Терапија neurohormones и цитокини во срцева слабост: нова теорија на старата болест?

резиме
На практиката на третманот на пациентите со срцева слабост покажува дека ingibitoryAPF наместо очекуваните 100% може да се постигне просечна намалување смртта ризик од само 23%. Една од причините "ниско" effektivnostiIAPF може да биде фактот дека во прилог на neurohormones tsentralnuyurol во патогенезата на болеста се игра на проинфламаторни цитокини: TNF-a, IL-1 и IL-6. deystviyatsitokinov механизам во CHF се развива од негативно дејство на инотропни, срцеви ремоделирање, нарушувања на ендотел-зависни засилување dilatatsiiarteriol и апоптоза на кардиомиоцитите. Istochnikomizbytka цитокини во срцева слабост може да биде "overstrained"cardiomyocyte клетки или периферни muskulatury- estdannye но тоа цитокин предизвика тело ендотоксини навлегување CHF пациентот преку цревниот ѕид едематозни. "цитокин"модел на патогенезата вклучува употреба на bolnyhHSN на лекови кои ја блокираат синтезата на TNFна или инхибирање на aktivnostFNO-на.Меѓу вториот, најмногу ветува е enterasept - на дрога, која е фрагмент на растворлив рецептор на TNFна, прво искуство на CHF kotorogopri даде охрабрувачки резултати. Можно е дека еден izmehanizmov позитивна акција на АКЕ инхибитори кај пациенти HSNtakzhe е нивната способност да влијаат врз синтезата на цитокини.

Neurohormones и цитокини во срцева слабост: нов theoryfor старата болест?

Belenkov Yu.N., Ageyev F.T., Mareyev V.Yu.резиме
Крај на практиката на управување patientswith хронична срцева слабост (CHF) покажува дека АКЕ инхибитори providea значи намалување на ризикот од смрт само за 23%, наместо of100 очекува%. Една од причините за таквата "ниско" ефикасноста на АКЕ inhibitorsmay да биде фактот дека заедно со neurohormones, proinflammatorycytokines, ТНФ-а, IL-1 и IL-6 играат клучна улога во патогенезата ofthe болест. Механизмот на цитокин акција во CHF involvesa негативни инотропни effect- срцето remodeling- оштетен ендотел-dependentdilation на arterioles- и подобрен апоптоза на cardiomyocytes.The вишокот на цитокини може да потекнуваат од "overstrained" cardiomyocytesor периферни мускулни клетки. Сепак, постојат докази дека cytokineproduction може да биде предизвикано од страна на ендотоксини продорен intothe телото на пациент со CHF преку едематозни цревни wall.The "цитокин" патогенетски модел укажува на можноста за пациентите treatingCHF со агенти кои го блокираат TNF-насинтеза или инхибираат TNF-на activity.Of вториот, enteracept растворлив TNF-нарецептор на фрагментот е најмногу ветува. Рано искуство ofwith дрога во CHF обезбеди охрабрувачки резултати. capabilityof ACE инхибитори за влијание врз синтезата на цитокин е possibleone на механизми во основата на корисен ефект на thesedrugs кај пациенти со CHF.

VvedenieNesmotrya целиот кредибилитет на теоријата sovremennoyneyrogumoralnoy дека главната причина razvitiyasindroma хронична срцева слабост (CHF) yavlyaetsyagiperaktivatsiya ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS) и simpatoadrenalovoysistem, во последниве години има се 'повеќе клинички докази дека не може да се објасни само со зголемена активност neyrogormonov.Tak ако главната причина и движечка сила на CHF - izbytkaneyrogormonov овој ефект, блокадата на нивните активности (на пример, со користење на инхибиторни својства iotenzinprevraschayuschego ензим (АКЕ) во теорија треба privoditk 100% позитивен клинички исход. Во реалниот zhizniIAPF овозможи да се намали ризикот од смрт кај пациентите со CHF srednemlish 23% [1]. Друг пример. Како што е познато од SOLVD rezultatovissledovaniya [2], постојаното 4- заштеда на примена enalaprilau пациенти со дисфункција на левата комора (LV) и клинички priznakamiserdechnoy неуспех резултираше со намалување на ризикот од смрт за 16% vsrednem. Меѓутоа, како што може да се види од фигурата, значителен vliyaniepreparata манифестира само во првите 18 месеци од терапијата, по 30 месеци chegoostavshiesya кривите на преживување кај пациентите и плацебо групата беа aktivnogolecheniya апсолутно паралелно. Овие факти - otsutstvie100% клинички ефект на неврохормоналниот модулатори и postepennoeischeznovenie ефект на АКЕ инхибитори по неколку месеци на терапија - mogutimet неколку објаснувања. Од најпопуларните од нив obychnosvyazyvayut следните [3]:
Прво, ниту еден од постојните неврохормоналниотpolnogoblokiruyuschego модулатори нема влијание врз хормоналниот систем, vozniknoveniyui инволвирани во прогресијата на срцева слабост;
Второ, модулатори teryayutsvoy neurohumoral ефект со повеќе или помалку продолжена употреба (Т.н. бегство феномен синтеза aldosteronapri примена и развој ACEI "зависноста" примена на бета-блокатори).
