Терапија нови аспекти на патогенезата на срцева слабост: факторот улогата nekrozaopuholi

резимеВажно место во современата теорија на невроендокрини razvitiyaserdechnoy неуспех отстранет тумор некроза фактор (TNF-на) .Povyshenie ниво забележано во сите пациенти со serdechnoynedostatochnostyu и се поврзани со тежината на болеста. Snizhenieurovnya TNF-на во експериментот значително uluchshaetklinicheskuyu слика на болеста, што е теоретски развој osnovoydlya на нова насока во третман на срцева слабост.

Нови аспекти во патогенезата на срцева слабост: Улогата oftumor некроза фактор
Nasonov E.L., Samsonov M.Yu.резиме
Значајно место во тековната neuroendocrinetheory на развој на срцева слабост е доделен на туморот necrosisfactor (TNF-на). Зголемување на нивото на TNF-набиле пријавени кај сите пациенти со срцева слабост и correlatedto на тежината на болеста. Намалување на нивото на TNF-назначително подобрување на клиничкиот тек на болеста во експерименти, кои се предвидени теоретска основа за изготвување нов trendin терапија за срцева слабост.

Срцева слабост (CH) - резултат на многу кардиоваскуларни заболувања, како што се воспаленија и не-воспалителна природа, да предизвика сериозни нарушувања употребим за намалување на должината на животот на населението во развиените земји [1-2]. Само во САД страдаат од срцева слабост над 5 милиони евра, а има висока 1,5mln (III-IV) функционална класа на срцева слабост според klassifikatsiiNYHA. Развојот и прогресијата на срцева слабост поврзани со механизмите raznoobraznymipatofiziologicheskimi, меѓу кои и во минатото godyosoboe внимание се посветува на улогата на "проинфламаторни" цитокини, особено тумор некроза фактор (TNF) -a [3-10].
Табела 1. Улогата на TNF-a во razvitiipatologii инфаркт (од страна на [10] во свој модификација)

TNF-на нормално, игра улога во имунолошкиот регулација fundamentalnuyufiziologicheskuyu, но во некои sluchayahsposoben вложи патолошките ефекти, кои учествуваат vrazvitii и прогресијата на воспаление, микроваскуларни хиперкоагулабилна, хемодина- и метаболички губење (кахексија) во различни човечки болести, и двете инфективни и неинфективна природа. [11] Според структурата на TNFна- homotrimer. Биолошки активни растворливи во форма obrazuetsyaiz-поврзани мембрана по разделување т.н. TNFна-конвертирачки ензим. TNF-наТаа го врши својата биолошка активност по врзување за spetsificheskimimembrannymi рецептори со молекуларна тежина од 55 Kd (тип I iliCD120a) и 75 Kd (тип II или CD120b), кои се однесуваат на transmembrannymretseptoram тип I и изразува на многу клетки, vklyuchayakardiomiotsity и васкуларните ендотелиални клетки [12]. VzaimodeystvieFNO-на рецептори доведува до активирање на транскрипција фактори (NF-kB, АП-1), кои се регулатори на генот spektramediatorov широк. Овие вклучуваат проинфламаторни медијатори takiekak интерлеукин (IL) -1, IL-6, простагландини, aktivatsiitrombotsitov фактор, фактори за раст (тромбоцитите добиени фактор на раст, раст-b transformiruyuschiyfaktor на), И хормони (адреналин) .Покрај тоа, TNF-научествува во регулирањето на апоптоза (контролирана смрт) на клетки кои го изразуваат TNF-рецептор (P). Во принцип, TNFна Тоа покажува бројни sistemnyei локални ефекти, од кои многу може да игра важна Rolv патологијата на миокардот (Табела 1)..

Табела 2. ниво неоптерин pFNOa и PIL-2 кај пациенти со различни функционални класи на HF (NYHA)

Табела 3. односот помеѓу kontsentratsieyneopterina, pFNO-P55 и PIL-2P и развој на кахексија CH

Експериментални issledovaniyaObratimoe cardiodepressive акција proyavlyayuscheesyanarusheniem миокарден контрактилност, prodemonstrirovanoin vivo кога се администрира TNFна лабораториски животни [13-15], а во ин витро модели izolirovannogoserdtsa, папиларен мускул и кардиомиоцитите во културата [16-18] .FNO-наТоа е во состојба да предизвикаат миокардна хипертрофија [19] .u стаорци кои биле за 2 недели беше спроведено ниски дози на TNFна (Споредлив со ниво на TNF-a во серум на пациенти со срцева слабост) razvivayutsyaprogressiruyuschee слабеењето на миокарден контрактилност и remodelirovanieserdechnoy мускулите манифестира во фибриларен деградација на колаген, cardiomyocyte хипертрофија, дилатација и намалување на дебелина levogozheludochka [20]. Интересно, ако негативните инотропни effektbyl целосно реверзибилна, знаци за миокардна ремоделирање sohranyalisposle запирање на инфузија на TNFна и ако не елиминира vvedeniispetsificheskogo TNF инхибитор. Се верува дека акцијата на TNFна ремоделирање miokardamozhet да биде поврзана со активација на металопротеинази indutsiruyuschihrazrushenie фибриларен колаген матрица [21] и induktsieyekspressii на рецепторот на ангиотензин II тип I на срцеви фибробласти [22].
