Терапија пресек 5. Функција главни групи на лекови кои се користат за лекување на CHF

5.4. BAB  

 5.4 .1. опасни за naznachatbeta-блокатори кај пациенти со срцева слабост е тоа?
До неодамна, пред 5-6 години, дури и на експертите, кардиолози, сериозно се занимава со проблемите на срцева слабост, не беа едногласни во povoduperspektiv блокатори за третман на пациенти со срцева декомпензација deyatelnosti.U лекари и терапевти во сето тоа беше тешко стереотипни блокаторите ја намалуваат миокардната контрактилност и крвниот притисок, и срцето индикатори nasosnoyfunktsii време срцева слабост и така се намали. Оттука, NE nuzhnopodstegivat (на пример, гликозиди) и во секој случај не се намали (на пример, BAB). Како резултат на тоа, блокатори се контраиндицирани за lecheniyaHSN.
Во тоа е можно намалена функција пумпање serdtsabylo (И за многу лекари, па дури и кардиолози, за жал, се уште е) само, иако многу импресивен табу ispolzovaniyaBAB во швајцарски франци.
Но, студиите спроведени во доцните 80-ти - почетокот на 90-тите godovv различни области на кардиологија, дадоа целина tsepochkufaktov, со кои се дава можност да се погледне на проблемот на нов начин.
1. Како што споменавме погоре, идејата е дискредитирана polozhitelnoyinotropnoy стимулација на срцето за време на срцева слабост.
2. клиничката ефикасност на срцеви гликозиди, edinstvennyhinotropnyh стимуланси останатите во пракса, во 90-тите години svyazyvaetsyav повеќе со своите neuromodulatory hrononotropnymeffektom или негативно отколку позитивно инотропни.
3. Мета-анализа на 17 плацебо-контролирани мали issledovaniys различни бета-блокатори кај пациенти со швајцарски франци (1981-1992) докажа дека BAB долготрајна терапија не се намали ST (!). dlitelnogolecheniya резултатите од 1.902 пациенти покажа дека блокатори во CHF:
- просечната срце стапка се намали до 11 min-
- Ние не ја смени толеранција на стрес (невалиден поединечни 4%);
- Тие не се разликуваат во бројот на несакани ефекти од плацебо (chastotaotmen во двете групи 15%);
- и што е најважно, зголемена исфрлање дел на 6% (24-30%). И cornfields една студија истакна нема намалување на исфрлање дел (!).
5.4.1.1. Баб влијаат на вредноста на NE во CHF?
   Ајде да се разгледа оваа навидум paradoksalnuyusituatsiyu повеќе детали. Да го направите ова, се врати на temfaktam што претходно се дискутира - да хронични giperaktivatsiiSAS во швајцарски франци. Сл. 47 покажува улогата на хронична giperaktivatsiiSAS во механизмот на кардиотоксичност и промени во миокардот, познат како <кардиомиопатияперегрузки>. Как видно, избыточный синтез локальных катехоламиновзаставляет с полной нагрузкой работать весь каскад: b-рецептор- конформационный G протеин - аденилатциклаза. В итоге резко усиливаетсяобразование цАМФ (см. также рис. 34 на стр. 108). В результатеактивации кальциевых каналов СР клетка переполняется кальциеми попадает в состояние гиперконтракции. Для энергетического обеспечениядеятельности такого КМЦ происходит переполнение кальцием митохондрий.В итоге резко повышенная концентрация ионов кальция стимулируеткаскад внутриклеточных ферментов (фосфолипаз, протеаз, эндонуклеази др.). Реакция КМЦ на эти изменения неоднозначна - часть из нихвпадают в состояние гибернации (спячки), другая погибает путемнекроза. Кроме того, в миокарде запускается и активируется программагибели части КМЦ (апоптоз). Именно мозаичность, неоднородностьсостояния разных КМЦ в сердце больного с сердечной недостаточностьюобусловливают неожиданные эффекты разных по механизму действийпрепаратов.
Шематски што е прикажано на сликата (Сл. 48). Во rezultateperenesennogo инфаркт или во текот на развојот на дилатациона кардиомиопатија умре (некротизирачки) и ја губи својата способност да се контрахираат и да придонесе за obespechenienasosnoy срцето функција на ЦУК на. Во нашиот пример, оваа област е назначен chernymtsvetom е 30%. Како што рековме, во одговор proiskhoditgiperaktivatsiya локалните неврохормоналниот системи пред vsegoSAS (HA) и RAAS (A II и АЛД). Ова обесштетување во својата sutireaktsiya постепено се претвора во хронична состојба (види. Podrobneerazdel 2.2.3). За да се одржи на препумпната функцијата на срцето во dolzhnomurovne кај преживеаните ЦУК промени се случуваат главно kotoryi шема е прикажано на сл. 47. Како резултат на тоа, тие giperplaziruyutsya, подобрување на нивниот пејсмејкер активност, одете на државата giperkontraktilnosti стане електромотори нестабилна полошо одговор vneshniestimuly и консумираат големи количини на кислород и energii.Postepenno оштетен миокарден адекватноста снабдување со кислород (роднина, поради високата потрошувачка, или точно, бидејќи zaporazheniya коронарните артерии, коронарна инсуфициенција). Во usloviyahnarastayuschego хипоксија стрес (особено забележливо во patsientovs коронарна срцева болест)ЦУК дел (во овој пример, извеле сектор, 25%) vpadaetv хибернација и престанува да учествуваат во процесот на контрактилен. Etosvoego вид на одбранбена реакција, чие значење е да се зачува, да заштедат кислород (што е во зимски сонклетките консумираат минимум) за одржување на функцијата escherabotayuschih ЦУК. Покрај тоа, зголемената локална синтеза neyrogormonovcherez активирање на protooncogenes стимулира хипертрофија како CMC и фибробласти, која е придружена од страна на нарушување kollagenai зголемување на растојанија помеѓу капиларите и CMC (делот 2.2.3, Сл. 6). Како резултат на тоа, хипоксија се зголемува, и покрај фактот дека vsego45% миокарден клетки активно да ја поддржува funktsiyuserdtsa пумпа (види. Сл. 48). Овие процеси се карактеризираат remodelirovanieKMTs во швајцарски франци.
