Терапија на апоптоза улога во развојот на атеросклероза, миокардната исхемија и serdechnoynedostatochnosti

резиме

Видео: Патогенеза HSN.Evolyutsiya ставови како основа за формирање на нови третмани. Arutyunov г-дин П. 2013

Улогата на апоптоза во развојот на атеросклероза, myocardialischemia и срцева слабост
Storozhakov G.I., Uteshev D.B.

резиме

Ревизијата смета дека улогата на програмирана клеточна смрт processesin формирање на атеросклероза и миокардна исхемија anddevelopment на срцева инсуфициенција. е претставен доказ за неуспехот на developmentof апоптоза во оваа патологија. На triggermechanisms основата на индукција на апоптоза во cardiomyocytesand главниот начини на фармаколошки исправка да се underdiscussion.

Апоптоза или programmiruemayakletochnaya смрт, прв пат е опишан J.Kerr и sotrudnikamiv 1972 [1]. Овој процес е evolutionally развиена физиолошки наспроти механизам некроза клеточна смрт со која се регулира маса на клетките и архитектура на многу tkaney.Izvestny четири главни карактеристики на апоптозата:

• намалување на волуменот apoptotiruyuscheykletki-
• кондензација и fragmentatsiyahromatina во раните фази на апоптоза со формирање на така-nazyvaemyhapoptoticheskih telets-
• apoptotiruyuscheykletki промена мембрана, што доведува до неговото препознавање fagotsitami-
• конјугација apoptozas активните синтезата на протеини.

Така, апоптоза е клеточна смрт состои geneticheskuyuili посредство програма која не зависи од puskovogosignala природата. Со други зборови, својствени апоптоза генската експресија denovo и активирање сигнали и самите не се смртоносни dlyakletki.
Апоптоза го привлече вниманието на кардиолози како potentsialnyypatogenetichesky фактор во различни кардиоваскуларни zabolevaniyah.Morfologicheskie знаци на апоптоза се пронајдени во крвните садови, истата во миокардот во одговор на хипоксија, okislitelnogostressa, реперфузија повреда во миокардна исхемија, пост-инфаркт izmeneniyahi во развојот на срцева слабост.
Табела 1. Листа на главни намотки (активатори) апоптоза

Видео: EACVI webinar на радиотерапија

Programmiruemayakletochnaya смрт учествува во постнаталниот морфогенеза на срцето provodyascheysistemy: синус и атриовентрикуларен јазол, пакет на Неговата волја, во развојот на пароксизмални аритмии и пореметувања во спроводниот [2] .Apoptoz пејсмејкер клетки може да игра улога во настанувањето на vnezapnoykoronarnoy смрт. Protsessyapoptoza во моментов интензивно се истражува во патогенезата на дилатирана и исхемична кардиомиопатија, аритмогена десно вентрикуларна дисплазија, отфрлање transplantatapri коронарна артериска бајпас хирургија. Најпрочуени yavlyayutsyaapoptoticheskie процеси за време на формирањето коронарна атеросклероза.
Табела 2. Листа на главни ingibitorovapoptoza

