Onkologiya-

DA Носов

Руската истражување на ракот центар. НН Овена, Москва

извор RosOncoWeb.Ru

Во моментов, голем број на фундаменталните истражувања sfokusirovanona изнаоѓање на нови одржливи пристапи за антитуморски terapii.Ponimanie молекуларните механизми одговорни за митогена aktivnosttransformirovannyh клетки отвора нови можности opuholevogorosta контрола. Еден од објектите активно изучува во последниве години kachestvenovoy цел антитуморна е epidermalnogofaktora раст рецептор (EGFR).

EGFR - трансмембрански гликопротеин од молекуларна тежина 170 kD, имајќи тирозин киназа активноста. EGFR (или HER1) otnositsyak семејството на рецептори фактор за епидермален раст, кој takzhepredstavleno нејзините други видови: erbB2 / HER2-неутрално erbB3 / HER3 ierbB4 / HER4.

EGFR е изразен на површината на нормални и transformirovannyhepitelialnyh клетки и се вклучени во регулирањето на клеточната диференцијација Rostand. Како и сите рецептор на тирозин кинази, на EGFR sostoitiz три дела: екстрацелуларниот лиганд-врзувачки домен, transmembrannyygidrofobny сајт и интрацелуларни тирозин киназа домен (Слика 1).

Сл. 1. Шематски структура на EGFR.

Во улога на лиганди дејствува нормално излачуваат и / или фактори на раст opuholevymikletkami EGF и TGF-а, се автокрините и / iliparakrinnym со регулирање на раст рецептор epidermalnogofaktora. Активирање на EGFR odnogoiz се случува за време на врзувањето на специфични лиганди за екстрацелуларниот домен, posledovatelnyhkonformatsionnyh промени како на рецепторот на димеризацијата и тирозин остатоци од интрацелуларни reaktsiifosforilirovaniya domena.Na фаза на интеракција со фактори на раст постои само vozmozhnostne EGFR homodimerization, т.е. формирање на две identichnyhretseptorov EGFR лиганд поврзани со заеднички, но може да се случи heterodimerization со другите членови на семејството EGFR егВ, особено рецепторот Her2 / neu и erB3. Образование geterodimeraprivodit до значително подобрување на интрацелуларната сигнализација impulsov.V резултат на сите овие интеракции активира tirozinkinazacherez посебни протеини предизвикува каскада vnutrikletochnyhprotsessov пренесува пулсот на клеточното јадро, а со тоа initsiiruetkletochnuyu пролиферација и многу други биолошки ефекти otvetstvennyhza прогресија на туморот: адхезија и инвазијата transformirovannyhkletok, вклучување на анти-апоптотичен механизми (1). Покрај тоа, TGF-a и EGF може да предизвика тумор процеси angiogenezaza предвид зголемена експресија на васкуларните ендотелни фактор на раст (VEGF) (1,2).

Така, можеме да се разликуваат следните главни механизми aktivatsiiEGFR зависни од сигнални патишта во клетките на ракот: 1) giperekspressiyaEGFR, 2) на вишокот производство на фактори за раст (TGF-a, EGF), 3) EGFR мутации и, следствено, нејзината подобрена aktivnostpri отсуство на фактори раст, 4) на рецепторот на heterodimerization.

Кога голем број на епителни тумори (рак на белите дробови, јајниците, дебелото црево, рак на простатата, сквамозен карцином на golovyi на вратот), откриени зголемена експресија на EGFR и / или неговите лиганди odnogoiz (EGF- TGF-a), кој може да предизвика povyshennoyproliferativnoy активност на трансформираните клетки (3 4). GiperekspressiyaEGFR туморните клетки, обично се поврзува со pozdnimistadiyami и метастатски фенотип на болеста и, соодветно, во корелација со лоша прогноза (5).

Табела 1.
Изразување на EGFR различни видови на тумори.

Вид на тумор	EGFR израз на фреквенција
Не-ситноклеточен карцином на бели дробови	40% -80%
рак на дебелото црево	25% -77%
рак на желудникот	33%
рак на јајници	35% -70%
рак на дојките	15% -30%
ракот на простатата	40%