Сл. 49 се прикажани промените кои се развиваат во miokardebolnogo со CHF во примена на позитивни инотропни sredstv.Kak види, влијанието претвори само во 45% се уште активни sokraschayuschihsyaKMTs. Непосредни ефекти (камшик) ќе се реализира зголемување на СВ. Но, по која цена? Vybivayuschiesyaiz ЦУК принудува сите зголемување контрактилност во кршење diastolicheskogorasslableniya ќе бара потребата не може да биде на повеќе и повеќе kisloroda.Eta биде соодветно обезбедена gipoksicheskiystress расте и ремоделирање ЦУК продолжува. Како vidnoiz десната страна на Fig.49, дел од кои живеат ЦУК може да хибернираат, умираат поради некроза или апоптоза (види. Fig.47), ЦУК atakzhe оние кои беа во состојба на хибернација, takzhemogut умре. Зоната на мртвите клетки се зголеми (во нашиот primeres 30 до 50%, со оглед на некроза и апоптоза). Како shagreen компримиран нормално кардиомиоцитите сечење зона (во nashemprimere до 25%) и CB почнуваат да паѓаат. Враќајќи се allegoriis вагон, коњот станува исцрпени и не може да работи побрзо, и покрај поразот камшик.
При именувањето на Баб се користат други механизми (сл. 50) .Во раната фаза од Законот за бета-блокатори од otritsatelnogoinotropnogo активности значително да ги намали емисиите. Odnakopri тоа како со намалување на еластичност (1) и за schetumensheniya HR (2) и на токсичните ефекти на катехоламини (3) BABekonomyat кислород. Ова ви овозможува да се вклучат во активно sokratitelnyyprotsess ЦУК, кои byliv хибернација, и да се подобри дијастолен релаксација на оние kotoryeostavalis жив и се намали. Како контрактилен зона резултат miokardauvelichivaetsya (во овој пример до 60%) и поради тоа NE nachinaetrasti. Тоа објаснува толку парадоксално во прв поглед, растот на човечки ресурси кај пациенти со хронична срцева слабост при користење на лекови со otritsatelnymiinotropnymi својства. Во нашиот пример, се темелеше коњ uspeshnopovezet товар до целта. Тоа е причината зошто апликација името на Баб третман HSNpoluchilo <миокардиальной разгрузки>.
Истражување во нашата група покажале дека примената на мало блокатори snizhenieSV во CHF се слави само во првите 10-15 dneyterapii. За да се минимизира ризикот служи почне lechenies ниски дози Баб, како што беше направено во нашата намалување issledovaniyah.Stepen во примената на PV 12,5 mg на метопролол (terapevticheskoydozy 1/8) кај пациенти со почетна фаза CHF (I FC) е 3,7% cherez2 недели од третманот, но откако беше забележано 4 недели од терапијата FVpo зголемување во однос на оригиналот. Во третманот со бисопролол во доза од 1,25mg (1/8 терапевтска доза) кај пациенти со тешка CHF (IIIFK) максимално намалување на PV беше само 1,1%, по 2 недели од третманот до 3 месеци од третманот намалувањето израмнат. Кога dlitelnoyterapii (12 месеци), бисопролол EF пораст од 5.2%. Многу или малку?
Да се ​​споредуваат интересни жалба до serdechnyhglikozidov способност и АКЕ инхибитори влијае на износот на NE кај пациенти со хронична срцева слабост кога dlitelnomlechenii. Ако срцеви гликозиди имаат независна vliyaniemna миокарден контрактилност, АКЕ инхибитори, како и Баб влијае velichinuSV индиректно, со блокирање на негативен ефект neyrogormonovna миокардот. Трите компаративна протоколи (еден provodilsyanashey група) добивка во третманот на PV дигоксин беше 4,4,5,0 и 5,7%. ACE uvelichivalieti фигури 1,8, 5,0 и 4,0%, соодветно. Така,продолжената употреба на блокатори во третманот на хронична срцева слабост води до зголемување на FVi транспорт на функцијата на срцето. И најголем пораст NE neustupaet срцеви гликозиди и АКЕ инхибитори е супериорен.
Може да се каже со сигурност дека денес има nikakihobektivnyh податоци, ограничување на употребата на блокатори за lecheniyaHSN. За овој метод на лекување на декомпензирана првиот soobschilishvedskie кардиолози уште во 1975 година (F.Waagstein et al.). Во блокатори kontse70 е се користи за лекување на срцева слабост, особено во кардиомиопатија, вклучувајќи срцева слабост во одделот Institutakardiologii нив. AL Myasnikov (N.M.Muharlyamov et al.). Odnakodolgie 20 години официјално, овој метод на лекување не е призната.
   5.4.2. Блокатори кај хронична срцева слабост: механизам на афирмативна акција
5.4.2.1. Признавање BAB што се лекови кои влијаат на neyrogumoralnuyuregulyatsiyu во швајцарски франци
Она што се случи во текот на овие 20 години и kakBAB бореше својот пат во една од главните алатки lecheniyaHSN?
1. Во средината на 80-тите години беше докажано дека CHF bolshinstvobolnyh карактеризира хроничната хиперактивност ЦАЦ, која е многу важна компонента на вкупниот neyrogormonalnogogomeostaza организмот. (Детали види Sec. 2.2.2, 2.2.3 и 5.4.1).
2. Покрај тоа, се покажа негативен однос stepenipovysheniya концентрации на катехоламини (HA) и плазма vyzhivaemostipatsientov со швајцарски франци. Значително полоша прогноза на животот имале bolnyes на ниво над 600 pg / ml (J.Cohn et al., 1984).