Од посебен интерес се податоците што патолошките ефекти на TNFна може да биде поврзана беше забележано своите локални изразување во miokarde.Etot феномен во акутни и хронични фази eksperimentalnogovirusnogo миокардитис кај глувците. [23] Кога ќе студираат transgenic mysheybylo се покажа дека засилената изрази TNF-a миокарден брзо доведува kletalnomu исходот и е придружена со голем interstitsialnoyinfiltratsiey и инфаркт на едем личи пораз serdtsapri сепса. Глувци overexpressing TNF умеренана развој на миокардот патологија слични на chelovekai се карактеризира со DCM cardiomyocyte хипертрофија, вентрикуларна дилатација, интерстицијална инфилтрација, фиброза, апоптоза на кардиомиоцитите, е намален исфрлање дел, намалување на одговор да б₁-adrenergicheskiestimuly, прекумерна експресија на крв натриуретичен фактор (ANF) во вентрикуларна ткиво и намалување на опстанокот на животни [24-26] .Primechatelno дека развојот на овие патолошки narusheniynablyudalos во услови на минимална serdechnoymyshtsy воспалителна инфилтрација. Како резултат на тоа, воспалителни компонента не е локален TNF overexpressed obyazatelnymusloviem-на,што доведува до дисфункција и инфаркт на ремоделирање. Овие dannyemogut биде од особено значење за декрипција mehanizmovrazvitiya патогенезата и прогресијата на HF во дилатациона кардиомиопатија (ДКП) во човек, кој често се откриени само minimalnayavospalitelnaya инфилтрација.

Клиничка студија од 1990 година B.Levine et al. [27] vpervyevyyavili зголемување на серумските нивоа на TNFна кај пациенти со тешка срцева слабост и vyskazalipredpolozhenie за учество на овој цитокин во развојот на kardialnoykaheksii синдром. Подоцна беше потврдено од страна на други автори [28-32]. Според многу истражувачи, зголемувањето на TNF syvorotochnogourovnyaнаЗабележа со септички и вирусни миокардитис [33], како и секогаш, поврзани и со DCM и со исхемична срцева болест и во повеќето случаи е во корелација со функционална класа на срцева слабост [32, 34-42]. Намалување на концентрацијата на TNF-на за време на третманот assotsiiruetsyas клиничко подобрување и постојан пораст ниво - sumensheniem траење на животот на пациентите [41]. Исто така, во серумот на пациенти со срцева слабост, што претставува зголемување на растворливи (p) TNFна-Вид на P I (55 Kd) и тип II (75Kd) [32, 35-41], со корелација хипернатремија, fraktsiivybrosa и намалување на срцевиот индекс, зголемен притисок во десната комора, и норепинефрин концентрација ANF [35]. Покрај тоа, kardiomiotsitybolnyh со сепса и CH (за разлика од zdorovyhlyudey кардиомиоцитите) се способни за изразување на TNFна[43-49].
Уште еден доказ за улогата на TNF-на во патогенезата на HF беа poluchenypri студија неоптерин - geterotsiklicheskoystabilnoy низок молекула молекуларна тежина произведен во моноцити / макрофаги и nekotoryhdrugih клетки во синтезата на биотрансформација guanozintrifosfata.Osnovnoy индуктор неоптерин - интерферон (IFN) g, но TNFна значително го подобрува стимулирана IFN-g produktsiyuneopterina [50, 51]. многу човечки болести зголемено создавање неоптерин nablyudaetsyapri вклучување на имунолошкиот aktivatsieykletochnogo [50, 51], обично е во корелација со urovnemFNO-a или pFNO-P [52]. Според нашите податоци, кај пациенти ДКП значајна корелација забележани меѓу urovnemneopterina и IFN-g [53]. Нашите резултати [54] и drugihavtorov податоци [42, 54] укажуваат на зголемување на пациенти со срцева слабост крвниот серум концентрација neopterinav, во корелација со CH на funktsionalnymklassom развој и кахексија (јазиче. 2 и 3). Исто така, otmechenakorrelyatsiya помеѓу концентрацијата на неоптерин и pFNO-на-P55 (РС = 0,41, p < 0,01). Эти результаты однозначно свидетельствуюто важном клиническом значении определения ФНО-на и неоптерин во HF.