Како резултат на тоа, изборот на EGFR како цел антиканцер vyglyaditvpolne разумно и логично. Покрај тоа, резултатите покажуваат засилување на можноста eksperimentalnyhissledovany tsitotoksicheskogodeystviya други антинеопластични лекови: деривати на платина, доксорубицин, гемцитабин, и таксани во комбинација последните singibitorami EGFR (6,7,8). Интересно, забележани во овие sluchayahprotivoopuholevy синергија бара високо ниво ekspressiyaEGFR. Всушност, механизмите на дејствување на инхибитори на цитотоксични preparatovi EGFR се фундаментално различни, а идејата на нивните sovmestnogoispolzovaniya исклучително привлечни. Од една страна, за да се постигне максимална tsitotoksicheskiyeffekt cytoreduction, т.е. umensheniyaobema тумор маса, од друга - дополнителен ефект tsitostaticheskoeantiproliferativnoe sohraneniedostignutogo обезбедува продолжено или стабилизирачки ефект. Таа, исто така се појавува chtoeffektivnost EGFR инхибитори треба да се оценува во однос на bolsheystepeni оддалечен од непосредна rezultatovlecheniya.

Постојат неколку можности за блокирање спроведува cherezEGFR биолошки ефект:

1) употребата на моноклонални антитела или рецептор врзувачки ekstratsellyulyarnyyuchastok формирање на неактивни комплекс со EGF и TGF-a-2) Примена на рекомбинантен пептид лиганди EGF и / или TGF-a, конјугиран со продорен во клетката tsitotoksinami- 3) користење на мали инхибитори на молекул способен vozdeystvovatna на интрацелуларен домен на EGFR и да го прекине tirozinkinaznogofosforilirovaniya процесот (ZD 1839- OSI-774).
Во текот на изминатите 15 години, сите од овие пристапи опширно razrabatyvayutsyav експеримент со цел да се најде нов потенцијал protivoopuholevyhagentov и нивно воведување во клиничката пракса. etogopoiska Резултатот беше синтеза на лекови, како што се цетуксимаб (C225), Iressa (ZD1839) и Институтот отворено општество-774, кој е активно изучува во фаза II и III клинички студии.

Цетуксимаб (C225) е химерично recombinants monoklonalnoeantitelo има висока специфичност на екстрацелуларниот domenuEGFR и, соодветно, способни да се натпреваруваат со estestvennymiligandami (EGF- TGF-а) за врзување на рецептор. На дрога се синтетизира врз основа на глушецот M225 моноклонално антитело, кој беше во комбинација dlyasnizheniya имуногеност фрагмент од човечки IgG1.

Резултати од клинички студии спроведени во рамките на првата фаза претставен во 2000 година на ASCO, изгледа ветувачки (табела 2). Дизајнот на ова истражување е насочена кон проучување perenosimostipreparata, фармакокинетските параметри и пребарување optimalnoydozy цетуксимаб. Еден од критериумите беше nalichiegiperekspressii EGFR туморското ткиво, утврдени immunogistohimicheskimmetodom на парафински блокови.

Jose Baselga студирал на можноста за користење на C225 во монотерапија, и во комбинација со цисплатин во 52 пациенти со болест zaregistrirovannymprogressirovaniem по прва линија на хемотерапија (9) .Во резултат на тоа, 30 пациенти доби монотерапија со C225 eskalatsieydozy од 50 mg / m2 на 400 mg / m2 1 пати неделно, за 22 пациенти и 12nedel - C225 комбинација со цисплатин во доза од 60mg / m2. Иако не е постигнат максималната толерирана доза, динамиката на клиренс на лекот во серумот сугерира дека оптимално C225 доза се движи од 200 mg / m2 do400 mg / m2. Цисплатин не влијае врз фармакокинетиката на лекот. Y2 пациенти со неопластични лезии на главата и вратот добивањето S225v доза од 200 mg / m2 и 400 mg / m2 во комбинација со цисплатин zaregistrirovanychastichnye ремисија. Токсичноста на терапијата беше занемарлив Ive се главно се манифестира како треска, замор, подобрување urovnyatransaminaz и кожни реакции (јагула-како осип). За isklyucheniemkozhnoy, други видови на токсичност не зависи од еден и / или summarnoydozy C225. Сите во еден пациент за време на терапијата откри povyshenietitra анти-C225 антитела.

Табела 2.
Резултатите од првата фаза клинички студии на цетуксимаб.

автор	Бројот на B-Невладините	Вид на тумор	режим третман	резултати
Baselga et al. (9)	52	рак на белите дробови, главата и вратот, јајниците, бубрезите, и други.	C225 5-400 mg / m2, 1 пат неделно. + Цисплатин	Минимална токсичност, две делумни ремисии
Рубин и сор. (10)	8	рак белите дробови, дебела на дебелото црево, главата и вратот	C225 100-500 mg / m2, 1 пат неделно. + Цисплатин + SRT11	7 цел ефекти
Менделсон и сор. (11)	11	релапс рак главата и вратот по x / t tsispla; Тин	C225 + цисплатин	1 и 3 се заврши делумна ремисија

Рубин и сор. (10) на една мала група на пациенти (8 лица). Претходно uzhepoluchavshih антитуморна дрога и / или радиотерапија, исто така, покажа добра подносливост и потенцијал effektivnostkombinatsii C225 C225 + + цисплатин и иринотекан.

