Модерни разбирање на механизмот на регулирање на еритропоезата

Структурата и метаболизмот на основните својства на еритропоетин

Видео: Социјална психологија. Густав Ле Бон и на психологијата на масите

А посебна улога во биолошката активност на EPO припаѓа на сиалинска киселина која е терминален остаток во олигосахарид поврзани како простетична група на полипептид синџир на молекулот на хормон. Отстранување на сиалинска киселина со sialidase (неураминидаза) доведува до формирање desializirovannogo EPO. Desializirovanny или asialo-EPO губи биолошката активност in vivo, но не ја изгуби својата ин витро. Сиалинска киселина во молекулата EPO или транспорт на заштитна функција, спречување на инактивација или излачување на хормонот.

Синтетизира во бубрезите (или екстраренален) EPO влегува во циркулацијата на крвта, се користи од страна на клетките вршење на површината на EPO-R и подложен на инактивација и отстранување на плазма.

Катаболизам на EPO во црниот дроб, кој е на местото на расцепување и отстранување на плазма glyco-протеините од оптек. Во Ј Фишер лабораторија се добиени убедливи докази за ензимски механизам за деактивирање на ЕПО, кои се поврзани со црниот дроб Е-лизозомите. Механизмот на царинење на ЕПО од циркулацијата не е јасно. Очигледно, тоа е слично на механизмот на отстранување од крв и други циркулира гликопротеинскиот хормон врзан со desializatsiey. Студии со користење на изолирани црниот дроб перфузиран стаорци покажаа дека ЕПО desializirovanny брзо отстранети од медиум перфузија, со оглед на тоа непроменети ЕПО - многу побавно.

На нормална концентрација на EPO во крвниот серум се движи од 5 до 30 IU / L и е доволна да се одржи нивото на хемоглобин во опсег од 120-160 g / l. титарот на серумските ЕПО може да достигне 10.000 IU / l или повеќе, тешка хипоксија.

еритропоетинскиот рецептор

На интеракција на EPO со eritropoetinchuvstvitelnymi клетки (ECHK) се врши преку интеракција со специфичен рецептор на надворешната мембрана ECHK - еритропоетинскиот рецептор (ЕPO-R). Човечкиот EPO-R е клониран во 1990 година, 15 години по неговиот лиганд - ЕПО. EPO-R припаѓа на голема фамилија на цитокин рецептори тип I: за IL-2, IL-7, IL-9, G-CSF, GM-CSF. Повеќето од рецепторите за полипептид хормони вклучувајќи го EPO-R, кој се наоѓа на надворешната клеточна мембрана. Во последниве години, овие рецептори се наоѓаат во форма на растворливи изоформи. EPO-R е еден синџир протеин која се состои од 484 амино киселини со молекуларна тежина од 56-57 kDa.

Видео: Семинар "Модерни психоанализата H.Spotnitsa. невробиолошка пристап", Chuprov MG

EPO-R молекула вклучува екстрацелуларниот, трансмембрански и цитоплазматски делови. Дисталниот дел 8 вклучува една функционална остатоци тирозин потребни за сигнална трансдукција преку некои киназа. На интеракција на EPO со EPO-R започнува Jak2 - STAT5-сигнал трансдукција механизам, кој е еден од главните и го одредува пролиферација, диференцијација и созревање на еритроидните прогениторни клетки кон зрели еритроцити. Потребни за конвертирање на еритроидни за формирање на колонија клетки во ретикулоцити време е за 7 дена и 4-6 последователни поделби клетка. Значаен ретикулоцитозата појавува 3-4 дена по зголемување на серумскиот ЕПО.

Важната улога на ЕПО-Р прикажано на глувци кои не изразуваат овој рецептор. Како резултат на еритропоезата завршува во чекор еритроидна единица за формирање на колонија, и не постои формирање на еритроцити. Овој експеримент покажа апсолутна неопходност на ЕПО-Р за ефикасно еритропоезата.