Други вистинското објаснување за овие факти mozhetyavitsya дека заедно со централната улога на neurohormones во patogenezezabolevaniya игра уште некои други (особено, имунолошкиот) механизми чија вклученост во швајцарски франци и причини "nepolnuyukompetentnost" неврохормоналниот теорија.

Фигура. Истрагата SOLVD.
Смртност криви плацебо vgruppe enalaprila.S и 18 месец криви третман "потег"паралелно.

На имунолошкиот систем и имунолошкиот систем да HSNPrichastnost patogenezuHSN само на прв поглед тоа може да изгледа чудно: што е добро познато дека имунолошкиот одбрана на телото "пожари" не само во infektsionnyhagressiyah, но исто така реагира на стрес влијание, вклучувајќи исхемија, хемодинамски преоптоварување, intoksikatsiyui итн, односно, на оние влијанија кои се причина за идниот развој на настаните и на срцева слабост. Постојат неколку vzaimosvyazannyhkomponentov имунолошкиот систем, кој може да биде CHF на патогенеза ангажман, и главните оние - проинфламаторни цитокини, адхезија молекули, автоантитела, азотен оксид и ендотелин-1. Vsebolshee внимание во имунолошки истражувања во срцетонеуспехот неодамна vremyaudelyaetsya хемокини (протеини vmiokarde индуцирање на моноцити миграција), како и други молекуларни субјекти (неоптерин, шок протеини компоненти на оксидативен стрес), процесот на формирање синдром улога kotoryhv CHF се уште не се конечно дефинирани.
проинфламаторни цитокини Тие се naiboleevazhnym и добро проучен класа на биолошки активни супстанции кои имаат имунолошкиот систем и / или воспалителни ефект и има otnosheniek срцева слабост. Детален опис и detalnoeopisanie функции на овие супстанции се претставени во истражувањето, овој vetom весник. Тоа може да се сеќава само дека главниот provospalitelnymtsitokinam вклучуваат тумор некроза фактор (TNFна), Интерлеукин 1 (IL-1) и IL-6. повеќе "важно" razvitiyaHSN за цитокин - тумор некроза фактор TNF-a Тоа беше отворен во серумот bolnyhso малигни тумори како почетокот 1975 Carswell isoavt. [4] како со ниска молекуларна тежина протеински супстанција obuslovlivayuscheeraspad тумор. Една деценија подоцна се покажа etogomediatora учествуваат во молекуларните механизми на кахексија, вклучувајќи ги и оние со срцеви заболувања. Сепак, директна врска TNF-насо синдромот на срцева слабост е основана пред само 10 години, во 1990 година Левин et al. [5] првиот покажа chtouroven TNF-на во серумот на пациенти со tyazheloyserdechnoy инсуфициенција (III-IV функционална класа NYHA) е многу повисока отколку во здрави индивидуи: 115 + 25 U / ml наспроти 9 + 3 U / mlsootvetstvenno. Покрај тоа, зголемување на активноста на TNFнаТоа беше поизразен (> 39 U / ml) кај пациенти со повеќе tyazhelymiklinicheskimi манифестации на декомпензација, поголем степен на кахексија (телесна тежина 82% од идеален) и зголемена активност RAAS.V последователните студии постојано потврдена во близина korrelyatsionnayasvyaz нивоа на TNFна, IL-1b и IL-6 со сериозноста klinicheskihproyavleny [6-8] и neurohumoral позадина bolnyhHSN активност [9, 10].
