Onkologiya-

EV Fleishman

Руски Онколошки Научниот центар именуван по НН Овена, Москва

извор RosOncoWeb.Ru

Назад кон крајот на 80-тите години - почетокот на 90-тите, беше констатирано дека chtohromosomny анализа е една од најважните прогностички metodovpri nelimfoblastnyh акутна леукемија (ONLL). Овој заклучок podtverzhdendannymi големи мултицентрични студии најновите години (Grimwade et al., 1998 Kern et al, 2000 Словачка et al, 2000, Visaniet al., 2001).

Овој извештај е посветен на tsitogeneticheskogoanaliza можностите и своето место меѓу други прогностички критериуми. Predstavlenobzor литература и нашите сопствени податоци, poluchennyev цитогенетика лабораторија RCRC на овена тесно svrachami хематолошки и прегради центар за рак и други клиники на Москва (355 случаи ONLL).

Промени кариотип карактеристика ONLL, може да се подели во три групи во зависност од нивната прогностичка вредност. Pervayagruppa вклучуваат хромозомски абнормалности, претскажува добар одговор третман, процентот на пациенти со болест на 5-годишно vyzhivaemostyusostavlyaet 60-70%. Во групата со лоша прогноза е индикативно што надминува 10-15%. Други промени кариотип acsotsiirovanys "средно" одговор на третманот (Grimwade et al., 1998). Прогностичка вредност на еден хромозом anomaliymozhno се утврди само со споредување на групи на пациенти третирани poluchavshihodinakovoe. На пример, биле третирани според протоколот на Министерството за detskoygematologii нашиот центар, 16 деца со прогностички blagopriyatnoyhromosomnoy транслокација t 1991 година (8-21)"7 + 3"И по 1991 година, 12 деца со истата anomalieypoluchili третман на модифицирана протокол BFM-87. Кај пациенти podavlyayuschegobolshinstva добијат комплетна ремисија. Bezretsidivnaya5-година стапка на преживување во поранешна група беше 15,3 + 10%, и второ - 58.3 + 20% (p = 0.03).

Одделување на големи хетерогена група на акутна миелоидна leykozovna три прогностички групи според osobennosteykariotipa предложен пред околу 20 години (Почетна et Mitelman, 1995) .За изминатите години, класификација се смени и продолжува да menyatsya.Eto поради акумулацијата на ново знаење за абнормалности клиничката znacheniinesluchaynyh хромозомски.

Во моментов за промена на кариотип, има blagopriyatnoeprognosticheskoe вредност вклучуваат хромозомска транслокација t (8-21) (Q22-Q22), t (15-17) (q22-q21), t (16-16) (P13-q22) и инверзија на хромозомот 16 -inv (16) (P13-q22). цитогенетски групата која се менува imeyuschihneblagopriyatnoe прогностичко значење вклучуваат промени dlinnogoplecha хромозом 3 влијаат региони 3q21 и / или 3q26, utratyhromosom петтиот и седмиот парови, бришење на hromosomy5 долгата рака, транслокација t (6-9) (P23-q34) и t (9 -22) (q34-Q13), razlichnyeperestroyki краток крак на хромозомот 17, и комплексни промени кариотип, односно леукемија со три или повеќе хромозомски абнормалности. случаи Vseostalnye падне во средна прогноза група. Ostanovimsyana некои нови податоци кои се важни за клиничка пракса.

Повеќето странски клиники и мултицентрична промени issledovaniyahvse во хромозомски регион 11q23 од prognosticheskineblagopriyatnym. Познато е дека промените во овој регион се многу различни, опишани во посебен хромозомски регион 11q23 транслокација boleechem 40 различни региони на кариотипот. Секој од овие аномалии, иако тоа е цитогенетски хомогена група може zatragivatraznye гени, а тоа доведува до разлики во khimiopreparatam чувствителност.