Масив kletochnayagibel заедно со акумулација на липиди и колаген маса skopleniempenistyh клетки, мазни мускулни клетки и макрофаги yavlyaetsyaodnoy големи морфолошки карактеристики ateroskleroticheskoyblyashki. Во центарот на т.н. плакети изолирани nekroticheskoeyadro кои кога улцерација на плочата е извор tromboobrazovaniyas следните исхемија и инфаркт. До неодамна се сметаше дека причината за смртта на клетките во атеросклеротични плаки yavlyaetsyapryamoe токсичен ефект врз клетките, како што svobodnyhradikalov формирани за време на липидна пероксидација [3] Сепак, во моментов може да се каже со разумна сигурност дека голем придонес за вкупната загуба на мобилен за време aterosklerozevnosit апоптоза. Сите клеточни елементи се најде во ateroskleroticheskihblyashkah подложени програмирана смрт [4-6].
Со sochetaniyaimmunogistohimicheskogo prinadlezhnostikletok морфолошки методи за идентификација и специфични тестови на ДНК фрагментација беше obnaruzhenochen висок процент на апоптотичките клетки во човечкиот ateroskleroticheskihblyashkah in situ [7]. Во областите на апоптотичките плакети збогатен макрофаги, апоптотична индекс се движи од 10to 40%. Мазни мускулни клетки биле програмирани смртта на 10-15%. Многу мал процент на апоптотичките клетки prihodilsyana Т-и Б-лимфоцитите и апоптоза сосема отсутен меѓу neytrofilov.Kak познато, атеросклеротична плака е комплексна структура, во процес на значителен развој во текот на неговиот метаболен, мобилните и морфолошки промени. Поради тоа, се разбира, bylipredprinyaty обидува да ги процени апоптоза на otdelnyhmorfologicheskih компоненти атероми. Се покажа дека apoptoticheskiyindeks нормално медиуми коронарните садови е 3 + 1%, intime- 8 + 1%. Во атероми апоптотична индекс медиуми znachimone промени статистички (5 + 1%), додека во интимата, тоа се зголеми за речиси 4 пати (34 + 5%) [8]. Мазни мускулни клетки се под programmirovannoygibeli локализиран главно во влакнести дел на плочата, СТО додека apoptotiruyuschie макрофаги преовладуваше во lipidobogaschennomyadre атероми. Ова доведе до заклучок дека апоптоза gladkomyshechnyhkletok и други компоненти во атеросклеротични наслаги usloviyahgipoksicheskogo оштетување на миокардот и produktamispetsificheskih регулира гените и локалните цитокин мрежа. Osnovnyeaktivatory и апоптоза инхибитори се прикажани во Табела. 1 и 2.
Во последните неколку години, посебно внимание на истражувачи во razvitiiapoptoza во миокарден хипоксија привлечени прото-онкоген c-myc.
Прото-онкоген c-myc. Ова онкоген uchastvuetv пролиферацијата на мазните мускулни клетки на нормалните и, очигледно, значително придонесува за патологија. Во особено, gladkomyshechnyhelementov поделба во процесот на развој на атеросклероза е c-myc-zavisimym.V некои случаи, изразување на c-myc kletokGo доволно за да излезете од мирување-пролиферативна циклус [9-11]. Во мазни мускулни клетки изолирани од атеросклеротични наслаги, содржината на c-myc-m RNKokazalos повисоки од нормалните мазни мускулни клетки [12].
Исхемија / реперфузија, особено во раните фази на повратен удар, кога постои depressiyasokratitelnoy миокарден функција, постои повеќе од 600% prirostH₂O₂[13]. Исто така, кардиомиоцитите нив [14], и макрофаги [15,16] произведе азотен оксид и други реактивни кислородни видови, кои се познати за да биде индуктори на апоптоза. Кога etomproiskhodit инхибиција на супероксид дисмутаза, katelazy, глутатион, на ниво на токоферол се намалува, се зголемува пероксидација okislenielipidov [17]. Со други зборови, постои organizmeantioksidantov остар дефицит кој може да послужи како појдовна точка во razvitiiapoptoza кардиомиоцитите. За да се објасни природата на апоптоза kardiomiotsitovneobhodimo се разгледа некои од резултатите од истражувањето во oblastirenin-ангиотензин системот на лицето. Тоа беше идентификуван vtom вклучувајќи ги и човечките атријална ткива, вториот тип retseptorovk ангиотензин II [18]. Овој тип на рецептори изразени во embrionalnomperiode, но отсутни во постнаталниот период [19]. Кога повторно израз се јавува disfunktsiimiokarda вториот тип рецепторите за ангиотензин-II [20]. Вторите се медијатори на апоптоза [21, 22]. Повеќе odnoyveroyatnoy причина за апоптоза на кардиомиоцитите е povysheniekontsentratsii митохондријалната слободен калциум.