3. Паралелно со студиите за примена Баб кај пациенти по акутен миокарден инфаркт, се покажа дека кај пациентите кои имале знаци на декомпензација, Баб, сепак, и понекогаш boleeeffektivny отколку во хемодинамиката непроменети. Во повеќето Bhat izvestnomissledovanii повеќе од 3.800 пациенти со АМИ подготвени propranololv наспроти плацебо за средна вредност од 25 месеци. Како резултат на тоа, подгрупата на пациенти со симптоми на намалување на ризикот од срцев удар во вкупно smertnostisostavilo 27%, кардиоваскуларни - 32% и одеднаш - 47%. Кај пациенти без симптоми CHF rezultatybyli полошо за намалување на ризикот од 25, 21 и 13%, соодветно (Chaddai et al., 1986).
4. Конечно, на почетокот на 90-тите години на мета-анализа на различни issledovaniys BAB покажа дека овие лекови не се намали NE, како што podrobnogovorili во претходниот дел.
Само тогаш може на Баб челик не се смета за otritsatelnyeinotropnye значи кој исто така го намалува притисокот што opasnodlya пациентите со CHF и двете лекови кои влијаат на neyrogormonalnuyuregulyatsiyu, оштетена во швајцарски франци. Додека во пракса веќе utverdilisIAPF, и тоа е лесно да се повлече паралела помеѓу preparatamii BAB.
Сл. 51 е дијаграм на интеракција и RAAS ЦАЦ hronicheskayagiperaktivatsiya кој игра водечка улога во формирањето и progressirovaniidekompensatsii.
Како што се гледа од сликата, главната ефекторни RAAS А II, deystvuyana Првиот тип пресинаптичките рецептори стимулира povyshennoeobrazovanie ХА, која е главната ефектор на САС. Во ocheredNA неговата преку стимулација на бета-рецепторите подобрува синтезата на ренин, ензим yavlyayuschegosyaklyuchevym во активирање RAAS. Така еден маѓепсан активирање krugvzaimnoy RAAS и САС. Прашањето природно се појавува: esliblokada АКЕ, се разбие овој магичен круг е очигледно добра dlyalecheniya HSN, зошто да не биде како што е разумен обид razryvaetogo маѓепсан круг на ниво на бета-рецепторите? Takoylogiki протест против тешко.
   5.4.2.2. На негативни ефекти на хронична giperaktivatsiiSAS во CHF
Сега ние треба да се анализира она што е negativnymposledstviyam предизвикува хронична хиперактивност САС? Shematichnoosnovnye врски во оваа фаза се прикажани на сл. 52. Rassmotrimosnovnye точки, се движи од лево кон десно на табелата.
1. Како што беше дискутирано погоре, главните физиолошка svoystvomkateholaminov е можноста да се кандидира на каскадата на бета-рецептор-AC - cAMP. Под физиолошки услови, таа е една од главните mehanizmovregulyatsii намалување. Во CHF и хронична хиперактивност SASetot механизам доведува до огромна акумулација на cAMP во KMTs.Eto придружени прелевање калциум миокарден клетки, нивните контрактура, односно електрични стабилност повреда, и завршува tselostnostimembran некроза CMC. Оваа акција доби naimenovanietoksicheskogo влијание на катехоламините на миокардот.
2. вториот физиолошки ефекти на катехоламините - kontrolChSS. Ние сите знаеме како да започнете <колотиться> сердце у любогоиз нас в волнительной ситуации, перед стартом спортивных соревнований,на экзамене и т.д. При ХСН и хронической гиперактивации САС тахикардияпринимает устойчивый характер, сопровождается развитием гипоксическогостресса и провоцирует развитие аритмий из-за повышения автоматизмаКМЦ. Хотя причинами развития аритмий являются и структурные изменениямиокарда, и оксидативный стресс, и нарушение транспорта электролитов,в основном калия, через мембрану. В таких случаях применение гликозидовпрактически не снижает ЧСС и лишь провоцирует усугубление желудочковыхнарушений сердечного ритма.
3. зголемена синтеза на проинфламаторните цитокини (interleykina1, интерлеукин-6, TNF а). Овие супстанции се стимулира razvitiegipoksicheskogo (оксидативна) стрес што го активира programmugibeli CMC (апоптоза). Покрај тоа, преку стимулирање на цитокини protoonkogenovigrayut улога и stimulyatsiigiperplazii миокарден клетки.
4. најважната улога во развојот на миокардна хипертрофија игра pryamoestimulirovanie катехоламини мобилен фактор на раст.
5. вазоконстрикторни ефект на катехоламините е прикажан vdvuh варијанти. Миокардот е прекршување на коронарната циркулација, кој, заедно со миокардна хипертрофија е голем prichinrazvitiya миокардна исхемија. Артериоларните стегање истиот систем soprovozhdaetsyarostom afterload (отпорност на вентрикуларна празнење).
6. Последниот од значајни ефекти на хронична giperaktivatsiiSAS е поттикнување на RAAS. Активација на синтеза на ALD soprovozhdaetsyazaderzhkoy телесни течности. Клинички ова се преведува peregruzkoymalogo циркулацијата и премногу крв се враќа на срцето (preload). Покрај тоа, развој на едем, исто така, ги крши цел funktsionirovanieorganov. Од друга страна, зголемување на локалните sintezaALD во миокардот доведува до фиброза (повеќе секција 2.2.3i Сл. 6, стр. 22).
Резултатот е патолошки срцеви ремоделирање (gipertrofiyamiokarda, означени дилатација и промена polosteyzheludochkov геометрија). Како што се гледа во Сл. 52, хронична giperaktivatsiyaSAS во CHF - е уништување на инфаркт на контрактилен (некроза + апоптоза), повреда на структура и структурата на матрицата на колаген (фиброза), вентрикуларна срцеви аритмии, исхемија на миокардот, и takzhepovyshenie дијастолниот (preload) и систолниот (afterload) товар на срцето. Сето ова придонесува за прогресивна и uhudsheniyugemodinamiki стабилен прогресија на CHF.
5.4.2.3. Механизам на дејство на блокатори во CHF
Врз основа на наведеното материјал, јасно е дека ефектите blokadanegativnyh САС во CHF може да донесе многу придобивки prilechenii швајцарски франци. Затоа BAB ефекти при доделување на пациенти со HSNdostatochno различни. Сумирајќи, ние може да го запре на osnovnyhmehanizmah блокатори акција во швајцарски франци, што ги става во редот на позицијата znachimostis практични медицина. Тоа е многу важно да се независно да се оценува vrachbyl можност оние или inyerezultaty третман.