Цитогенетски промени, гледа во светлината mikroskopiiabsolyutno идентични, се различни кога е пронајден нивните izucheniyaispolzuyutsya за молекуларни генетски техники, како што fluorestsentnayain situ хибридизација (FISH) и полимераза верижна реакција (PCR) .Со овие методи дека кога има ONLL различни eschebolee генетски варијации отколку што тоа беше obnaruzhenopri стандардна анализа хромозом. До денес nakopilisfakty кои не дозволуваат да се вклучат сите промени во 11q23 gruppuprognosticheski абнормалности регионот неповолни кариотип. Веќе serediny90 објавени низа опсервации покажува horoshemeffekte третман на леукемија со транслокација t (9-11) (Мрожек et al, 1997, Swansbury et al, 1998 Pui et al, 2000 ..): Петгодишниот vyzhivaemostsostavila 60-70 %, односно е иста како и во групата со абнормална кариотип prognosticheskiblagopriyatnymi.

Најновите меѓународни студии мулти-центар, vklyuchayuschiebolshie серија (стотици случаи) третирани подеднакво ONLL, pozvolilipridti заклучи дека прогнозата на ONLL со преуредувања vovlekayuschimirayon 11q23, се определува не само од страна на гени локализиран vetom област, но, исто така, вториот член на транслокација.

Друг пример - транслокација t (10-11) (p12-13-q23). Оваа аномалија ochenredkaya (1-2% ONLL). Огромното мнозинство на patsientovs транслокации t (9-11) (p22-q23) и t (10-11) (p12-13-q23) еден од следниве: генот кои учествуваат MLL генот. Кога транслокација t (9-11) е познат само на еден можен партнер MLL генот кои вклучуваат kotorogovoznikaet фузиран (химерично, хибрид) ген. Во исто време, молекуларна geneticheskoeizuchenie транслокација t (10-11) (p12-13-q23) за 4 gena.Eto гени MLL и мирна, локализиран во регионот на 11q23, и гените AF10i ABI1, во 10p12-13 локализирана област. Податоци за dlitelnostizhizni леукемија со хромозомски транслокација t (10-11) се додека не vesmanemnogochislenny. Во литературата, има докази за помалку од околу 100 пациенти кои добиле различен третман. Интересно голем опстанок variabelnostpokazateley: некои пациенти релапс се случи navtorom месец од почетокот на ремисија, додека други го преживеа 5 години. Молекуларна не секогаш geneticheskieissledovaniya врши, сепак, се чини дека химерски ген ABI1-MLL поврзани со blagopriyatnymprognozom значително повеќе од другите химерен гени кои произлегуваат од translokatsiit (10-11) (Shibuya et al., 2001).

Следното прашање што треба да се дебатира, се однесува geterogennostiprognosticheskih групи избрани врз основа на карактеристиките на кариотип, а особено, група со поволна прогноза. Познато е дека 5-годишно преживување во оваа група на пациенти е 60-70% .Пред почетокот на терапијата или во текот на периодот на клинички и хематолошки remissiinevozmozhno предвиди точно кој ќе падне во 60-70%, а во почетокот на kogorazovetsya релапс. Сепак, многу познати klinicheskihpokazateley поврзани со полоша прогноза, имено boleechastym развој на почетокот на релапс во ONLL. Меѓу таквите pokazateleysleduet истакна CD56 антиген израз во експлозијата клетки, недоволен за намалување на бројот на експлозијата клетки во kostnommozge на 14-21 дена од третманот, дополнителни абнормалности кариотип, висока леукоцитоза на дијагноза (Schoch etal, 1996- Баер et al., 1997 Даниелс et al., 1999- Peniket etal., 1999- Ферара et al., 2000). Исто така, постојат извештаи дека знаци на остаток дисплазија (neleykoznogo) клетки eritroidnogoi коскената срцевина мегакариоцитни бактерии пред третманот predveschayutnevysokuyu ONLL ефикасност во de novo (Tamura et al., 1998 Лемез et al., 2000). Дали ова се однесува на леукемија blagopriyatnoyprognosticheskoy на групата се уште не е јасно. Се идентификува секој sluchaeOML прогностички несакани симптоми на postanovkidiagnoza на сцената може да биде корисно за оптимизирање на протоколи за лекување.