Патогенетски механизми во основата на osnoveFNO-на-indutsiruemoypatologii инфаркт, се многу различни. Еден може да bytsvyazan со синергетски активност на TNFна и други цитокини (IL-1b, IL-6 и IFN-g) во однос ekspressiitak наречен рамноза форма на азот оксид синтаза (NOS₂) Во кардиомиоцитите и ендотелните клетки на microvessels инфаркт [46, 47, 55-62]. Азотен оксид и токсични obrazuyuschiysyav производот во текот на интеракција на азотен оксид и супероксид анјони, peroxynitrite, имаат способност да се намали значително sokratitelnuyusposobnost инфаркт [62, 63]. TNF-на-зависни изразување на NOS₂во ендотелните и мазни мускулни клетки на васкуларниот ѕид, е намален изразување sochetayuschayasyaso "konstitutativnoy" оксид форми azotai ortosimpaticheskoy и активирање на ренин-ангиотензин системи се од суштинско значење во развојот на уште една карактеристика proyavleniyaSN - намалување на вежба нетолеранција. Последните svyazyvayuts слабеење на васкуларна дилатација, како одговор на физиолошки стимули, намалена сила и издржливост и се зголемува skeletnoymuskulatury катаболизам [36, 64-67].
Како основен механизам veduschegok трајно оштетување на миокардна контрактилност некогаш, кој се смета cardiomyocyte апоптоза [68]. Утврдено е дека индукција на азотен оксид во одговор на TNFна поврзан со зголемување на апоптоза на кардиомиоцитите ulaboratornyh животни [69-73]. Познато е дека TNF-a Се пренесува сигнал initsiiruyuschiykletochny апоптоза со врзување на соодветните TNF-P (Kd 55 и 75 Kd), и изразување на кардиомиоцитите е откриен retseptorovoboih видови [48]. индукција на TNFна-зависни апоптоза на кардиомиоцитите поврзани со uvelicheniemkontsentratsii sfingizina и се репродуцираат кога се стимулирани TNF-pp тип spetsificheskimantagonistom I [69]. Исто така, апоптоза kardiomiotsitovpri CH може да биде поврзана со зголемување на концентрацијата на tsitozolnogokaltsiya, формирање на слободни кислородни радикали privhodyaschihk миокардна исхемија и хипоксија [73]. CH kardiomiotsitovpri Индукција на апоптоза беше потврдено од страна на студија на инфаркт кај пациенти stradayuschihDKMP, исхемична кардиомиопатија [74-76] и кај пациенти со срцева слабост, аритмогена десно вентрикуларна дисплазија svyazannoys [77]. Nesomnennyyinteres обезбеди податоци за блиски односи помеѓу TNF-на и неоптерин се против, азотен оксид и апоптоза razvitiyakletochnogo. TNF-на подобрува формирање на метаболички predshestvennikaneopterina - тетрахидробиоптерин која учествува vobrazovanii азотен оксид [78, 79]. За возврат, неоптерин stimuliruetekspressiyu НОС генот₂и азотен оксид во васкуларните мазни мускулни клетки, posredstvomaktivatsii транскрипција фактор NF-kB [80], го стимулира obrazovanieFNO-на моноцити [81] и васкуларните мазни мускулни клетки [82]. Исто така, неоптерин (како TNF) има sposobnostyuindutsirovat клеточна смрт [83].
Сите податоци кои се однесуваат на учеството на TNFнаво развојот и прогресијата на срцева слабост се од голема практична вредност за развој на нови пристапи во третманот на оваа патологија и utochneniyamehanizmov активности веќе се користи фармаколошки preparatov.V Во моментов постојат многу лекови за да го инхибираат ТНФ синтеза obladayuschihsposobnostyu-наин витро и ин виво. Лекови кои ја зголемуваат нивоата на cAMP vnutrikletochnogotsiklicheskogo (пентоксифилин и vesnarinone), спречување на транскрипцијата на TNFна,инхибирање на интрацелуларни акумулација на mRNA на овој цитокин [84,85]. Талидомид подобрува разградувањето на TNF mRNAна, и глукокортикоиди потисне на биосинтезата на TNF-a во translational и transkriptsionnomurovnyah. Некои од нив (и vesnarinone пентоксифилин) prohodyataprobatsiyu кај пациенти со срцева инсуфициенција [86, 87]. Иако во последните неколку issledovaniyahbylo се покаже дека vesnarinone нарушува опстанокот CLO [88], податоци во врска со пентоксифилин, повеќе obnadezhivayuschie.Effektivnost пентоксифилин (400 mg / ден) бил испитуван во слепа контролирана студија на 6-mesyachnomdvoynom во 28 пациенти со пациенти SN.V, третирани со пентоксифилин, имаше значително uvelicheniefraktsii порака (од 26,8% на 38,7%, p < 0,04) и уменьшение клиническихсимптомов СН. Четыре летальных исхода отмечено только в группепациентов, получавших плацебо [89].