1. Намалување на срцето (тахикардија).
2. антиаритмиски и antifibrillyatornoe акција umenshenieelektricheskoy миокарден нестабилност.
3. Зголемување CB (долготрајна терапија).
4. блокирање на процесот на срцева ремоделирање (umensheniegipertrofii инфаркт и намалување на големината на шуплините на срцето).
5. Нормализација на лево вентрикуларна дијастолна функција.
6. Намалување на миокардна исхемија и хипоксија.
7. со посредство на намалување на сериозноста на стагнација (преку блокада на RAAS).
   8. Враќање zhiznesposobnostiKMTs чувствителност и бета-рецепторите на надворешни дразби.
9. Намалување на смртта CMC (некроза и апоптоза патека).
10. Намалување на миокардна фиброза и kollagenovogomatriksa деградација.
Ако се стави на една скала (покажува читања kprimeneniyu блокатори во CHF) сите позитивни својства на Баб, opisannyevyshe, а другиот (што укажува на можни контраиндикации) sposobnostneznachitelno и за кратко време се намали HR моли ochevidnyyvyvod од каде лак стрела. Се разбира, корисни ефекти ги надминуваат perechislennyevyshe и слаби негативни inotropnyyeffekt и други несакани реакции кои се типични за BAB. Така, постои целосно оправдување за употреба на оваа класа на лековиво третманот на пациентите со CHF и таму nikakihsereznyh аргументи против овој метод на терапија. Веќе во korotkomkurse терапија за намалување на срцето, особено забележливо во почетната тахикардија, тоа им овозможува на пациентите да се зголеми опсегот на нивните физички способности.Со долгорочен третман на CHF BAB имаат единствена gemodinamicheskogodeystviya профил слични на срцеви гликозиди: комбинација на срцето nasosnoyfunktsii раст, додека намалување на работата на срцето. И негативни hronotropnyyeffekt блокатори кај пациенти со срцева слабост во синус ритам е многу посилна од гликозиди и акцијата сигурно neuromodulating boleevyrazheno.
5.4.3. Блокатори во CHF - резултатите од клиничките испитувања
Како и за сите други лекови, во однос на доказите zreniyameditsiny само резултатите од проценката на долг klinicheskihissledovany BAB влијание врз прогнозата на пациентите може да pozvolitrassmatrivat овие лекови како основно средство lecheniyaHSN.
Всушност, строго земено, способноста на првиот metoprololaprodlevat живот Баб кај пациенти со дилатациона кардиомиопатија и симптоми на срцева слабост беше otmechenav учат шведскиот кардиолози уште во 1979 година (K.Swedbergi et al.). Сепак, овие беа резултатите на ретроспективните забелешки врши без посебна контрола и доволно malomchisle пациенти. Затоа, тие не стане основа за kardiologicheskogosoobschestva преиспита негативен (во тоа време) релевантни за tselesoobraznostiprimeneniya блокатори за третман на CHF.
80-те обележани со серија на класични студии (Norvezhskoes тимолол, GMT со метопролол, Bhat со пропранолол Angliyskoes г, - l, - соталол), пациенти со докажана ефикасност BAB подложени на AMI. Особено изречена во сила BAB okazyvalina намалување на фреквенцијата на ненадејна смрт. Во дополнителни analizahv подгрупи на пациенти со миокарден инфаркт и срцева слабост imevshihsimptomy, Баб го намалува ризикот од смрт, дури и посилно од ubolnyh без декомпензација. Сепак, тоа остана блиску до идеја за она што може да биде погрешно и опасно да се додели BAB dekompensirovannymbolnym.
Само во 90 години имало неколку посебни, dlitelnyhplatsebo контролирани, добро разработена студии испитување на ефектот на Баб за прогнозата на пациентите со CHF. Nepremennymusloviem овие протоколи е дека сите тие во kachestvebazovoy терапија се користи АКЕ инхибитори, диуретици и neobhodimostiserdechnye гликозиди. Така, кога CHF BAB naznachayutsyavsegda "одозгора" на АКЕ инхибитори.
Вкупно досега завршени 9 двојно слепа, плацебо-kontroliruemyhissledovany, кои проучувале ефектот на Баб на vyzhivaemostbolnyh со швајцарски франци. Ние истражувавме дрога 4-2 selektivnyhbeta1 блокатор метопролол и бисопролол и две неселективна вазодилататори sdopolnitelnymi својства butsindolol.Naibolee карведилол и комплекс механизам на дејството на овие лекови obladaetkarvedilol, кои ги комбинира ефектите на неселективна бета blokatoraso способноста да се вазодилатација (делумно се должи на блокада на алфа рецептори) и дополнителни антипролиферативен и antioksidantnymisvoystvami. Само 9 протоколи беа испитани над 16 000patsientov со швајцарски франци. За споредба, кога беа пронајдени АКЕ инхибитори третман osnovnymisredstvami CHF беше завршен само четири студии кои го зафатија најмалку 3000 пациенти.
Резултати од истражувањето за главните со различни BAB може uslovnorazdelit и хронолошки и идеолошки три фази.
   5.4.3.1. Првиот студии на кардиоселективни блокатори priHSN
До 1994 година, заврши две релативно nebolshihprotokola со кардиоселективни блокатори метопролол (МДЦ, 383 пациенти) и бисопролол (CIBIS, 641 пациенти).
   Во првиот од нив беше прикажан на способноста metoprololana 34% помал ризик од смрт или потреба за трансплантација на пациентите со декомпензирана serdtsau ДКП. Сепак, пациентите ненадејна umensheniichisla кои биле подложени на трансплантација на срце поради neuklonnymprogressirovaniem декомпензација, стапките на вкупната смртност ме dostovernone, па дури и со тенденција да се зголеми. Бројот на скептиците o кон блокатори за третман на срцева слабост само се зголеми.