Индивидуалните прогноза, постои ризик од повторна појава и појава vremyaego индивидуален пациент ONLL невозможно да се процени без спроведување на молекуларна следење на минимална резидуална болест (МРД). Леукемија, преживеаните и покрај primenenietsitostaticheskoy терапија и упорни во целосна клинички и gematologicheskoyremissii претставува биолошки минимум супстрат rezidualnoybolezni. Овие клетки не се откриени во клинички испитувања на коскената срцевина крв, но се открие со користење на chuvstvitelnyhmetodov, меѓу кои на прво место е tsepnayareaktsiya полимераза со обратна транскрипција (RT-PCR). Поставете tesnayasvyaz МРД со прогнозата. Се покажа дека зачестеноста retsidivovznachitelno повисока кај пациентите каде што не се открие minimalnuyurezidualnuyu болест во споредба со пациентите кои MRBne откриени. Исто така, беше откриено дека повеќе kolichestvoostavshihsya leukemic клетки, толку помалку време од почетокот на појавата на рецидив remissiido (Radich, 2000). Нови квантитативни metodikiPTsR овозможи следење МРД е подобар од kachestvennyemodifikatsii (Tobal et al, 2000). нови концепти "molekulyarnayaremissiya" и "молекуларна релапс". Прикажана chtopri постигнување ремисија се случува znachitelnoesnizhenie ниво на химеричниот ген препис. Во gematologicheskoyremissii утврдува постојана низок изразување на химеричниот transkriptaili PCR-негативноста, а тоа е, таму е молекуларна remissiya.Za 4-6 месеци пред точно повторување стапка suschestvennopovyshaetsya транскрипт, односно, постои молекуларна релапс.

Транслокација t (8-21) (Q22-Q22) - еден од најчестите кариотип spetsificheskihanomaly на ONLL. Тоа е забележано во 20% од случаите во vzroslyhi 40% од децата со М2 опција. Во оваа транслокација rezultatesliyaniya фрагменти од два гени - AML1 и ETO формирана himernyygen AML1-ETO. На химерски ген, или запис може да се obnaruzhens со помош на PCR или FISH сите пациенти со t (8-21). Во некои sluchayahtranslokatsiya е сокриена: тоа може да се открие не на анализа standartnomtsitogeneticheskom, но само со PCR или FISH (Krauteret al, 1998). Химерниот препис време транслокација t (8-21) obnaruzhivaetsyau повеќето пациенти дури и за време на пролонгирана ремисија (Nuciforaet al, 1993- Kusek et al., 1994). Како резултат на тоа, kachestvennayaPTsR не е погодна за следење МРД кај пациенти со t (8-21). KolichestvennayaPTsR овозможува да се процени и да се предвиди ефикасноста на третманот gematologicheskiyretsidiv кои мора да ги следи молекуларна релапс (Tobal et al., 1998). Неодамна објавените студии, во кои privodyatsyadannye дека исчезнувањето на химерен препис AML1-ETOv исходот третман portends долга стабилна ремисија (Morschauseret al, 2000).