Сепак, од посебен интерес е izuchenieeffektivnosti нови биолошки лекови, посебно TNF ingibiruyuschihaktivnostна. Еден од нив, кој е молекула sostoyaschuyuiz димер екстрацелуларниот дел од TNF-75p (235 амино киселини) и човечки IgG1 odnogoFc фрагмент (232 амино киселини) беше nazvanieEnbrel (етанерцепт). Лекот е создадена од страна "Immunex". Etotpreparat поврзани со биолошки активен TNF-наи го спречува неговата интеракција со мембрана TNF-P. Enberlrazreshen клиничко значење во некои zabolevaniyahcheloveka како ревматоиден артритис кај возрасни и деца [90] и претходно (I фаза) .po податоци плацебо контролирана студија која била спроведена кај пациенти со HF со покачени нивоа на TNFна серумот (> 3 pg / ml) по еден vnutrivennoyinfuzii дрога значително намалување на симптом ЦНИ да се намали нивото TNFна 85% [91]. Во уште двојно-слепи контролирани issledovaniiizuchalas ефикасноста на 2 дози (5 и 12 mg / m²) Во 47 пациенти со срцева слабост III и IV функционални класи и вентрикуларна vybrosalevogo дел помалку од 35%. Се покажа дека воведувањето Enbrel (2 пати неделно s.c.) за 3 месеци е поврзано со намалување chetkoytendentsiey функционални класи на HF и uluchsheniemkachestva животот на пациентите. На оваа доза од 12 mg / m²Тоа е многу поефикасна од 5 mg / m²[92]. Во моментов, на ефикасноста на Enbrel кај пациенти со срцева слабост II-Vfunktsionalnyh класи, вклучувајќи и во однос на опстанокот, планирано е да се оцени на 2 големи долгорочни mnogotsentrovyhissledovaniyah во фазата II / III од клиничките испитувања: RENAISSANCE (Рандомизирани етанерцепт Северна Америка стратегија да учат Antagonistof на цитокини, h = 900) и враќање (истражување во Enbrel: Cytokineantagonist во вентрикуларна disfanction).
Несомнено е дека понатаму issledovaniyapatogeneticheskogo вредности на TNFна во развој на срцева слабост pervostepennoeznachenie за подобрување на методите за третман на оваа патологија.

референци:
1. Belenkov YN, Mareev VY, Ageev FT Medikamentoznyeputi подобри прогнозата кај пациенти со хронична срцева nedostatochnostyu.M., "увид"1997, 77 стр.
2. Кон J.N. Третманот на хроничната heartfaulure. N Engl J Med 1996- 335: 490-8.
3. Ланге L.G., Schreiner G.F. Имуниот mechanismsof срцева болест. N Engl J Med 1994-320: 1129-1135.
4. Ман D.J., млади J.B. Основните механизми incongestive срцева слабост. Признавањето на улогата на proinflammatorycytokines. Градите 1994- 105: 897-904.
5. Сета Ј, Шан К., Bozkurt Б. et al. Basicmechanisms во herart неуспех: цитокини хипотеза. J CardiacFailure 1996- 2: 243-9.
6. Samsonov M.U., Nassonov E.L., Wachter H., Fuchs D. срцево заболување и активирање на имунолошкиот систем. Eur J InternMed 1993- 4: 267-80.
7. Ман D.L. Stess активира цитокини и theheart. CytokiНСВ и фактори на раст. 1996- 7: 341-54.
8. Nasonov el, Samsonov ми, Belenkov YN, Фухс Ј имунопатологијата конгестивна срцева слабост: roltsitokinov. Кардиологија, 1999- 3: 66-73.
9. Фелдман изутрина, Combes А., Вагнер Д et al.The улога of тумор некроза фактор inthe патофизиологијата на срцева слабост. Am полковникот Cardiol 2000 35: 537-44.
10. Azzawi М., Hasleton P. Тумор некроза factoralpha и кардиоваскуларниот систем: нејзината улога во allograftanf срцева болест на срцето. Cardiovasc Res 1999- 850-9.
11. Џанг М., Трејси K.J. Тумор некроза factor.In: Томпсон A.W., er. прирачник цитокин, 3 ед. Нов York.Academic печат, 1998: 515-48.