CIBIS студијата со бисопролол е снимен snizhenieriska смрт за 20%, иако промените не се постигне statisticheskiznachimoy разлика со плацебо групата. Сепак, тоа беше очигледно дека зголемувањето на бројот на пациенти (случаи) ќе preodoletstatisticheski одредена сума на доверба. Впрочем, на фреквенцијата на смртни случаи absolyutnymtsifram бисопролол изнесува 16,6%, наспроти 20,9% во плацебо групата, што одговара на 33 спасува животи на 1000lechenyh пациенти за 1 година. Сепак, значителен uluchshenievyzhivaemosti беа пријавени само кај пациенти со CHF neishemicheskoyetiologiey, т.е. само оние кои немале effektadrugoy кардиоселективните бета-блокатор метопролол. Многу важно dostizheniemissledovaniya CIBIS беше фактот дека за прв пат prodemonstrirovanasposobnost блокатори значително намалување на инциденцата и бројот на пациенти gospitalizatsiydekompensirovannyh.
Резултатите од овие две студии, иако биле ветувачки, но не се убедливи, и до одреден степен konfliktnymi.Odnako треба да се признае дека овие резултати и резултатите од naibolsheystepeni студии CIBIS отвори нова страница во izucheniiBAB во швајцарски франци.
   5.4.3.2. Студии со карведилол
Во средината на 90-тите години во арената, новиот лек со kompleksnymmehanizmom акција, која е базирана на neselektivnayablokada бета-блокатори, карведилол. Тој беше под истрага vshiroko публицитет програма на карведилол.
   Американската програма на студии на карведилол во швајцарски франци, кој се состои од четири посебни студии и се вклучени во summebolee 1000 пациенти, од кои речиси 700 добивањето карведилол покажа неверојатни резултати. Вклучување на карведилол кај срцева слабост kompleksnuyuterapiyu со АКЕ инхибитори, диуретици и дигиталис privodilok намалување на ризикот од смрт од 65% (!) И ризикот за хоспитализација поради влошување HSNna 27%. А повеќе ригорозни анализа откри голем број на недостатоци - maloekolichestvo крајната точка (смртта на 53). Премногу korotkoenablyudenie (просечно 6.5 месеци). Различни критериуми за избор patsientovv четири Протокол sostavivshieAmerikanskuyu програма, различни дози на карведилол. Сепак, nesmotryana тоа, резултатите се импресивни.
Во 1997 година беше завршен на Австралија - Нов Зеланд issledovanies карведилол во 415 пациенти со умерена срцева слабост со коронарна артериска болест почвата. Rezultatyvnov се позитивни - значително намалување на ризикот од 23% gospitalizatsiyna и егзацербација на срцева слабост плус смртност од 26% (значително) .По интеграција на двете истражувачки резултати воg. карведилол крајот 1997 година од првиот BAB беше rekomendovanv како основно средство за лекување на умерена CHF (FC пред III) во комбинација со ACE инхибитори и диуретици.
Неодговорени прашања продолжува да прогонува meditsinskuyuobschestvennost беше спроведено нова голема студија skarvedilolom кај пациенти со тешка срцева слабост (III-IV ФК) и LVEF menee25%. Овој протокол се нарекува Коперник.
Во тоа време, тој смета дека neselektivnyeBAB треба да бидат поефикасни во третман на CHF.
5.4.3.3. Концептот на кардиоселективни. Добро, тоа iliploho во третманот на хронична срцева слабост?
   Кардиоселективни концептот е всушност сосема произволна, бидејќи сите на бета-блокатори, до одреден степен влијае тип рецептори ANSP. Најпребирливите од нив е бисопролол блокирање бета 1 рецептори е 75 пати посилно од бета2 (atenololv 35, само 20 метопролол). Сепак, голем број BAB имаат dopolnitelnoevliyanie на алфа-рецептори). Маса. 8 покажува главните ефекти реализирани од страна на стимулација на различни видови на катехоламините рецептори и блокада соодветно е да се прекине (блок) etieffekty.
Регулирање на бета- и алфа-рецептор во нормални и CHF беше issledovanagruppoy M.Bristow (ris.53). Нормално, кај здравите индивидуи miokardesuschestvenno доминираат (80 - 85%) бета-1 рецепторите, па лекови главно влијае на овој тип на рецептор, и доби uslovnoenazvanie "кардиоселективни". Ефект од типот бета retseptorypervogo дефинира главните (вклучувајќи негативни други-и хронотропно ефекти). Поради релативно слаба бета deystviyana₂-рецептори во белите дробови, и други периферни садови organahtakie лекови имаат помалку несакани реакции. Сепак priHSN ситуација значително се менува како што бројот на бета₁-рецептори во миокардот на пациенти со декомпензирана намалена, и бета₂- Тоа е практично непроменета. Како резултат на тоа, односот на бета₁: бета ₂ stanovitsya60: 40, а во потешки CHF или помалку. затоа, во CHF слаб vliyanieBAB бета ₂-рецептори се определува не само и не толку мали kolichestvopobochnyh реакции многу помалку изразен клинички ефект.
Како што се гледа од Сл. 53, густина на алфа₁-retseptorovpri CHF беше значително зголемен. Затоа, во тешка CHF или администрирање добутамин влијае на сите видови рецептор може bytnepredskazuemym. Како и за BAB, што дополнително блокирање на алфа рецептори (на пример, карведилол), тие имаат дополнителни vazodilatiruyuschimisvoystvami, при што во CHF vasodilating својства ќе zametnobolee изречена, со оглед на густина на алфа рецепторите во dekompensirovannyhbolnyh подобрена. Продолжување на периферните артериоли soprovozhdaetsyasnizheniem afterload, кои може да се олесни празнење на левата комора, но, од друга страна, овие лекови се опасни поради sposobnostisilno намалување на крвниот притисок (до колапс), особено во првите dnilecheniya.
   5.4.3.4.Okonchatelnye докази за ефикасноста и корисни во третманот на CHF bezopasnostiBAB
беше спроведена на третата и последна фаза од четирите големи, плацебо - контролирана студија, изведена со soblyudeniemvseh барања <медицины доказательств>.