Конечно, како поттикнувач на апоптоза prakrinnogo kardiomiotsitovnelzya исклучи TNF-на. Зголемување на TNF-a одговорен за otritsatelnyyinotropny ефект, кардиомиопатија, белодробен едем. Од друга страна, TNF-наТоа е класичен поттикнувач на апоптоза. Затоа, не можеме да ја исклучиме можноста дека постои врска помеѓу TNF-на-апоптоза и миокардна дисфункција предизвикани од оваа цитокин [23].
За клетки imeyuschihterminalnuyu диференцијација, и овие вклучуваат кардиомиоцитите, апоптоза не е типичен. Меѓутоа, во кардиомиопатија, gipertrofiimiokarda и хронична срцева слабост на различни etiologiichasto јавува прогресивно намалување sposobnostilevogo вентрикуларна контрактилност. И често овој процес се одвива во otsutstviikakih никакви знаци на исхемија на миокардот. Затоа, како rabocheygipotezy објаснување на механизмот на хронична serdechnoynedostatochnosti тоа беше се користи cardiomyocyte апоптоза. Ultrastrukturnyeissledovaniya кардиомиоцитите кај пациенти со кардиомиопатија, gipertrofieyserdtsa и хронична срцева слабост и слабост на левата комора eksperimentalnyemodeli јасно покажа nalichiedegenerativnyh промени на кардиомиоцитите во оваа патологија [24,25]. Елементи на апоптоза на кардиомиоцитите беа пациенти konstatirovanyu канцерот што се третира со кардиотоксични цитостатски агенси [26]. Во културата на неонатална кардиомиоцитите стаорец programmirovannayagibel клетки развиени под влијание на хипоксија. [27] Покрај тоа apoptozv овие услови, во комбинација со зголемена експресија на Fas-рецептор. Priispolzovanii метод microembolization sobaks коронарните артерии кај хронична срцева слабост (количина дел vybrosa27 + 1%), со користење на електронска микроскопија и immunogistohimicheskogoissledovaniya е откриено дека апоптотична клеточен тип bylzafiksirovan не само на границата миокарден лезии, но во овие области otdalennyhot инфаркт. Сепак, генерално vstrechaemostapoptoticheskih некроза зона без оглед на хистохемиските Дополнителен 3-4 пати fonovyyuroven. Нормално меѓу cardiomyocyte апоптоза не беше на zaregistrirovan.Pri microembolization фокални лезии во областа на појава apoptozakardiomiotsitov беше 20 пати повисока отколку во оддалечените области на миокардот. [28] Во модели на исхемија (30 мин) и реперфузија во срцето во techeniechasa R.Gottlieb et зајаци. Покажавме дека во реперфузија одговор, но не е се развива исхемија programmirovannayagibel кардиомиоцитите [29]. Клиничкото значење на овие податоци sostoitv кои, очигледно, кон крајот на пост-инфаркт смрт kardiomiotsitovimeet не некротични и апоптотична природата.
Природата на клеточна смрт во remodelirovaniyagipertrofirovannogo инфаркт Тој има голем број на специфични карактеристики на морфолошките слика. Една неодамнешна issledovaniiS.Yamamoto et al. открива зголемен износ lizosomalnyhstruktur вентрикуларна кардиомиоцитите [30]. Висока lizosomalnayai autofagotsitarnaya активност забележани во инфицираните кардиомиоцитите сугерира дека постои самоуништувачки процес tsitoplazmaticheskoydegeneratsii врши под надзор на samokontroliruemogozaprogrammirovannogo автолиза. Се покажа дека протеолиза hronicheskiysamorazrushayuschy cardiocytes во погодените, иако не се поврзани со типичен апоптотична морфологијата на јадра или цитоплазмата, но може да доведе до смрт cardiocytes gipertrofirovannogomiokarda контролира. Истекување на лизозомалните ензими (cathepsins) и usilivshiysyaokislitelny стрес беа во состојба да предизвикаат tsitoplazmaticheskuyudegradatsiyu и исто така делува како предизвикувачи апоптотична degradatsiiyader. Не се знае одговорот на прашањето на квантитативните sootnosheniiporazhennyh кардиомиоцитите, кои се во рана фаза и tsitoplazmaticheskoydegeneratsii всушност губи своите јадро на nastupleniyaee завршна фаза. примероци ексцентрично gipertrofirovannogomiokarda голем број на кардиомиоцитите, soderzhaschihdegradirovannuyu ДНК е пронајден во примероци од концентрично gipertrofirovannogomiokarda. Ова може да биде показател за различни фази serdechnoynedostatochnosti, бидејќи тоа беше изречена, и фатални priekstsentrichnoy хипертрофија и мало кога kontsentricheskoygipertrofii. Можете да зборувате за директната врска меѓу vyrazhennostyuserdechnoy неуспех и бројот на мртвите студии kardiomiotsitov.Avtoram не успеа да открие апоптотична degradatsiyuyader со електронски микроскоп. Веројатно апоптотична degradatsiyayader се ретки и / или протекоа и заврши многу брзо.