Механизмот на реализација на хемодинамска и klinicheskogovliyaniya проинфламаторни цитокини во срцето nedostatochnostiyavlyaetsya предмет на специјални истраги. На присутни denochevidno дека овој ефект е составен од најмалку chetyrehklyuchevyh компоненти [11]: 1) негативни инотропни акција-2) срцева ремоделирање (неповратна дилатација шуплини и gipertrofiyakardiomiotsitov (CMC) - 3) нарушувања на ендотел-зависни dilatatsiiarteriol- 4) процесот на засилување CMC апоптоза и клеточна perifericheskoymuskulatury.
Тоа е логично да се претпостави дека негативните inotropnoedeystvie цитокини можат да придонесат за таква карактеристика gemodinamicheskihpriznakov CHF како низок срцев излез и голема vnutriserdechnoedavlenie, а во комбинација со нарушување тон perifericheskiharteriol - да биде причина за хипотензија, stadiyamserdechnoy карактеристика на крајот на неуспех. Губење на важни компензаторни механизми како е ендотел-зависната релаксација на артериолите [12] vperifericheskoy мускулатура, може да предизвика појава на симптоми на CHF takihklinicheskih што се намалување на толеранција fizicheskimnagruzkam и намалување на силата и издржливоста на скелетните muskulatury.No, можеби најважен за формирање на синдромот на срцева слабост се"долгорочен" ефекти на проинфламаторните цитокини proyavlyayuschiesyapostepennym уништување на колаген екстрацелуларниот матрикс инфаркт, вентрикуларна дилатација и хипертрофија CMC. Како што се покажа, најверојатно, нема податоци од истражувања менува основната срцева fenomenaremodelirovaniya, неповратни [13] и naryadus цитокин-индуцирана подобрување на апоптоза на кардиомиоцитите sposobstvuyutvozniknoveniyu и прогресија на срцева слабост и влошување etihbolnyh прогноза. Постои доказ дека vysokayakontsentratsiya растворливи во форма на TNF рецепторна (pFNO-на-P) е најнезависните пациенти индикатор neblagopriyatnogoprognoza со CHF, се чувствувате во точноста и spetsifichnostivse други прогностички маркери, дури и оние кои се признати, kakfraktsiya ослободи, функционална класа на CHF и потрошувачката kislorodana максимално оптоварување (VO₂максимум) [14].

Срцева слабост и immunnyyotvet: фактот дека основните патоген однос serdechnoynedostatochnosti и зголемена експресија на цитокини во nastoyascheevremya има никој во сомнеж ?. Главната дискусија vedetsyavokrug прашањето за причинско-последична природата на оваа врска.
Зајакнување на стагнација и зголемување на хипоксија на миокардот и perifericheskihtkaney вродена срцева слабост, и може да биде коренот на активирање на имунолошкиот систем на зголемување на TNF-iprivoditна и други про-инфламаторни цитокини. ова "секвенца"настани индиректно потврди директно пропорционален zavisimostyuurovnya TNF-на сериозноста на срцева слабост: Колку функционална класа CHF tembolee изречена реакција на имунолошкиот систем и на повисоко ниво tsitokinov.I Напротив, намалување на степенот на хипоксија намалува immunnogootveta активност [15].
Сепак, повеќето истражувачи додели ekspressiiprovospalitelnyh цитокини не е подредена улога, и го стави малку веројатно на основните причини за развојот и прогресијата на срцева слабост. Индиректно podtverzhdeniemetoy теории се бенефиции за употребата на дроги способен да го намали синтеза на цитокини и на тој начин подобрување klinicheskoetechenie CHF. Директен доказ за водечка улога vpatogeneze CHF цитокини произведени во класичната експериментален raboteBozkurt et al., Во која континуирана инфузија на TNFнаТоа доведува не само до намалување на миокарден контрактилност, но, исто така, да се neobratimoydilatatsii вентрикуларна стаорци [13]. Покрај тоа, постојат докази дека умерена израз на TNF-наво глувчето и човечки миокард, во комбинација со класични морфолошки особини klinicheskimii декомпензирана кардиомиопатија (ДКП), по што следи од страна на минимална воспалителни izmeneniyamiserdechnoy мускулите [16, 17]. Последните нагласува независни (воспаление), улогата на цитокини во патогенезата на срцева слабост, но нивниот извор е voprosob кај пациенти со циркулаторна инсуфициенција.