Акутна промиелоцитна леукемија (APL, M3) skhromosomnoy тесно поврзани транслокација t (15-17) (Q22-q21), која yavlyaetsyavazhneyshim дијагностички маркер на акутна повреда на белите дробови. Како резултат на ова translokatsiivoznikayut химерен гени PML-RARa и RARa -RML. Химерен transkriptyPML-RARa и RARa -RML се важни маркери за следење molekulyarnogodiagnoza и РФИ (Grimwade et al., 1997 Krauter etal., 1998). Ха огромни материјални (стотици пациенти), се покажа дека за исчезнувањето на химерен препис konsolidatsionnyhkursov по третманот е придружен со појава на хематолошки remissii.Pri одржување на препис, и покрај постигнување на целосна gematologicheskoyremissii, вториот се покажа кратко: retsidivy.V забележано претходно случаите каде по период на PCR негативноста ( молекуларна ремисија) химерен препис е откриен повторно (молекуларен релапс), речиси секогаш, не подоцна од шест месеци развиена gematol ogicheskiyretsidiv (Diverio et al., 1998 Синтез et al, 1999). Opublikovanyneskolko успешни обиди да се спречи хематолошки retsidivOPL, почнувајќи третман за време на молекуларна релапс (Grimwade etal., 1997 Diverio et al., 1998). Последниот од овие publikatsiy- многу охрабрувачки: повторените молекуларна ремисија bylidostignuty во 12 од 14 пациенти, како резултат на интензивирањето на terapiivo време на молекуларната релапс.

Групата со поволна прогноза ONLL, исто така, се вклучени leykozys pericentric инверзија на хромозом 16 - inv (16) (P13-Q22) ilitranslokatsiey t (16-16) (P13-Q22), што резултира во voznikaethimerny ген CBFb-MYH11. Овие аномалии се почитуваат во сите bolnyhs морфолошки варијанта на АМЛ-M4Eo, тие исто така се најде 40% од случаите на АМЛ-M4. Меѓу сите случаи каде откриени himernyygen CBFb-MYH11, само половина од нив се миеломоноцитна леукемија, во други случаи, тоа е дијагностицирана М2, барем - М1 или M5.Himerny препис CBFb-MYH11 сплотена ген е откриен во vsehbolnyh со PCR (Langabeer et al ,. 1997 година). Кинетика himernogotranskripta CBFb-MYH11 во текот на болеста студирал е полошо од drugihtranskriptov пациентите во групата со релативно ONLL blagopriyatnymprognozom. Во повеќето случаи, целосна офанзива molekulyarnoyremissii значително заостанува зад воспоставување на целосна gematologicheskoyremissii. Химерниот препис може да се утврди до 24months од почетокот на ремисија. Релапси nablyudayutsyau повеќето пациенти чиј препис е откриен за повеќе од 6 monthsa од почетокот на ремисија (Мартин et al, 2000). Појавата по himernogotranskripta период PCR негативноста во ремисија predveschaetpriblizhenie хематолошки релапс (Laczika et al., 1998).

Нашиот тим за истражување спроведува пациенти молекуларна monitoring26 со поволни прогностички хромозомски anomaliyami.Rabota започна пред околу две години. Во еден случај, 21 udalosprovesti од две на шест PCR анализи. Во овој извештај, ostanovimsyatolko на група на пациенти со податоци транслокација t (8-21) (10sluchaev). Во 6 од нив на ист начин како и во повеќето opublikovannyhnablyudeny, кои се наоѓаат на зачувување на химеричниот препис fonepolnoy ремисија која трае 3-24 месеци. 4 пациенти vyyavlenaPTsR-негативност: во 2 од 3 пациенти испитуваат во текот на dlitelnoyremissii (mBFM-87 протокол), и во 2 од 4 - во раните фази на програмата за лекување otnachala AML 2000 година Можеби причина за рано (во рок од 6 месеци од почетокот на ремисија) исчезнувањето transkriptayavlyaetsya намалување на бројот на leukemic клетки obuslovlennoevesma агресивна терапија. Понатамошна опсервација покажува kakoeprognosticheskoe значење исчезнување препис AML1-ETOu нашите пациенти.