Во моментов, улогата на интензивно се изучува каспазиво процесот на програмирана клеточна смрт со неуспех razvitiyaserdechnoy. H.Yaoita et al. покажал дека Z-VAD-fmk, општо инхибитор на каспаза, е во состојба да го инхибираат кардиомиоцитите protsessyapoptoza и миокарден инфаркт во областа стаорци podvergshihsyareperfuzii in vivo [31]. Неколку студии покажуваат uchastiikaspaz во процесот на ослободување на цитохром C за време на хипоксија и кардиомиоцитите induktsiiapoptoza [32-34]. Во последниве rabotahbylo прикажани зголемување на нивото на каспазите и TNFa во kardiomiotsitahbolnyh со срцева слабост, вклучувајќи ги и оние со кардиомиопатија [35-37].
Фармаколошка корекција на апоптоза кај срцева слабост.Во моментов достапни фармаколошки агенси sposobnyeeffektivno инхибираат cardiomyocyte апоптоза, indutsirovannyyrazlichnymi стимули :. исхемија / реперфузија, H2O2, TNFa итн Odnakoeti агенси (ZVAD-fmk, SB 203.580, PD 98059, insulinopodobnyyrostovoy фактор, N-ацетил-цистеин) се користат главно во во eksperimentalnyhusloviyah. Во оваа смисла, некои потенцијални клиенти се поврзани со проучување dalneyshimklinicheskim карведилол (1- [9H-карбазол-4-илокси] -3 - [- (metho-xyphenoxy) етил-2-пропанол), регистриран од страна на фармацевтски "SmithKleine BeechamPharmaceuticals" под трговското име "Coreg®". На дрога predstavlyaetsoboy b-блокатор svyrazhennoy новата генерација на антиоксиданс и благи вазодилататор aktivnostyu.V спроведени клинички испитувања карведилол prodemonstrirovalznachitelnoe намалување на смртноста кај пациенти со serdechnoynedostatochnostyu. На механизам на дејство на анти-апоптотичен preparatayavlyaetsya изразување потиснување на Fas-рецептор на кардиомиоцитите [38].
На крајот на преглед, можете да направите некои генерализации ivydvinut голем број на хипотези во врска со улогата на апоптоза во апоптоза kardiopatologii.Esli да се гледа како алтернатива на клеточната делба, обезбедување на мобилните хомеостаза во васкуларниот ѕид, а потоа dazheiskhodya од општите размислувања, тоа мора да се претпостави дека apoptozuchastvuet во патогенезата на атеросклероза на коронарните садови ова треба да serdtsa.Pri апоптоза "работа" речиси сите urovnyahprotsessa: тоа мора да се елиминираат endotelialnyekletki оштетени крвни садови, отстранете мигрирале во gladkomyshechnyekletki интима, елиминирање на липидите угрижен пена клетки, итн И навистина, во последните фази на еволуцијата на атероми, особено на јадрото на атеросклеротична плака, состојба smenyaetsyagipoplaziey хиперплазија на. Сепак, не постои aterosklerozaetogo почетните фази на развој. Со други зборови, може да се сомневаат obschuyunesostoyatelnost апоптоза како клучен фактор во patogenezeateroskleroza. Значи тоа ќе биде логично продолжение dopuschenietogo дека постои единствен механизам контролирање apoptozvseh клетки во еден орган или на целиот организам. И овој неуспех mehanizmdaet атеросклероза. Исто така, овие дефекти се случи и prirazvitii срцева слабост во gipertrofirovannogomiokarda. Може да се претпостави дека основа за оваа лага narusheniyamikrookruzheniya клетки што доведува до инхибиција на апоптозата во поголемиот дел од сите структурни елементи на васкуларниот ѕид и miokarda.Odnako а во овој случај тоа е потребно да се спречи присуството на еден universalnogomehanizma контрола на апоптоза во различни клетки gistologicheskoyprinadlezhnosti. Некои можности за апликација за понатамошно korrektsiinesostoyatelnosti апоптоза kardiopatologiyah svyazanys може да биде со ниска молекуларна инхибитори на каспаза.