Како и зошто пациентите со CHF povyshaetsyauroven проинфламаторни цитокини? Главната причина за имуноактивација ubolnyh CHF во отсуство на воспаление останува нејасно. Suschestvuyuttri хипотези за да се објасни механизмот на зголемување и предизвикува urovnyatsitokinov (и TNFнакако водечки еден) во срцева слабост.
Најпопуларните е хипотезата miokardialnoyproduktsii цитокини. Познато е дека здраво срце не е "произведува"цитокини. Сепак, експериментални истражувања покажуваат chtoKMTs во можност да произведе TNF-на, и бројот на "произведени"цитокин е директно зависна од степенот на миокарден napryazheniyastenki ("дијастолен стрес") И е поголемо нивото chemvyshe краен дијастолен притисок во левата комора [18]. Ова правило важи и за другите биолошки aktivnyhveschestv како фактор на раст или шок протеини. Хипотеза miokardialnoyproduktsii цитокини објаснува терапевтската ефикасност на лекови кои може да го намали дијастолен притисок во bolnyhHSN инфаркт срцеви гликозиди, диуретици, вазодилататори, IAPF.Odnako оваа хипотеза не објаснува ефикасноста на средствата kotoryes успешно се применува во швајцарски франци, но немаат сопственост ustranyatdiastolichesky стрес, на пример, бета adrenoblokatorov. Krometogo, тоа е тешко да се замисли дека бројот сам "миокарден"цитокини ќе биде доволно за да се промени системот во мускулите и perifericheskihtkanyah (губење на тежината, губење на тежината) карактеристика dlyapozdnih фази швајцарски франци. Затоа, според друга хипотеза vazhneyshiyistochnik проинфламаторни цитокини во срцето nedostatochnosti- периферните ткива и скелетните мускули.
Ekstramiokardialnaya производи tsitokinovstimuliruetsya ткивна хипоксија и вишок на слободни радикали кои се случуваат по повредата и инфаркт на падот serdechnogovybrosa [19, 20]. Вишокот на цитокини, пак, дава mehanizmendotely-зависната релаксација на периферните крвни садови [11] и vesche во голема мера го подобрува ткивна хипоксија inarusheniyu оксидативни процеси, така затвора еднаш "маѓепсан"Заокружете патогенезата на срцева слабост. Според третата хипотеза на причината за povysheniyaurovnya цитокини кај пациенти со хронична срцева слабост се бактериски ендотоксини,пенетрација на кој во телото преку otechnuyustenku цревата. Венска стаза во цревата, миокардот и pripovrezhdenii неизбежен падот на срцева излез, sposobstvuetpovysheniyu ѕид пропустливост на бактерии и / или нивни токсини, кои навлезат во крвотокот и во интеракција со CD14-retseptoromimmunokompetentnyh клетки да предизвика синтезата на TNFнаи други цитокини [21, 22]. Овој оригинален хипотеза vpervyevyskazannaya Anker et al. [21], има многу добри dokazatelstv.Tak пример, се покажа дека моноцити кај пациентите со CHF (!) Kakpravilo, покажуваат зголемена чувствителност на липополисахаридот, која е дел од бактериите клеточната мембрана [23]. На bolnyhHSN концентрација на ендотоксин во плазмата е повисока повеќе vyrazhenotek цревниот ѕид [22], и употреба на диуретици snizhaeturoven ендотоксин и TNF-на [22]. "колонот" потекло ендотоксин пациенти HSNpodtverzhdaetsya фактот дека неговата концентрација во хепатална venahdostoverno повисока отколку во левата комора или белодробна вени [24] .Сепак рамките на оваа хипотеза не е ендотоксин ukladyvaetsyatot фактот дека зголемување на нивото на цитокини bolnyhHSN забележано во раните фази на болест кога стагнација yavleniyana периферијата (во цревата) се уште не се изразени во [7]. Povyshenieurovnya проинфламаторни цитокини практично отсутни во bolnyhs срцева слабост, пулмонарна хипертензија развиен врз почвата, констриктивен перикардитис, или дијастолна дисфункција [25].