Сега ние сме преземање на првите чекори во употреба на една од modifikatsiytak наречен конкурентна RT-PCR за да се утврди на ниво himernogotranskripta AML1-ETO во коскената срцевина и крвта на пациентите (kolichestvennyymetod). 6 лица опфатени со истражувањето. Потврди literaturnyedannye за намалување на химерична транскрипт по првата terapevticheskihkursov (индукција и консолидација). Кај двајца пациенти obsledovannyhneskolko пати во текот на ремисија, zafiksirovanopostepennoe намалување на нивото на препис. За набљудување на prodolzhaetsya.Planiruetsya засилување терапија по molekulyarnogoretsidiva откривање.

Овие податоци покажуваат потребата да се продолжи со tsitogeneticheskihissledovany ONLL да се разјаснат прогностички znacheniyaotdelnyh хромозомски абнормалности, особено, ретки izmeneniykariotipa. Овие студии не се можни без употреба на молекуларната geneticheskihmetodik. Големи надежи се насочени кон следење на МРД како perspektivnyymetod индивидуални прогноза.

референци:

1. Баер МР, Стјуарт КЗ, Лоренс D et al. Крв 1997, 90: 1643-1648.

2. Синтез АК, Grimwade D, Соломон Е et al. Крв, 1999, 93: 4131-4143.

3. Creutzig U, Zimmerman М, Kitter J et al. Br J Haematol. 1999.104: 630-639.

4. Diverio D, Роси V, Avvisati G et al. Крв, 1998, 92: 784-789.

5. Grimwade D, Горман P, Duprez Е et al. Крв 1997, 90: 4876-4875.

6. Grimwade D, Вокер H, F Оливер et al. Крв 1998, 92: 2322-2333.

7. Ферара F, Morabito F, Martino B.J et al. Clin Oncol. 2.000,18: 1295-1300.

8. Хајм S, Mitelman F. рак Цитогенетска. Второ ед., Вајли-Liss, 1995 година.

9. Kern W, Schoch c, Haferlach Т et al. Леукемија 2000, 14: 226-231.

10. Krauter Ј, Paschberg Б, Хајнце Б et al. Br J Haematol.1998,103: 72.

11. Kusek R, Laczika К, Knobl P et al. Леукемија 1994 година, 8: 735-739.

12. Laczika К, Новак N, Hilgarth Б et al. Clin Oncol. 1998 16: 1519-1525.

13. Langabeer S, Вокер H, Роџерс HR et al. Brit J Haematol.1997, 99: 925-928.

14. Лемез P, Galikova Ј, Хас Т et al. Leuk Res 2000, 24: 207-15.

15. Мартин G, Бараган Е, Bolufer P et al. Haematologica 2000,85: 699-703.

16. Morschhauser F, Cayela JM, Мартини S сор. J Clin Oncol.2000, 18 (4): 788-94.

17. Мрожек К, Heinonen К, Лоренс D et al. Крв 1997, 90: 4532-38.

18. Nucifora G, Ларсон R, Rowley JD. Крв 1993, 82: 712-715.

19. Peniket AJ, Wainscoat ЈС, Витли K et al. Крв 1999- 94: 496a.

20. Radich ЈП. Дет Opin Oncol, 2000, 12 :. 36-40.

21. Schoch C, Haase D, T Haferlach et al. Леукемија 1996, 10: 1288-1295.

22. Словачка ML, Kopecký KJ, Cassileth Па et al. Крв, 2000, 96: 4075-83.

23. Shibuya N, Таки T, Mugishima H et al. Гените Chrom Cancer2001, 32: 1-10.

24. Swansbury ГЈ, Слејтер Р Bain BJ et al. Леукемија 1998, 12: 792-800.

25. Tamura S, Takemoto Y, ВАДА H et al, 1998 Brit J Haematol.101 :. 743-748.

26. Tobal К, Лиу Јин JA. Leuk Лимфом, 1998, 1-2: 115-120.

27. Tobal K et al. Крв, 2000, 95: 815-819.

28. Visani G, Bernasconi P, Бони М и сор. Леукемија 2001,15: 903-909.