Резултатите од двете најголеми студии kardioselektivnymiBAB бисопролол (CIBIS II, 2647 пациенти), и продолжена форма на метопролол (MERIT-HF, 3991 пациенти), како и со не-кардиоселективни BAB vnutrenneysimpatomimeticheskoy активност и вазодилататор својства на bucindolol (БЕСТ, 2.708 пациенти), и претходно споменатата студија Коперник(2289 пациенти) со карведилол, се покажаа важноста на примена на различни BAB во сложени lecheniiHSN. Вообичаено, ова е третата фаза на истражување третман CHF BAB.
огромен chislopatsientov беа испитани во овие протоколи (во вкупно повеќе од 11.500 пациенти). Анкетираните gruppypredstavlyali се:
- пациенти претежно машки, иако obsledovaniebolee 2.000 жени ни овозможува да се прошири на резултатите на двата пола;
- пациенти со доминација на хронична срцева слабост на исхемична етиологијата, иако dostatochnoechislo набљудувања на пациентите со не-исхемична етиологијата HSNpozvolyaet дисеминација на резултатите на декомпензација на било која етиологија;
- пациенти кои имале симптоми симптоматска срцева слабост vbolshinstve III ФК со ниска (23 - 28%) во студијата FV- COPERNICUSs многу ниска EF (просечно 19%);
- пациенти, поголемиот дел биле на terapiineyrogormonalnymi модулатори. Вкупно ACE инхибитор (или ARA) bylinaznacheny 96-99% од пациентите;
- на истовремена диуретик третман (над 90%) и neobhodimostiserdechnymi гликозиди.
Како што се гледа од табелата. 9, резултатите од две студии kardioselektivnymiBAB бисопролол и метопролол се многу блиски. Двата лека dostovernosnizhayut воопшто, кардиоваскуларниот морталитет и одеднаш letalnostiz на прогресија на срцева слабост. Разликите меѓу две дроги okazalisminimalnymi. Бисопролол малку повеќе vnezapnyhsmertey значително се намали ризикот и метопролол - смртта на пациентите, постојан progressirovaniyaHSN. Бројот на несакани ефекти со бавна титрација preparatovne надминува 14-15%, а не се разликуваат значително од плацебо. студија Bisoprololv CIBIS II беше титрира 1,25-10 mg во периодот do6 mes- метопролол протокол MERIT HF - 12,5-200 mg perioddo 4 месеци. Добиените резултати им овозможи недвосмислено rekomendovatkardioselektivnye блокатори метопролол и бисопролол (zamedlennymvysvobozhdeniem форма со дрога) за употреба во третманот на пациенти со HSNdopolnitelno на ACE инхибитори.
Како што се гледа од табелата. 9, резултатите од bucindolol во issledovaniiBEST значително инфериорен во однос на сила кардиоселективни preparatov.Suschestvuyut неколку објаснувања за овој феномен.

• Негативна улога може igratnalichie внатрешна симпатомиметична активност, иако во etisvoystva bucindolol изрази умерено.
• Конечно, разликите можат да бидат vgruppe испитаници.

   БЕСТ студија, само 70% од пациентите кои припаѓале на белата раса, и 23% - во црна боја. Podschetypokazali дека меѓу прогноза вториот апликација bucindolol soprovozhdalosuhudsheniem и зголемување на ризикот од смрт за 17%, додека белата Kaku bucindolol намали ризикот од смрт за 18%.
Прикажани во табела. 9 резултати покажуваат дека за една цела група bucindolol значително да се намали ризикот од смрт од срцев удар за 12,5%, ризикот од смрт плус трансплантација на срце - за 10,3%, а фреквенцијата на егзацербации gospitalizatsiyiz CHF - 16,7%. Ризикот од вкупната смртност е намалена, но не и значително (од 33,0% во плацебо групата за 30,2% во gruppebutsindolola) како што вкупниот број на хоспитализации. Така, резултатите потврди само најдобрите ново правило otselesoobraznosti заедничко барање BAB и АКЕ инхибитори за третман на CHF bolnyhs.
Сл. 54 покажува зависноста на намалување на ризикот од смрт во третман на CHF patsientovs различни BAB од гравитацијата (годишни нивоа letalnostipatsientov во групите добиваат плацебо). Како што може да се види, во otnositelnonetyazhelogo на пациенти со една година стапката на смртност од околу 8% од максималниот ефект на carvedilol во американската програма (USCP). Пациенти со умерено ниво CHF godichnoyletalnosti на 11- 12%, кардиоселективни бета - блокатор бисопролол (CIBIS II) и метопролол (продолжена форма, MERIT-HF) zanimayutpromezhutochnoe позиција. Во групата на пациенти со ризик од смрт од речиси 17% годишно nekardioselektivnyyBAB bucindolol има минимално влијание врз намалување на riskasmerti. Се чинеше дека, за разлика од АКЕ инхибитори кои sposobnostsnizhat ризикот од смрт значително се зголемува со влошување на срцева слабост (види. Табела 5., Стр. 67), Баб губат способноста prodlevatzhizn пациенти со хронична срцева слабост со зголемување на тежината на декомпензација (pokazanostrelkoy во Сл. 54).
Сепак, тоа е важно да се напомене дека способноста да се намали ризикот smertiBAB користи во прилог на АКЕ инхибитори, несомнено prevoskhodyatsami АКЕ инхибитори. намалување на процентот во ризик од смрт користење IAPFkolebletsya од 8 до 31, и примена BAB - 12,5-65 (dannyekontroliruemyh истражување).
Прилагодувања имаат завршено резултати во 2000 година СтудијатаКоперник (2289 пациенти) со карведилол. дрога Студијата беше применет во kontingentabolnyh CHF III - IV FC (една година смртност во platsebookolo 19%). Студијата беше рано запрена поради dostizheniyapozitivnyh резултати. Намалување на ризикот од смрт кај пациенти исклучително tyazhelogokontingenta CHF беше 35%.