референци:
1. Кер J.F.R., Wyllie A.H., Curne A.R. Апоптоза: основен биолошки phemomenon со широки импликации intissue кинетика // Br Ј Рак 1972- 26 (2): 239-57.
2. Џејмс T.N. Нормална и абнормална consequencesof апоптоза во човечкото срце: од постнатална аритмии morphogenesisto пароксизмална // Циркулација 1994 до 90: 556-73.
3. Esterbauer Х., Ванг Г, Х. Puhl липидите peroxidationand нејзината улога во atherosderosis // Br Мед Бул 1993- 49: 566-76.
4. Araki С., Shimada Ј, Kaji K. et al. Apoptosisof васкуларните ендотелиални клетки од страна на фибробласти фактор на раст одземање // BiochemBiophys Res COMMUN 1990- 168: 1194-200.
5. Bennet M.R., Еван G.I., Newby A.C. Deregulatedc-myc онкогенот изразување блокови васкуларните мазни мускулни клетки inhibitionmediated од страна на хепарин, трошење на интерферон митоген и циклична nucleotideanalogues индуцира apoptotu длабочината на мобилен // Circ Res 1994 до 74: 525-36.
6. Рид V.C., Хардвик S.J., Mitchinson M.S.Fragmentation на ДНК во P388D1 макрофаги изложени на oxidisedlow густина липопротеини // FEBS Lett 1993- 332: 218-20.
7. Хан D.K.M., Haudenschild C.C., Хонг U.K.et al. Доказ за апоптоза во управување со хумани атерогенезата и во Arat васкуларна повреда Модел // Am J Pathol 1995- 147 (2): 267-77.
8. Geng Y.J., Ubby P. доказ за Apoptosisin Напредно со хумани атером. Colocalization со интерлеукин-IP-ConvertingEnzyme // Am J Pathol 1995- 147 (2): 251-66.
9. Еван G.I., Wyllie A.H., Гилберт C.S. et al.Induction на апоптоза во фибробластите c-myc протеин // Мобилен 1992-1969: 119-28.
10. Еван Г., Littlewood Т. улога c-myc во cellgrowth // Дет Opin Gouct Dev 1993- 3: 44-9.
11. Kretzner Л., Blackwood Е., Eisenman Р. Mycand Макс поседуваат посебни активности transcriptionfl // природата 1992-359: 426-9.
12. Parkes J.L., Cardell R.R., Хабард F.C.et al. Човечките atherosclerotie мачат мазни мускулни cellsretain трансформира потенцијал и прикажување подобрена expressionof protooncogene на myc // Am J Pathol 1991- 138: 765-75.
13. Siezak Ј, Tribuiova N., Pristacova Ј etal. Водород пероксид Промени во Исхемична и Reperfused Heart.Cytochemistry и биохемиски и X-Ray микро анализа // Am J Pathol1995- 147 (3): 772-81.
14. Shindo Т., Икеда U., Ohkawa Ф. и сор. Nitricoxide синтеза во срцевите миоцити и фибробласти од страна на inflammatorycytokines // Cardiovasc Res 1995 29 (6): 813-8.
15. Албина J.E., Кју С., Матео R.B. et al. NitricOxidi - Medeated апоптоза во глувчешки Peretoneal Макрофагите // JImmunol 1993- 150 (II): 5.080-5.