Место образование еритропоетин

Главната место на формирање на ЕПО се бубрезите. Сепак, ембрионалниот и постнатално животот на ЕПО главно се произведува во црниот дроб. Ренална производство ЕПО "вклучен" во подоцнежен период помеѓу 2-4 недели. неонаталниот период и го достигнува својот врв во 5 недела. Прогресивно зголемување на бубрежната производството на EPO оневозможува формирање хормон во црниот дроб, кој е произведен само 10% од возрасни човечки EPO.

истражување АД Павлова врши добро пред откривање на експресијата на генот кој EPO и определување на EPO mRNA во ткивото homogenates и ин ситу хибридизација на хистолошки примероци, е дозволено да се заклучи дека формирањето на EPO се одвива од страна de novo синтеза на хормони во бубрезите. Во овие експерименти, се покажа дека производството на ЕПО во одговор на хипоксија стимул проследен со зголемување на синтезата на РНК класа, која ги вклучува mRNA. Врз основа на овие факти, беше утврдено дека формирањето на EPO во бубрегот - ДНК-зависна синтеза на хормонот на полирибозоми содржи очигледно derepression механизам на РНК специфични за EPO биогенеза.

Постојат податоци за синтеза на ЕПО во нервниот, репродуктивниот систем, кожата и други органи и ткива од телото. Меѓутоа, улогата екстраренален сајтови во модулацијата на бубрежната производство ЕПО во моментов не е докажано.

На влијанието на различни фактори на производство на еритропоетин

Симпатичкиот нервен систем е јасно кои се вклучени во регулирањето на еритропоезата еритропоезата под стрес. Така, спортисти на високи оптоварувања физички стрес, активирање на симпатичкиот нервен систем може да предизвика значително зголемување на нивото на ЕПО во плазмата.

Највидливиот ефект врз еритропоезата поседуваат хипофизата хормони, тироидната жлезда, надбубрежните жлезди и гонадите. Механизмите на дејствување на овие хормони се идентификувани, но вклучуваат такви ефекти кои ја менуваат метаболизмот и ткиво треба O₂ или регулирање на интеракција на EPO со целните клетки. Зголемена секреција, или воведување на некои хормони може да предизвика развој на секундарни полицитемија поради прекумерно производство на ЕПО. Од друга страна, кога ендокриниот инсуфициенција и намалена секреција на овие хормони се развива анемија кои можат да бидат предизвикани од страна на намаленото производство на ЕПО. анемија во ендокрина инсуфициенција (освен оваријална инсуфициенција) е соодветен одговор на намалување на потребата на телото за кислород.

Вовед кортикотропин, thyrotropin и хормон за раст hypophysectomized стаорци предизвика значителна стимулација на еритропоезата што се мери со инкорпорирање на 59Fe во еритроцитите. Од серумски анти-EPO целосно го блокира еритропоезата ефект на хипофизата хормони, може да се заклучи дека тоа е поврзано со формирањето на ЕПО.

Мерење на нивоата на ЕПО во хипотироидна и hyperthyroid пациенти кои користат високо чувствителни ELISA систем (ELISA) покажа дека нивото на серумски EPO беа значително повисоки во hyperthyroid пациенти. Иако стимулирачки ефект на тироидните хормони врз еритропоезата преку нивниот метаболизам, калории ген акција не може да се отфрли, голем број на истражувачи веруваат дека тироидните хормони го зголеми производството на ЕПО и еритропоезата првенствено nekalorigennym начин.

Адреналектомија во експериментални животни и хипофункција на надбубрежните кортекс кај пациенти со Адисонова болест се придружени со, од една страна, развојот на умерена анемија, која се коригира со замена кортикостероидна терапија.

Видео: култура

Воведување на глукокортикоиди непроменети животни е и стимулативниот и инхибиторен ефект врз еритропоезата, во зависност од избраната доза и времетраењето на курсот, иако не е пронајден јасна корелација помеѓу дозата и ефект. Во студиите спроведени од страна на EF Morschakova et al., Тоа беше директна корелација помеѓу дозата на дексаметазон се дава на лабораториски животни, и зголемување на производството на ЕПО.