Така, ниту еден од хипотезите е otvechaetpolnostyu за сите прашања поврзани со причина и механизам povysheniyaurovnya цитокини во срцева слабост. Веројатно chtopovrezhdenie инфаркт со следните дилатација на срцеви шуплини и rostomnapryazheniya ѕидови во врска со хипоксија perifericheskihtkaney неизбежна а со тоа и стагнација на цревата да доведе до големи извори на цитокини aktivatsiivseh - ЦУК скелетни muskulaturyi имунокомпетентни клетки. Резултатот е kriticheskoepovyshenie нивото на циркулирачкиот цитокини, негативни срцева sosudistyeeffekty кои придонесуваат за понатамошно оштетување затвора патолошки miokarda.Tak "цитокин" круг патогенезата serdechnoynedostatochnosti.

терапија"цитокин" модел на патогенезата CHF predusmatrivaetvozmozhnost ефикасно влијание на болеста со помош на новите класи на лекови - инхибитори sintezaFNO-на(Vesnarinone, пентоксифилин) или инхибитори на TNF активностана (Enterasept), прва klinicheskieispytaniya кои дадоа охрабрувачки резултати. Делумно obzoretih истражување се презентирани во една статија објавена во etomnomere списанието.
Сепак, важно е да се нагласи дека klassicheskiesredstva и третман на CHF, што првенствено вклучуваат АКЕ инхибитори, нивниот успех е во голема мера sposobnostipolozhitelno може да се бара да се делува на имунолошкиот систем. Со chestinashego институција, треба да се забележи дека неговиот персонал M.Yu.Samsonov, E.L.Nasonov беа меѓу првите во светот, кој во 1993 година nakulture моноцити клетки покажа IAPFkaptoprila имуномодулаторни ефект [26]. Ова е фундаментално важен заклучок дека pozvolyaetutverzhdat дека АКЕ инхибитори се во можност да го намали нивото на TNF-на не само затоа што на хемодинамска истовар miokardai намалување на дијастолниот стрес, но исто така и поради podavleniyapreparatom синтеза на проинфламаторните цитокини во ЦУК, исто друго место. Потврда е добиена во ryadeklinicheskih истражување. Значи, Лиу et al. открива dostovernoesnizhenie нивоа на TNF-a во CHF пациенти на позадината terapiichetyrmya различни ACE инхибитори - периндоприл, benasepril, enalaprilomi фосиноприл [27]. Слични податоци се добиени со други АКЕ инхибитори [28], што покажува дека системот haraktereantitsitokinovogo акција на оваа класа на лекови. Antitsitokinovyyeffekt ACEI веројатно со посредство на намалена синтеза AII - neurohormone стимулирање на производството на TNFна [29]. Така vysokayaeffektivnost АКЕ инхибитори кај пациенти со CHF може да биде предизвикана не tolkomoduliruyuschim neurohumoral но делумно protivovospalitelnymvliyaniem.
Можноста за индиректно влијание врз immunnuyusistemu преку ефекти на neurohumoral механизми angiotenzinII и, особено, поддржани од страна на резултатите од студиите со preparatamiklassa блокатори на АТ1 рецепторите. Во Tsutamoto и soavt.primenenie кандесартан кај пациенти со хронична срцева слабост доведе до dostovernomusnizheniyu нивоа на цитокини TNF-на, IL-6 и растворливи molekuladgezii ICAM-1 и VCAM-1 [30]. Меѓу можните механизми etogoeffekta дискутира не само блокада на АТ1 рецептори но kompensatornayastimulyatsiya ЦУК AT2 рецептор, кој може да биде otvetstvennyza цитокини изразување.
Отстрани врска со neurohormones mediatoramivospaleniya, исто така, се следат од страна на пример на катехоламините: suschestvuetdokazatelstvo засилување TNF изразувањенасо зголемување на норадреналин нивоа [29]. Овој факт mozhetsluzhit друго објаснување за ефикасно користење на бета-adrenoblokatorovv третман на пациенти со хронична срцева слабост: Елиминација на вишокот симпатична vliyaniyai сузбивање на негативно дејство на цитокини.