Поттикнување претставена оваа година резултатите од две drugihissledovany во рамките на Фаза II. Во првата комбинација студирал S225i гемцитабин кај претходно нетретирани пациенти со рак на панкреасот (12). Цетуксимаб беше спроведено на почетокот на сатурираното доза од 400 mg / m2 проследено со доза на одржување од 250 mg / m2 на секои 1 nedelyuv комбинација со неделен инфузија на гемцитабин 1000 mg / m2 vtechenie 7 недели. На 41 пациенти во 5 (12%) е забележан дури chastichnyyeffekt и 16 (39%) - минимален одговор или стабилизација bolezni.Vremya до прогресија било 16 недели.

Во друга поголема студија покажува дека едноставен коло dobavlenieS225 третман на пациенти со колоректален карцином тумор snyatrefrakternost помага да иринотекан, т.е. egotsitotoksicheskoe менувате акција (13). Покрај тоа, администрацијата на владата irinotekanav случај на отпор и истите автори дозволено ogranichivalislish дополнување C225 во saturating доза од 400 mg / m 2 секунди, по што следи од страна на неделникот доза на одржување од 200 mg / m2.V резултат од 121 пациенти вклучени во оваа студија, во 21 (17%) се регистрирани делумно времетраење ремисија ot1,5 до 7 месеци и 37 (31%) - или минимална stabilizatsiyaprotsessa ефект.

Треба да се напомене дека во онколошки пракса веќе nakoplennekotory клиничко искуство со моноклонални antitel.Tak, во релативно краток временски период на trastuzumab (Herceptin), ingibitorErb2 рецептор основана во лекување на рак на дојка disseminirovannyhform со покачени нивоа на HER2 изразување и rituximab / neu (анти CD20 антитела) - за третман zlokachestvennyhV-клеточни лимфоми на. Но не помалку интересна од аспект на prakticheskogoispolzovaniya на производство на лекови од групата на ниско молекуларна ingibitorovtirozinkinaznoy активност на EGFR - ZD1839 (Iressa) и Институтот отворено општество-774. Preimuschestvopreparatov е дека нивната активност не влијае urovensekretsii EGF и / или TGF-a, бидејќи тие не се натпреваруваат со poslednimiza врзување на екстрацелуларниот домен на рецепторот, и спроведува веќе svoedeystvie во внатрешноста на клетката со блокирање на фосфорилација retseptornoytirozinkinazy. Исто така, поради неговата ниска molekulyarnoymasse лекови имаат добра продорен способност и Chthon најмала рака, лесен за користење, како назначен peros.

ZD1839 (Iressa). Лекот се синтетизира во лабораторија kompaniiAstra Зенека. За време на една од првите клинички фаза issledovaniyI доза режим монотерапија ескалација ZD1839 50 до 700mg / ден со минимална токсичност ubeditelnuyuprotivoopuholevuyu покажа ефикасност кај пациентите главно nemelkokletochnymrakom белите дробови, кои претходно биле третирани со стандардни himioterapevticheskihpodhodov (14). Делумна ремисија (+ 2-9 месеци). Што е наведено во 4 (25%) од 16 пациенти, па дури и во 2 (12%) случаи се забележани стабилизација (+ 5-5 месеци.). Дозно-лимитирана токсичност беше поглед diareya3 уметност. Фиксни во 3% со користење maksimalnoydozy 700 мг / ден.

Овие резултати се потврдени од Baselga et al. (15) kotoryesoobschili за ефикасноста и добра подносливост Iressa lechenii127 пациенти со различни видови на тумори. Максимална perenosimayadoza не е постигната. Од токсични манифестации 1-2 лажици. veduscheemesto окупирана кожни реакции (58%), дијареа (44%), гадење (25%) и повраќање (22%). Само 4 пациенти биле предвреме исклучени од студијата на односот кој го разви токсичност 3-4 лажици. 1 пациент otmechalaskozhnaya осип и 3 - дијареа, која носеше реверзибилна harakter.Nesmotrya дека објективен одговор беше постигнат во 2 пациенти построги (не-ситноклеточен карцином на белите дробови и рак predstatelnoyzhelezy), минималната фреквенција ефекти (3 пациенти) и stabilizatsiyzabolevaniya трае повеќе од 3 месеци. (29 пациенти) priblizhalask 41%. Минималната доза која registrirovalisremissii изнесува 150 mg / ден. Во оваа фаза, 6 orientiruyasna резултатите од клиничките испитувања фаза I, во која obscheyslozhnosti вклучени во повеќе од 300 пациенти, можеме да заклучиме дека биолошки ефективна доза е значително помал maksimalnoyperenosimoy и доза се движи од 250 mg до 500 mg.