12. Bazzoni F., Beutler B. Тумор некроза factorligand и рецептор семејства. N Engl J Med 1996- 334: 1717-1725.
13. Michie H.R., Manogue K.R., Spriggs D.R.et al. Откривање на циркулирачкиот тумор некроза фактор afer endotoxinadministration. N Engl J Med 1988- 318: 1.481-6.
14. Мареј D.R., Фримен G.L. Тумор necrosisfactor-a предизвикува двофазен ефект на миокарден contractilityin свесни кучиња. Circ Res 1996- 28: 964-71.
15. Pagani F.D., Бејкер L.S., Сји C. et al. Leftventricular систолниот и dyastolic дисфункција по infusionof тумор некроза фактор-а во свесното кучиња. J Clin Инвест 1992-1990: 389-98.
16. Goldhaber J.L., Ким K.H., Natterson P.D.et al. Ефекти на TNF-на на [Ca2 +] и еластичност во изолирани возрасни зајак вентрикуларна myocytes.Am J Physiol 1996- 271: H1449-H1455.
17. Gulick Т., Чунг М., Пипер С. et al. Interleukin1 и тумор некроза фактор инхибираат срцева миоцитна b-адренергични реакција. Proc. NATL. акад. Наука САД 1989- 86: 6753-7.
18. Yokoyama Т., Vaca Л., Росен R.D. et al.Cellular основни за негативни инотропни ефекти на тумор necrosisfactor-a во срцето на возрасни цицачи. J Clin Инвест 1993- 922303-13.
19. Yokoyama Т., Накано М., Bednerczyk J.L.et al. Тумор некроза фактор-a предизвикува хипертрофични growthresponse кај возрасни срцевите миоцити. Циркулација 1997 95: 1247-1252.
20. Бозкурт Б., Kribbs S.B., Clubb F.J. et al.Pathophysiologically релевантни концентрации на тумор necrosisfactor-a промовира прогресивни лево вентрикуларна дисфункција andremodeling кај стаорци. Циркулација 1998 97: 1382-1391.
21. Dollery C.M., McEwan J.D., Henney изутрина Matrixmetalloproteinase и кардиоваскуларни болести. Circ Res 1995 77: 863-8.
22. Gurantz Д., Cowling R.T., Виљареал F.J., Гринберг B.H. Тумор некроза фактор алфа upregulates angiotensinII тип I рецептори на срцева фибробласти. Circ Res 1999- 85: 272-9.
23. Shio Т., Matsumori А., Sasayama S. Persistentexpression на цитокин во хронична фаза на вирусна myocarditisin глувци. Циркулација 1996- 94: 2930-7.
24. Брајант D., Бекер L., Richardson Ј et al.Cardiac неуспехот во transgenis глувци со миокарден exppressionof тумор некроза фактор-а. Циркулација 1998 97: 1375-1381.
25. Kubota Т., McTiernan C.F. Фрај C.S. etal. Срцева специфични за експресија на тумор некроза фактор-acauses смртоносна миокардитис во transgenic глувци. J картичка Неуспехот 1997-3: 1117-24.
26. Kubota Т., McTiernan C.F. Фрај C.S. etal. Дилатирана кардиомиопатија во transgenic глувци со срцева specificoverexpression на тумор некроза фактор-а. Circ Res 1997 81: 627-35.
27. Левин Б., Калман Ј, Мајер I. et al. elevatedcirculating ниво на тумор некроза фактор во тешка хронична heartfailure. Нов Engl J Med 1090- 223: 236-41.
28. Ансари А. Синдром на срцева кахексија andthe кахектични срце: тековната агол ги. Progr. Cardiovasc. Dis.1987- 30: 45-60.
29. Хабер H.L., Leavy J.A., Кеслер P.D. etal. еритроцитната седиментација во конгестивна срцева failure.N Engl J Med 1991- 324: 353-8.
30. Pye М., Реј A.P., Кобе S.M. Проучување на концентрација serumC-реактивен протеин во срцева слабост. Br HeartJ 1990 63: 228-30.
31. Anker S.D., Chua T.P., Ponikowski P. etal. Хуморалниот менува catabolic / анаболен нерамнотежа во хронична heartfailure и нивната важност за срцева кахексија Circulation1997- 96: 526-34.
32. McMurray Ј, Abdulian I., Dargie H.J., ShapiroD. Зголемени концентрации на тумор некроза фактор во "кахектични"chronoc пациенти со тешка срцева слабост. Br срцето J 1991- 66: 356-8.
33. Нојман Д., Лејн Ј, Ален Г et al. Viralmyocarditis доведува до кардиомиопатија: дали цитокини contributeto патогенезата? Clin. Immunol. Immunopathol. 1993- 68: 181-90.
