вакцина) се чини дека се многу ветувачки.

Уште една нова и многу интересна насока bioterapiipri рак на дебелото црево е употребата на моноклонални antitel.Edrekolomab (panoreks) е глувчешки моноклонални antitelomk површински антиген 17-1A аденокарцином. Effektivnostedrekolomaba во моментов се изучува во randomizirovannyhissledovaniyah големи.

Комерцијално достапен моноклонални антитела за третман на дебелото црево bolnyhrakom уште.

Очигледната предност на моноклонални антитела пред himioterapieyyavlyaetsya терапевтски ефекти на nedelyaschiesyakletki во G0 фаза, која е обично чувствителни на истата причина tsitostatikam.Po исклучително интересно е kombinirovaniestandartnoy хемотерапија со моноклонални антитела.

Така, сумирање на горенаведените податоци, може да се заклучи дека денес адјувантна терапија треба да се спроведе по operatsiivsem пациентите со рак на дебелото црево со регионални метастази (Н +), како што им овозможува значително да се зголеми стапката на општиот PFS. На прашањето дали provedeniyaadyuvantnogo лекување на пациентите без регионални метастази (N0) reshaetsyaindividualno во присуство на други негативни prognosticheskihpriznakov:

млада возраст patsienta-
негативен прогностички хистолошки карактеристики (prorastaniestenki црево, низок степен на диференцијација) -
хирург несигурност радикални vmeshatelstva-
зголемување на carcinoembryonic ниво антиген над нормалното cherez4 недели по операцијата.