Успешно завршување на I / II фаза клинички испитувања pozvoliloinitsiirovat рандомизирани плацебо контролирани mnogotsentrovyeissledovaniya во фаза III студија за улогата на ZD1839 во комбинација naiboleeaktivnyh хемотерапевтски (гемцитабин / цисплатин, паклитаксел / карбоплатин) за пациенти со nonsmall клеточен рак на legkogo.V наредниот споредбена анализа на преживувањето на пациентите budetyavlyatsya главната фактор за одредување на ефикасноста на лекот пристап.

Ние, исто така, се разгледува можноста за комбинација primeneniyagertseptina Iressa и кај пациенти со рак на дојка во odnovremennoyekspressii тумор EGFR и HER2 / neu, што може да vstrechatsyav 10-36% од случаите (5). За овој пристап има predposylki.Vo Прво, претклинички студии покажуваат дека EGF-индуцирана trastuzumabne отстранува epidermalnogofaktora раст рецептор (16), и второ, комбинација од два лека soprovozhdaetsyabolee изречена инхибиција opuholevyhkletok пролиферативната активност in vitro (17).

OSI-774 - уште една мала молекула инхибитор на EGFR со potentsialnoshirokimi можна употреба во клиничката пракса. Preparatdokazal својата активност кај пациенти со сквамозен карцином на глава / sheii мал клеточен рак на белите дробови во фаза II клинички тестови issledovaniy.Predklinicheskie покажа дека употребата на OSI-774 во ezhednevnoydoze 150 mg / ден за имплементација обезбедува доволна концентрација protivoopuholevogoeffekta во серумот на дрога.

Н. Senser et al. податоци резултат 114 пациенти poluchavshihlechenie OSI-774 во врска со рекурентни глава / sheiposle сквамозни индукција хемотерапија на канцер првата линија (18). Како и со ispolzovaniiZD1839 најчесто се среќаваат токсични компликации, облечен реверзибилна, беа осип, пролив, гадење, повраќање и слабост. Намалување на дозата се бара во 21% од случаите. Во оваа фаза на ефикасноста третман оценува 78 patsientov.Chastichnaya регистрирани ремисија 13%, стабилизирање во 29% од пациентите. За кратко време авторите ќе narezultaty податоци за ефектот на третманот почетна ниво на изразување на EGFR opuholevoytkanyu.

Во друга хартија, добри резултати се постигнати bolnyhs IIIB-IV NSCLC фази со progressirovaniemi / или рекурентна болест по хемотерапија со vklyucheniemplatinovyh деривати (19). Во групата на 56 пациенти poluchavshihmonoterapiyu OSI-774, 6 (11%) пациенти фиксна chastichnayaremissiya и 19 (34%) - стабилна болест. Покрај тоа effektynablyudalis без оглед на степенот на EGFR израз opuholyui снимен, исто така, на ниски вредности на овој параметар.

Сумирањето на сите погоре, можеме да кажеме дека новиот третман на малигни неоплазми perspektivylekarstvennogo отворен postepennos развој на основните науки. Regulirovanieaktivnosti EGFR - ова е само еден од многуте фундаментално novyhmehanizmov контроли антитуморна кои успешно probivayutsebe пат во клиничката пракса.

референци:

1. Woodburn JR. на рецепторот на епидермалниот фактор на раст и itsinhibition во терапијата на ракот. Pharmacol Таму, 1999- 82: 241-250

2. де Јонг ЈС, ван Diest PJ et al. Изразување на фактори за раст, раст-инхибиција на фактори и нивните рецептори во инвазивен breastcancer: корелација со пролиферација и ангиогенеза. JourPatholog, 1998- 184: 53-57.

3. Мостови AJ. Образложението и стратегија се користи за да се развие seriesof високо потентен, неповратно, инхибитори на рецепторот на семејството епидермалните growthfactor на тирозин киназа. Дет Мед Chem, 1999-6: 825-843.