Треба да се додаде дека ќе биде делумно присутна и во антицитокинската effekthotya срцеви гликозиди [31], диуретици [22] antagonistovCa²⁺ [32] па дури и некои антиаритмици, особено во амиодарон [33], т.е. сите средства CHF терапија.

ZaklyuchenieTakim начин "цитокин" Модел patogenezane спротивно неврохормоналниот теорија и надополнува нашите predstavleniyao механизми на CHF. Учество на воспалителни медијатори во skhemezabolevaniya проширува "терапевтска рамка интервенција" iotkryvaet нови перспективи за пациентите lecheniyadekompensirovannyh ефикасност. Дури и сега сериозно дискутираа putivozdeystviya на цитокини линк срцева слабост otsterilizatsii цревата користење на антибиотици за блокада sintezatsitokinov или рецептори за TNFна. И тоа е можно дека лековите ќе vskoreantitsitokinovye исто конвенционален начин lecheniyabolnyh CHF како срцеви гликозиди или АКЕ инхибитори.

референци:
1. Carg R., Јусуф S. Преглед на randomizedtrials на ангиотензин-конвертирачкиот ензим на mortalityand морбидитет кај пациенти со срцева слабост. JAMA 1995- 273: 1.450-6.
2. SOLVD Инспекторите. Ефект на enalaprilon преживување кај пациенти со намалена лево вентрикуларна ejectionfraction и конгестивна срцева слабост. N Engl J Med 1991- 325: 293-302.
3. A.A.Skvortsov, S.M.Chelmakina, N.I.Pozharskaya, V.Yu.Mareev. Модулација на активност neyrogumoralnoyregulyatsii систем во хронична срцева слабост. Инж. med.zhurn. 2000 8 (2): 87-93.
4. Carswell E.A., Стариот L.J., Касел R.L. et al.An ендотоксин-indused серум фактор кој предизвикува некроза на tumor.Proc Natl Акад наука САД 1975- 72: 3666-70.
5. Левин Б., Калман Ј, Мајер Л. et al. Elevatedcirculating нивоа на тумор некроза фактор во тешка chronicheart инсуфициенција. N Engl J Med 1990- 323: 236-41.
6. Teasta М., Еее М., Ли П. et al. Circulatinglevels на цитокини и нивните ендогени модулатори во patientswith блага до тешка конгестивна срцева слабост поради коронарна arterydisease или хипертензија. J Am Coll Cardiol 1996- 28: 964-71.
7. Torre-Amione Г., Kapadia С., Бенедикт C.et al. Проинфламаторни цитокини нивоа кај пациенти со depressedleft вентрикуларна ѓубришта дел: извештајот на SOLVD. Џем Coll Cardiol 1996- 27: 1201-6.
8. Ферари Р., Bachetti Т., Confortini Р. etal. Тумор некроза фактор растворливи рецептори кај пациенти со variousdegrees на конгестивна срцева слабост. Циркулација 1995 92: 1479-1486.
9. MacGowan Г., Ман D.L., Kormos R.L. et al.Circulating интерлеукин-6 во тешка конгестивна срцева failure.Am J Cardiol 1997 79: 1128-1131.
10. Rauchhaus М., Koloczek В., Флореа V.et al. На односот помеѓу тумор некроза фактор-a и natriureticpeptides кај пациенти со хронична срцева слабост. Eur J срцето Failure1999- 1 (Suppl): 203.
11. E.L.Nasonov, M.Yu.Samsonov, Yu.N.Belenkov, D.Fuks. Имунопатологија на конгестивна срцева слабост: roltsitokinov. Кардиологија 1999- 3: 66-73.
12. Vanderheyden М., Kersschot E., Paulus W.Pro-инфламаторни цитокини и ендотел-зависни vasodilatationin подлактицата. Eur срцето J 1998 19: 747-52.
13. Bozkurt Б., Kribbs S.B.,Clubb F.J. et al. Pathophysiologically релевантни concentrationsof тумор некроза фактор-a промовира прогресивни лево ventriculardysfunction и ремоделирање кај стаорци. Циркулација 1998 97: 1382-1391.
14. Rauchhaus М., Dohner В., Koloczek В. etal. Системски мери цитокини се независно predictivefor зголемена смртност кај пациенти со хронична срцева failure.J Am Coll Cardiol 2000 35 (Suppl А.): 1183.