34. Блум А. Милер Х. Улогата на цитокини inheart неуспех. Am J срце 1998- 135: 181-6.
35. Ферари Р., Bachetti Т., Confortini Р. etal. Тумор некроза фактор-растворливи receptos кај пациенти со variousdegrees на конгестивна срцева слабост. Циркулација 1995 92: 1479-1486.
36. Кац S.D., Рао Р., Берман J.W. et al. pathophysiologicalycorrelates на зголемување на серумски тумор некроза фактор во patientswith конгестивна срцева слабост: релација со nitryc оксид-dependentvasodilatation во циркулацијата на подлактицата. Циркулација 1994 90: 12-6.
37. Matsumori А., Yamada Т., Сузуки Х. ет al.Increased циркулира цитокини кај пациенти со миокардитис andcardiomyopathy. Br срцето J 1994 до 72: 561-6.
38. Matsumori А., Оно К., Nishio R. et al. Amiodaroneinhibits производство на тумор некроза фактор-а од човечки mononuclearcells. Еден можен механизам за нејзиното влијание во срцева слабост. Circulation1997- 96: 1386-9.
39. Mohler E.R., Соренсен L.C., Ghall J.K. etal. Улогата на цитокини во механизмот на дејство на амлодипин: судењето пофалби срцева слабост. J Am Coll Cardiol 1997 30: 35-41.
40. Testa М., Еее М., Ли П. et al. Circulatinglevels на цитокини и нивните ендогени модулатори во patientswith блага до тешка конгестивна инсуфициенција поради коронарна arterydisease или хипертензија. J Am Coll Cardiol 1996- 28: 964-71.
41. Torre-Amione Г., Kapadia С., Бенедикт C.et al. Проинфламаторни цитокини нивоа кај пациенти со depressedleft вентрикуларна ѓубришта дел: извештај од StudiesOf лево вентрикуларна дисфункција на (SOLVD). J Am Coll Cardiol 1996-1927: 1201-6.
42. Wiedermann C.J., Beimpold Х., Херолд M.et al. Зголемување на нивото на серумски неоптерин и намалена productionof неутрофили супероксид анјони во хронична срцева слабост withelevated нивоа на тумор некроза фактор-а. J Am Coll Cardiol1993- 22: 1897-901.
43. Giroir B.P., Џонсон J.B., Браун Т. et al.The распределба на ткивото на тумор некроза фактор biosynthesisduring ендотоксемија. J Clin Инвест 1992- 90: 693-8.
44. Kapadia С., Ли J.R., Torre-Amione Г. etal. ген тумор некроза фактор и протеини изразување во adultfeline миокардот по ендотоксин администрација. J Clin Invest1995- 96: 1042-1052.
45. Doyama К., Fujiwara H., Fukumoto M. et al.Tumor некроза фактор е изразена во срцева ткиво на patientswith срцева слабост. Int J Cardiol 1996- 54: 217-25.
46. ​​Хабиб F.M., Springall D.R., Дејвис G.J.et al. Тумор некроза фактор и рамноза азотен оксид synthasein дилатациона кардиомиопатија. Лансет 1996- 93: 704-11.
47. Satoh М., Nakamura М., Tamura G. et al.Inducible азотен оксид синтаза и тумор некроза фактор-a inmyocardium во човечки дилатирана кардиомиопатија. J Am Coll Cardiol1997- 29: 716-24.
48. Torre-Amione Г., Kapadia С., Ли Ј et al.Overexpression и функционално значење на тумор некроза factorreceptors во човечки миокардот. Циркулација 1995 92: 1487-1493.
49. Torre-Amione Г., Kapadia С., Ли Ј et al.Tumor некроза фактор-a и тумор некроза фактор рецептори inthe не срцето. Циркулација 1996- 93: 704-11.
50. Fuchs D., Weiss Г., Reibnegger Г., WachterH. Улогата на неоптерин како монитор на клеточниот имунолошки activationin трансплантација, инфламаторни, инфективни, и малигни diseases.Crit Rev Clin Lab Sci 1992- 29: 397-41.
51. Д. funs Samsonov ми, Reybniger Ј, NasonovE.L., Wachter Х. Клинички значење кога неоптерин zabolevaniyahcheloveka. Тер. Арх. 1993- 5: 80-7.
52. Tilz P.G., Диез-Руиз А., Баер-BitterlichG. et al. Растворлив рецептор за тумор некроза фактор и neopterinas клеточно-посредувана имунолошкиот активирање. ACI Меѓународни 1997 9: 110-8.
53. Nasonov el, Александрова DZ, SamsonovM.Yu. et al. Нарушувања на хуморалниот имунитет во dilatatsionnoykardiomiopatii. Тер. Арх. 1988- 7: 25-30.