Така, врз основа на веќе завршени студии B2000 на BAB право може да се препорачливо да се ispolzovaniyuv како основно средство за третирање на CHF, во прилог на ACE инхибиторот на, диуретик и срцеви гликозиди, доколку е потребно, во која било тежина bolnyhs декомпензација.    5.4.4. Практични прашања од примената BAB во швајцарски франци
5.4.4.1. Тешкотии Баб терапија. Сосема природно, без оглед на апсолутна индикација за примена BAB во третман на срцева слабост бидејќи овие лекови се подобри прогнозата на пациентите со декомпензација, во начинот на практично спроведување на оваа тактика голем број на проблеми.
Прво, бројот на пациенти со CHF има апсолутна protivopokazaniyak третман BAB:
- bronhospasticheskimi пациенти со болести (edinstvennymvyborom во овој случај може да биде најмногу кардиоселективните бета blokatorbisoprolol речиси не вознемирувачки бронхијална пропустливост);
- Пациенти со присуство на атриовентрикуларен блок не се намали IIstepeni;
- Пациенти со клинички значајна брадикардија (отчукувањата на срцето< 48 в1 мин);
- Пациентите кои не можат да толерираме дрога во оваа група.
Второ, се вели во контролирани студии, до 15% CHF bolnyhs не толерира третман BAB од други причини. Оваа т.н.релативни контраиндикации BAB за примена на HSN.K Тоа се пред на пациенти со:
- HR < 60 в 1 мин;
- низок крвен притисок, систолен крвен притисок < 85 мм рт.ст. (некоторыеавторы приводят цифру не ниже 90 мм рт.ст., а наиболее аккуратные- даже 100 мм рт.ст.). Не вдаваясь в дискуссию, следует порекомендоватьтем, кто только начинает пробовать этот метод терапии, как контрольнуюцифру, 100 мм рт.ст. Помните, что после применения маленькой стартовойдозы оптимально, если пациент сможет 2-3ch лежи заспан со способноста да се gorizontalnoepolozhenie. Со стекнување на искуство граница на дозволените крвниот притисок за nachalalecheniya BAB може да се намали. Во нашиот оддел, ние ostorozhnoprobuem состанок BAB дури и на почетокот на БП 85mm Hg.;
- тешка декомпензација и разпран оптимална dozoymochegonnyh лекови. Тоа е многу важно да се запамети. BAB - не sredstvaskoroy помош во швајцарски франци. Напротив, се лекови дизајнирана да ги спречи dlitelnoyperspektive ремоделирање на целните органи, prezhdevsego срцето и се врати нормалното функционирање. Poetomusnachala потребно <компенсировать> гипергидратированногопациента, затем подобрать ему поддерживающие дозы мочегонных иИАПФ и только потом добавлять БАБ.
Трето, BAB не секогаш водат до симптоматски CHF uluchsheniyubolnyh, и ако ФК и подобрување се случува, obychnone порано од по неколку месеци од терапијата. Примери sluzhitissledovanie RESOLVD, кадешто еден од komponentovkompleksnoy терапија кај 426 пациенти со срцева слабост, заедно со ACEI enalaprilomi ARA II кандесартан се користи метопролол (бавно vysvobozhdayuschayasyaforma) во дози до 200 mg / ден. Резултатот беше постигнат snizhenieriska смрт за 54%, но бројот е значително зголеменхоспитализации поради влошување HSN.V Австралија - Нов Зеланд студија со карведилол, nesmotryana намалување за 26% ризикот од смрт плус хоспитализација, авторите soobschily голем број на случаи на акутна срцева слабост (зголемен ризик од 12%, не е значајно) во апликација BAB. пропранолол студијата Bhat по OIMna 27% намалување на ризикот од смрт кај пациенти кои имале симптоми на срцева слабост, нови првите 30 дена од третманот, бројот на егзацербации во etihbolnyh декомпензација беше 2,6 пати почесто отколку кај плацебо. Овие примери mozhnoprodolzhit.
Затоа, лекарот потребни доверба во sdelannogovybora и истрајност во зачувувањето терапија блокатори кај пациенти со швајцарски франци. Neobhodimopomnit, дека дури и во отсуство на клинички подобрување (особено првата недела), долготрајна терапија BAB obostreniyadekompensatsii го намалува ризикот и го продолжува животот кај пациентите со CHF.
Четврто, на почетокот на третманот може да биде придружена со BAB razvitiemtipichnyh несакани реакции, како компликација на понатамошно лекување. Naiboleetipichny и опасни три компликации во третманот на пациентите со CHF BAB: - симптоматска хипотензија;
- CHF егзацербација бара зголемување на терапија со диуретици;
- брадикардија и атриовентрикуларен блок развој.
Ако првите две компликации обично во pervyedni третман, кога се користи почетна доза BAB потоа razvitieatrioventrikulyarnoy блокада исто така може да се случи во далечната periodeterapii, по зголемување на дозата на BAB што бара periodicheskogokontrolya за ЕКГ.5.4.4.2. Изборот на дрога
Првиот практичен прашање што се поставува веднаш kakoyBAB претпочитаат да се третираат хронична срцева слабост? На еднозначен одговор на ова voprosnet. Најмалку ефектот на три лекови карведилол (Dilatrend), бисопролол (конкор) и метопролол (форма со бавно vysvobozhdeniempreparata - betalok KRC) потврди во клинички issledovaniyah.V ги презентираме како додаток во посебна табела. 10 svoystvaneselektivnogo BAB со својствата на антиаритмици класа III соталол (sotaleks). Оваа дрога е успешно се користи кај пациенти perenesshihOIM, од кои некои имале срцева декомпензација deyatelnosti.V голем број на клинички ситуации, соталол може да биде лек на избор.
Постојат два главни карактеристики на BAB што mnogomopredelyayut во нивните имоти. Првиот од нив - кардиоселективни, како што рече, и кој е познат повеќе. Второ - тоа rastvorimostv масти или липофилни, кој ги идентификува важни farmakokineticheskiesvoystva BAB и во кои, за жал, лекарите знаат малку. Treteyvazhnoy карактеристика може да биде присуството на внатрешните simpatomimeticheskoyaktivnosti но се против, BAB се примени во третман на CHF, etaharakteristika ирелевантни. Ниту еден од четирите не rassmatrivaemyhpreparatov имаат овој имот. Постојат, се разбира, и drugieharakteristiki дефинирање на карактеристиките на различни блокатори, но тие imeyutmenshee вредност.