4. Todderud G, Карпентер G. за епидермален фактор на раст на receptorand својата функција. Bio фактори 1989- 2: 11-15.

5. Саломон ДС, Брант R et al. Епидермален фактор на раст relatedpeptides и нивните рецептори во човечки малигни заболувања. Crit Rev OncolHematol, 1995 19: 183-232.

6. Sirotnak FM et al. Потенцирање на цитотоксични агенси againsthuman тумори кај глувци од ZD1839, инхибитор на EGFR tyrosinekinase, не бара високи нивоа на изразување EGFR. ProcAm Доц рак Res 41: 2000.

7. Ciardiello F, et al. Антитуморното дејство и потенцирачка активност ofcytotoxic лекови во човечки клетки на ракот од страна на ZD1839, рецептор-селективен инхибитор на тирозин киназа една epidermalgrowth фактор. ClinCancer Res 6: 2053-2063, 2000 година.

8. Baselga Ј антитуморни ефекти на доксорубицин во combinationwith анти-епидермален фактор на раст рецептор моноклонално antibodies.J нација рак Институт 85: 1327-1333, 1993 година.

9. J.Baselga et al. Фаза 1 студии на сам и во комбинација со цисплатин анти-EGFR химерична antibodyC225. Jour Clin Oncol18, 4: 904-914, 2000 година.

10. Рубин MS. Et al, моноклонално антитело МОС-225, рецепторот на antiepidermalgrowth фактор (EGFR), за пациенти со EGFR positivetumors огноотпорни или во релапс од претходните терапевтски regimens.Proc Am социјален Clin Oncol, 2000 19,:. 1860 (апстракт).

11. Менделсон Ј, и сор. A фаза 1 студија на chimerized рецепторот на факторот на анти-epidermalgrowth (EGFR) моноклонално антитело, C225, во combinationwith цисплатин кај пациенти со рекурентен карцином на главата и вратот squamouscell. Proc Am социјален Clin Oncol, 1999- 18: 389a (abstract1502).

12. Abbruzzese J.L., et al. Фаза 2 студија на анти-епидермални growthfactor рецептор (EGFR) антитело (МОС-C225), во комбинација withgemcitabine кај пациенти со напредни рак на панкреасот. ProcAm социјален Clin Oncol, 2001 20: 518 (апстракт).

13. Saltz L, Рубин M., et al. Цетуксимаб (МОС-C225) плус иринотекан (СРТ-11) е активна во CPT-11 рефракторен рак на дебелото црево thatexpresses EGFR. Proc Am социјален Clin Oncol, 2001 20: 7 (апстракт).

14. Д Фери, L Hammond, М и сор. Наизменичното орална ZD1839 (IRESSA), роман епидермален фактор на раст рецептор на тирозин киназа инхибитор (EGFR-ТКИ), покажува доказ за добра подносливост и активност: конечните резултати од една студија фаза 1. Proc Am социјален Clin Oncol, 2001-20: 5E (апстракт).

15. J.Baselga, R Хербст et al. Континуирана администрацијата на ZD1839 (IRESSA), роман орална епидермален фактор на раст рецептор tyrosinekinase инхибитор (EGFR-ТКИ), кај пациенти со пет избрани tumourtypes: доказ за активност и добра подносливост. Proc Am SocClin Oncol, 2001 20: 686 (апстракт).

16. J.Anido, J.Albanell et al. Инхибиција од страна на ZD1839 (Iressa) на епидермалниот фактор на раст и heregulin предизвикани сигнализација pathwaysin човечки рак на дојка клетки. . Proc Am социјален Clin Oncol, 2001-20: 1712 (апстракт).

17. N.Normanno, M.Campiglio et al. Кооперативна инхибиторен effectof ZD1839 (Iressa) во комбинација со трастузумаб на растот на човечката breastcancer клетка. Proc Am Доц Can Res, 2001: 4156.

18. N.N.Senzer, D.Soulieres et al. евалуација на OSI-774, односно потентен орален антагонист на EGFR-TK кај пациенти со advancedsquamous клеточен карцином на главата и вратот Фаза 2. Proc Am социјален ClinOncol, 2001 20: 6 (апстракт).

19. R.Perez-Солер, A.Chachoua et al. A фаза 2 испитување на EGFR-TKinhibitor OSI-774, следниве платина базирана хемотерапија, во patientswith напредни, EGFR-изразување, не-мал клеточен рак на белите дробови. ProcAm социјален Clin Oncol, 2001 20: 1235 (апстракт).