54. Samsonov М., Lopatin Ј, Tilz G.P., Artner-Dworzak Е., Nassonov E.L. et al.The активира имунолошкиот систем и ренин-ангиотензин-aldosteronesystem во конгестивна срцева слабост. J приправник Мед 1998- 243: 93-8.
55. Калман Ј, Левин Б., Мајер Л. et al. Prognosticimportance на циркулирачкиот неоптерин во geart инсуфициенција: evidencefor моноцити активирање кај пациенти со срцева кахексија. Circulation1990- 82 (Suppl III.): III-315 (abst.).
56. Balligand J-L., Унгуреану-Longrois D., SimmonsW.W. et al. Цитокин-рамноза азотен оксид cynthase (iNOS) expressionin срцевите миоцити: characteridation и регулирање на откривање iNOS expressionand на iNOS активност во еден срцевите миоцити во vitro.J Biol Chem 1994 до 269: 27.580-8.
57. Balligand J-L., Унгуреану-Longrois D., SimmonsW.W. et al. Индукција на NO синтаза во стаорец срцева microvascularendothelial клетки од страна на IL-1B и IFN-g. Am J Physiol 1995- 268: H1293-H1303.
58. DeBelder A.I., Radomsku M.W. Зошто H.J.F.et al. Азотен оксид синтаза активности во човечки nyocardium. Lancet1993- 341: 84-5.
59. Haywood G.A., Tsao P.S., фон дер Лајен H.E.et al. Изразување на рамноза азотен оксид синтаза во humanheart инсуфициенција. Циркулација 1996- 93: 1087-1094.
60. Кели R.A., Смит T.W. Азотниот оксид andnrtrovasodilatators: similaritie, разликите и interactionsAm J Cardil 1996- 77: 2C-7C.
61. Шулц Р., Panas Д., Catena R. et al. Therole на азотен оксид во срцева депресија индуцирана од интерлеукин-1band тумор некроза фактор-а. Br J Pharmacol 1995- 114: 27-34.
62. Унгуреану-Longrois D., Balligand J-L., OkadaI. et al. е неопходно, но не и доволен Индукција на азотен оксид synrgase активност од страна на cytokinesin вентрикуларна миоцити да decreasemyocyte контрактилен одговор на бета-адренергични agonist.Circ Res 1995 77: 494.
63. Кели R.A., Balligand Ј-Л., Смит T.W. Nitricoxide и срцева функција. Circ Res 1996- 79: 363-78.
64. Flesch М., издржливост H., Кремерс B. et al.Effects на ендотоксин на човечки миокардна контрактилност involvmentof азотен оксид и peroxynitrite. J Am Coll Cardiol 1999- 33: 1062-1070.
65. Zelis Р., Flaim S.R. Промени во vasomotortone во конгестивна срцева слабост. PROH. Cardiovasc Dis 1982- 24: 437-59.
66. Манчини d.M., Wlater Г., Reichek Н. et al.Contribution на скелетната мускулна атрофија да се вежба intoleranceand променети мускулен метаболизам во срцева слабост. Циркулација 1992-1985: 1364-1373.
67. Vanderheydey М., Kersschot E., Paulus W.J.Pro-инфламаторни цитокини и ендотел-зависни vasodilatationin на foream. Eur срцето J 1998 747-52.
68. Флорес E.A., Bistrain B.D., Romposelli J.J.et al. Инфузија на тумор некроза фактор / cachectin произведува musclecatabolism во стаорец: asynergistic ефект со интерлеукин-1.J Clin Инвест 1989- 83: 1614-622.
69. MacLellan W.R., Schneider M.D. Смртта bydesign. Програмирана клеточна смрт во cardiovaccular биологија и disease.Circ Res 1997 81: 137-44.
70. Krown K.A., Страница M.T., Нгуен C. et al.Tumor некроза фактор-индуцирана апоптоза во срцевите миоцити: инволвираноста на сфинголипиден сигнализација каскада во срцева celldeath. J Clin Инвест 1996- 98: 2854-65.
71. Пински D.J., Каи б., Јанг X. et al. Thelethal ефекти на цитокин-индуцирана азотен оксид на срцеви myocytesare подобро блокиран од страна на азотен оксид синтаза antahonism или transforminggrowth фактор. J Clin Инвест 1995 95: 677-85.
72. Пински D.J., Јанг Ј, Aji В. et al. Nitricoxide индуцира апоптоза на возрасни срцевите миоцити. Circulation1995- 92 (Suppl 1.): 1-562 (abst.).