Предностите на селективни блокатори (предмет на разгледување на preparatoveto бисопролол и метопролол конкор = = betalok KRC) се ihbezopasnost и помал ризик од extracardiac (на пример, на белите дробови) компликации. На пример, пациент пушач или пациент со soputstvuyuschimnarusheniem метаболизмот на јаглени хидрати манифестации сраснување aterosklerozanizhnih екстремитети најмногу оправдани додели бисопролол, kotoryymaksimalno селективно блокови бета 1 - рецептори. Иако Kakmo што споменавме погоре, повисок степен на безбедност не е во корелација со ефикасноста на третманот Баб, особено во швајцарски франци. На пример, во spetsialnyhissledovaniyah беше прикажан M.Bristow групата која по naznacheniyakardioselektivnogo блокатори метопролол бета-рецепторот vozrastalana густина на 46% од онаа во хронична хиперактивност CAC realizovalosesche поголема стимулација на AC систем. Кога со користење на истите karvedilolaetogo не се случи и не е предвидено BAB <рикошетного> негативногодействия.
Разликите меѓу претежно lipo и хидрофилна preparatamitakzhe се од фундаментално значење и многу важно. Шематски тоа predstavlenona сл. 55. Како што може да се види, растворливи во масти лекови (klassicheskiypredstavitel - метопролол и карведилол блиску до неа) во резултатите од телото метаболизира во црниот дроб (прв помине ефект), при што нивното влијание значително варира од пациент до пациент (поради различните метаболичка активност и функцијата црниот дроб) .Тие обврзува и на протеините, да помине во органи и ткива, органи chtoopredelyaet нивниот значаен ефект. Ова obyasnyaetsyaih способност да сигурно го блокира ремоделирање serdtsa.S Од друга страна, тие можат лесно да се надминат gematoentsefalicheskiybarer која ги детектира присуство на типични несакани ефекти на storonyTsNS (безволност, депресија, забава). LipofilnyeBAB отстрани од телото преку гастроинтестиналниот тракт, главно како метаболити.
Хидрофилна бета-блокатори (еден од највпечатливите predstaviteleysotalol и популарна во Русија, но неефикасен во lecheniiHSN атенолол) не се метаболизира во црниот дроб, не се врзуваат за Byelkamit излачува непроменет преку бубрезите. Овие preparatyhuzhe навлегуваат во ткивото и имаат помалку органи effektv споредба со растворливи во масти лекови, но, од друга страна, предизвикува минимален број на централната негативни реакции. Овие preparatyimeyut релативно долг полуживот на организмот.
Бисопролол зазема средна позиција, што е растворлив во масти sochetayavse предности (висока ефикасност на ниво itkanevom орган) и растворливи (долг полуживот, ниска инциденца на несакани дејства) BAB. Исто така, две од putivyvedeniya организмот исто така може да се смета за предност, бидејќи preparatmozhno безбедно додели функции во повреда и црниот дроб и бубрезите.
Така, метопролол, бисопролол и карведилол и pronikayutv органи и ткива од телото, што ја одредува нивната долга спектакуларен процес ремоделирање. За жал, овие preimuschestvlishen атенолол, која ефикасност во третман на CHF не podtverzhdena.S друга страна, позитивни својства метопролол lecheniiHSN покажа само за бавно ослободување, rezultatyprimeneniya метопролол со краток опсег мешани.
Карведилол во очите на голем број кардиолози има предности pereddrugimi BAB благодарение на целиот спектар на дополнителни svoystv.Osnovnoe од нив - тоа е-рецептор блокада, придружуван sistemnoyvazodilatatsiey. Прво, тоа е од корист во CHF со gemodinamicheskoytochki поглед (намалување на afterload и олеснување oporozhneniyaLZh). Второ, што им овозможува да се препорача карведилол klinicheskihsituatsiyah тешко, на пример, на долните екстремитети артериосклероза облитеранс, висок хипертензија.
Важна улога може да игра против пролиферација и antioksidantnyeeffekty, потребата за што во декомпензирана bolnyhuvelichena. На антипролиферативна активност на carvedilol може dopolnitelnoblokirovat хипертрофија и ремоделирање на ЦУК и antioksidantnyesvoystva може да го забави развојот на оксидативен стрес (види Сл. 52 стр. 145). Затоа карведилол својствени и дополнителни (во споредба со <обычными> вазодилататорами) антиишемическаяи антиаритмическая активность. Не исключено, что уникальные свойстваэтого препарата могут определить его особое место в лечении больныхименно с ХСН.
Од друга страна, на сметка на истиот вазодилатација karvedilolmaksimalno опасни во однос на намалување на крвниот притисок, па затоа е тешко да се rekomendovatpatsientam со швајцарски франци и хипотензија. Исто така, како што следува од itogovissledovaniya Коперник, карведилол ефикасна кај пациенти со CHF samoytyazheloy IV ФК.
Интерес е компаративна студија на карведилол neselektivnogoBAB и селективно метопролол (COMET) протоколот.Резултатите од нашето истражување, особено, покажа дека neselektivnyyBAB соталол значително супериорен клинички и gemodinamicheskoyeffektivnosti кардиоселективни дрога атенолол. Значи nesmotryana голем број на студирал пациенти со хронична срцева слабост, денес odnoznachnootvetit прашање за придобивките од еден BAB невозможно.
Традиционално, во САД поголема предност за карведилол во Европа - бисопролол и метопролол.
Во случај на тешка срцева слабост во присуство на опасни вентрикуларни срцето narusheniyritma може да се користи неселективни блокатори соталол(D, - l, - соталол) истовремено поседува својствата antiaritmikaIII класа. На дрога е добро утврдена во третманот на пациенти со миокарден инфаркт. Сепак, тоа треба да се запомни дека активно kaklyuboy класа III антиаритмици соталол има proaritmicheskimisvoystvami и може да предизвика развој на вентрикуларна tahikardiis менување на спроводливост (до 4% од пациентите).