Андрогените се стимулира и естрогени ја инхибираат еритропоезата. Стимулативните ефекти на андрогените врз еритропоезата јасно да се види кога со користење на големи фармаколошки дози. Ова својство на тестостерон и неговите метаболити еритропоетска активност е добро познат во клиничката пракса, и androgenic терапија се користи во болести како хронична бубрежна болест придружена со анемија и апластична анемија. Во контраст, андрогени, естрогени вложи инхибиторен ефект врз еритропоезата. Воведувањето на големи животни на фармаколошки дози на естроген предизвикува развој на умерена или тешка анемија. Физиолошки дози на естрадиол и други естроген исто така, имаат инхибиторен ефект врз еритропоезата кај машки стаорци. Естрогените, исто така, се намали стимулација на еритропоезата предизвикани од егзогени EPO, а вториот, пак, ја намалува инхибицијата на еритропоезата предизвикани од естроген. Ј Икеда et al. (2012) покажаа дека естроген предизвикаат GPR30 - VMRb-зависни изразување на hepcidin mRNA во клетките на црниот дроб. Овој механизам има ефектот на естрогенот врз метаболизмот на железото, според авторите, објаснува акумулација на железо во телото кога estrogendefitsitnyh држави, на пример, кај постменопаузални жени.

Про-инфламаторни цитокини, како што TNF, и infrastruc- TRF-, имаат инхибиторен ефект врз еритропоезата.

Nonerythropoietic биолошка функција на еритропоетин

Под физиолошки услови, нормално ниво на производство на ЕПО поддржува формирање на до 2 x 1011 зрели еритроцити дневно. Во текот на изминатите 10 години, се покажа дека во прилог на својата примарна функција - стимулација на еритропоезата - ЕПО врши голем број на важни физиолошки функции кои не се однесуваат на еритропоезата. EPO и EPO-R во првиот триместар од паренхимните клетки се наоѓаат во црниот дроб и во интерстицијална клетки на проксималните тубули на бубрезите, ретината и феталниот кората на надбубрежните жлезди. На податоци за синтеза на EPO во нервниот и репродуктивниот систем. Во ткивата на овие системи постојат паракрини и / или автокрините систем на хормон кој не зависи од (бубрезите [црниот дроб] - КМ) EPO ендокриниот систем. Во централниот нервен систем, главниот производител на ЕПО се астроцити. ЕПО произведена од нив се врзува за EPO-R, кој се наоѓа на мозочните неврони (паракрина систем), и ги штити од оштетување на различни видови. Хипоксија значително се зголемува на ниво на EPO и ЕПО mRNA во бубрезите и мозокот. Сепак, нивото на серумски EPO и бубрежна ЕПО mRNA е брзо се намалува, и покрај тековните хипоксија.

EPO-R даде во клетките на синовијалната мембрана на зглобовите кај пациенти со ревматоиден артритис. Откривање на EPO и EPO-R на вроден епителни клетки во ендометриоза дозволено S. Matsuzaki et al. да се извлече заклучок за можната улога на ЕПО во патофизиологијата на оваа болест.

EPO-R биле откриени на површината на клетките на ракот. Во иднина, овие податоци се формира основа за изјавите на некои автори за можното влијание на rhEPO на растот на туморот и оправданоста на негативните ефекти од терапијата rhEPO добиени во неколку клинички испитувања. Сепак, анализа на современите книжевни истражувања покажале дека EPO-R во клетките на ракот концентрација десет пати пониски отколку во еритроцитна. Покрај тоа, тие се нефункционални и многу веројатно не се специфични за ЕПО. Користејќи ја постапката на моноклонални антитела, С. Елиот и сор. (2011) даде EPO-R на површината на нормалните и малигни клетки на дојката, белите дробови, дебелото црево, ларинксот, јазикот и кожата. Мета-анализа Ј Vansteenkiste et al. (2012) покажа дека подготовките rhEPO намалат потребите за трансфузија без зголемување на смртноста.