73. Шаров V.G., Сабах H.N., Shimoyama H. ​​etal. Доказ за cardiomyocyte апоптоза во миокардот во dogswith хронична срцева слабост. Am J Pathol 1996- 148: 1506-1512.
74. Танака М., Ито Х., Adachi С. et al. Hypoxiainduces апоптоза со зголемена експресија на Fas антиген messengerRNA во култивирани неонатална кардиомиоцитите стаорец. Circ Res 1994 75: 426-33.
75. Narula Ј, Халдер Н., Virmani R. et al.Apoptosis во миоцитите во краен стадиум на срцева слабост. N Engl J Med1996- 335: 1182 -9.
76. Olivetti Г., Abbi Р., Quaini Ф. и сор. apoptosisin на не човечкото срце. N Engl J Med 1887- 1131-1141.
77. Јао М., Kseogh А., Spratt П. et al. нивоа ElevatedDNase I во човечки идиопатска дилатирана кардиомиопатија: anindicator на apoprosis. J Мол Мобилен Cardiol 1996- 28: 95-101.
78. Mallat А., Tedgui А., Fontaliran F. et al.Evidence на апоптоза во arrythmogenic десно вентрикуларна dysplasia.N Engl J Med 1996- 335: 1.190-6.
79. Oddis C.V., Финкел M.S. NF-kB и GTP cyclohydrolaseregulate производството на цитокин-индуцирана азотен оксид од срцеви myocytes.Am J Physiol 1996- 271: 23.928-37.
80. Симонс W.W., Унгуреану-Longrois D., SmithG.K. et al. Гликокортикоиди регулира рамноза азотен оксид синтаза (NOS2) од страна на инхибирање на тетрахидробиоптерин синтеза и L-argininetransport. J Biol Chem 1996- 271: 23.928-37.
81. Хофман Г., Schobersberg В., Frede С. etal. Неоптерин активира transcriprion фактор нуклеарен фактор-kBin васкуларна мал обичен мускулни клетки. FEBS Lett 1987- 15: 181-4.
82. Варак М., Gruener N. неоптерин augmentationof производство на тумор некроза фактор. Immunol Lett 1991- 30101-6.
83. Хофман Г., Frede С., Kenn С. et al. Неоптерин-inducedtumor некроза фактор-синтеза во васкуларните мазни мускулни cellsim vitro. Int. лак Allerhy Immunol 1998- 116: 240-5.
84. Schobersberg В., Хофман Г., Hobisch-HagenP. et al. Неоптерин и 7? 8-dihydroneopterin предизвикаат apoptosisin алвеоларен епителни клеточна линија на стаорец. FEBS Lett 1996- 397: 263-8.
85. Torre-Amione Г., Stetson S.S., земјоделец J.A.Clinical импликации на тумор некроза фактор антагонист на болнички пациенти со конгестивна срцева слабост. Ен Rheum Dis 1999- 58 (Suppl 1.): 1103-6.
86. Бергман M.R., Holycross B.J. Pharmacologicalmodulation на миокарден тумор некроза фактор на производство phosphodiesterasainhibitore. Pharmacol Exp Таму 1996- 247-54.
87. Фелдман изутрина, Brostow M.R., Parmley W.W.et al. Ефекти од vesnarinone на морбидитет и морталитет во patientswith срцева слабост. Нов Engl J Med 1993- 329 149-55.
88. Matsumori А., Shio Т., Yamada Т. et al.Vesnaronone, нов инотропен агенс, го инхибира цитокини productionby стимулира човечка крв од пациенти со срцева слабост. Circulation1994- 89: 955-8.
89. Фелдман А., Млади Ј, Bourge R. et al. Mechanismof зголемена смртност од vesmarinone во тешка срцева failure.J Am Coll Cardiol 1997 29 (Suppl А.): 64A.
90. Силва К., Skudicky Д., Кенди Г. et al. Randomizedinvestigation на ефектите од pentoxyfylline на лево; ventricularperformance во идиопатска дилатирана кардиомиопатија. Лансет 1998-351: 1091-3.
91. Џарвис Б., Faulds Д. етанерцепт. A reviewof својата Ure во ревматоиден артритис. Дрога, 1999- 57: 945-66.
92. Deswal А., Seta Ј, Blosch C.M. et al. Aphase I испитување на рецепторот на факторот на тумор некроза (p75) фузија протеин (TNPR: Fc) кај пациенти со напредна срцева слабост. Circulation1997- 96 (Suppl I): I-323 (abst).
93. Бозкурт Б., Torre-Amione Г., Soram O.Z.et al. Резултати од multidose I судењето фаза со тумор necrosisfactor рецептор (p75) фузија orotein (Etanetcept) во patientswith срцева слабост. J Am Coll Cardiol 1999- 184: 5A.