15. Hasper Д., Хумел Л., Kleber F.X. et al.Systemic воспаление кај пациенти со срцева слабост. Eur HeartJ 1998 19: 761-5.
16. Хабиб F.M., Springall D.R., Дејвис G.J.et al. Тумор некроза фактор и рамноза азотен оксид synthasein дилатациона кардиомиопатија. Лансет 1996- 347: 1151-5.
17. Torre-Amione Г., Kapadia С., Ли Ј et al.Expression и функционално значење на тумор некроза factorreceptors во човечки миокардот. Циркулација 1995 92: 1487-1493.
18. Kapadia S.R., Орална Х., Ли Ј et al. Hemodynamicregulation на тумор некроза фактор-a ген и протеини expressionin мачки миокардот возрасни. Circ Res 1997 81: 187-95.
19. V. Адамс, Џијанг Х., Ју Ј et al. Apoptosisin скелетните миоцити на пациенти со хронична срцева слабост isassociated со вежбање нетолеранција. J Am Coll Cardiol 1999-1933: 959-65.
20. Кит М., Geranmayegan А., Ѓон М. et al.Increased оксидативниот стрес кај пациенти со конгестивна срцева failure.J Am Coll Cardiol 1998 31: 1352-6.
21. Anker S.D., Egerer К., Волк H-D. et al.Elevated растворлив CD 14 рецептори и менува цитокини во chronicheart инсуфициенција. Am J Cardiol 1997 79: 1426-1430.
22. Neibauer Ј, Волк H-D., Кемп M. et al. Endotoxinand имунолошкиот активирање во срцева слабост: потенцијален група study.Lancet 1999- 353: 1838-1842.
23. Мур К., O`Garra А., Де Вол Malefyt R.et al. Интерлеукин-10. Ен Rev Immunol 1993- 11: 165-71.
24. Peschel Т., Anker S.D., Ziegenbalg К. etal. Ендотоксемија во конгестивна срцева слабост: највисоко ниво inhepatic вени кои укажуваат на цревните бактерии и / или endotoxintranslocation. Eur J срцева слабост 2000 2 (Suppl 2.): P22 / 10452.
25. Gurlek А., Kilikcap М., Dandachi R. et al.Tumor некроза фактор-алфа во дијастолна срцева слабост. Eur JHeart неуспехот 2000 2 (Suppl 2.): P28 / 10.381.
26. Samsonov М., Nassonov E., Вернер-FelmayerG. et al. Каптоприл и ефектот на интерферон гама на monocytes.Arch Практикант Med 1993- 153: 1138-1142.
27. Лиу L., Жао S-P. Промените на circulatingtumor нивоа некроза фактор кај пациенти со конгестивна heartfailure под влијание на терапија. Практикант J Cardiol 1999- 69: 77-82.
28. Fukuzawa М., Satoh Ј, Sagara M. et al.Angiotensin конвертирачкиот ензим ја потисне продукцијата на oftumor некроза фактор-алфа ин витро и ин виво. Immunopharmacology1997- 36 (1): 49-66.
29. Колер-Strametz Ј, Pacher Р., Fery Б. etal. Циркулирачките нивоа тумор некроза фактор во хронична heartfailure: однос на своите растворлив рецептор II, интерлеукин-6 andneurohumoral променливи. J срцето трансплантација на белите дробови 1998 17: 356-62.
30. Tsutamoto Т., ВАДА А., Маеда К. et al. AngiotensinII антагонист на рецепторот на видот се намалува плазма нивоа на тумор necrosisfactor алфа, интерлеукин-6, и растворливи адхезија молекули болнички пациенти со хронична срцева слабост. J Am Coll Cardiol 2000 35: 714-21.
31. Matsumori А., Оно К., Nishio R. et al. Modulationof производството на цитокин и заштита од смртоносна endotoxemiaby на срцевиот гликозид oubaine. Циркулација 1997 96: 1501-6.
32. Mohler E.R., Соренсен L.C., Ghall J.K. etal. Улогата на цитокини во механизмот на дејство на амлодипин: судењето пофалби срцева слабост. J Am Coll Cardiol 1997 30: 35-41.
33. Matsumori А., Оно К., Nishio R. et al. Amiodaroneinhibits производство на тумор некроза фактор алфа од човечки mononuclearcells. Циркулација 1997 96: 1386-9.