16. Бекерман K.P., Роџерс H.W., Corbett J.A.et al. Ослободување на азотен оксид во текот на Т-клетките независни Pathwayof активирањето на макрофагите // J Immunnol 1993- 150 (3): 888-95.
17. Хил M.F., Singal P.K. Антиоксиданс и oxidativestress менува Неуспех По миокарден инфаркт inRats // Am J Pathol 1996- 148 (1): Резултати: 291-300.
18. Yamada Т., Horilichi М., Dzau V.S. AngiotensinII тип 2 - рецептор посредува програмирана клеточна смрт // Proc NatAcad Sci (САД) 1996- 93 (1): 156-60.
19. Dzau V.J., Horiucbi M. Differentiai expressionoi andiotensin рецептор подтипови во миокардот: хипотеза // EuropHeart J 1996- 17: 978-80.
20. Massaeri Х., Пирс G.N. Вклученост oflipoprotein, слободните радикали и калциум во кардио васкуларни diseaseprocess // Cardiovasc Res 1995 29 (5): 597-603.
21. Орална Н., Kapadia С., Накано М. et al. Tumornecrosis фактор алфа и паѓање на човечкото срце // Clin Cardiology1995- 18 (Suppl IV.): 20-7.
22. Herskowitz А., Чои Г., Ансари A.A. et al.Cytokins mRNA изразување во Postischemic реперфузија Миокард // AmJ Pathol 1995- 146 (2): 419-28.
23. Watschinger Б., Sayegh M.N., Hancock W.W.et al. Up-регулирање на ендотелин-1 mRNA и пептиди Expressionin Стаорец Срцева алографтите со одбивање и атеросклероза // AmJ Pathol 1995 146 (5): 1065-72.
24. Сабах H.N., Sherov V.G., загатката J.M. etal. Mitichondrial абнормалности во миокардот на кучиња со chronicheart неуспех // J Мол Мобилен Cardiol 1992- 24: 1333-1347.
25. Шаров V.G., Сабах H.N., Shimoyama Х. etal. Абнормалности на контрактилен структури во miable myocytesof на неуспех // J Мол Мобилен Cardiol 1994 43: 287-97.
26. Hickman J.A. Апоптозата индуцирана од anticancerdrugs // рак метастази Rev 1992- II: 121-39.
27. Танака U., Ито Х., Adachi С. et al. Hypoxiainduces со engances изразување на Fas антиген гласник RNAin култивирани неонатална кардиомиоцитите стаорец // Circul Res 1994 до 75 (3): 426-33.
28. Шаров V.G., Сабах H.N., Shimoiama Х. etal. Доказ за Cardiocyte апоптоза во Миокард на кучиња withChronic срцева слабост // Am J Pathol 1996- 148 (1): 41-9.
29. Готлиб R.A., Burleson K.O., Kjoner R.A.et al. Реперфузија injiury индуцира апоптоза во зајак кардиомиоцитите // JClin Инвест 1994 94: 1621-8.
30. Yamammoto С., Sawada К., Шимомура Х., KawamuraK., Џејмс T.N. За природата на клеточна смрт во текот на ремоделирање ofhypertrophied човечки миокардот // J Мол Мобилен Cardiol 2000 32: 161-75.
31. Yaoita H., Ogawa К., Maehara К., MaruymaY. Слабеење на исхемија / reperfused повреда кај стаорци со caspaseinhibitors // Циркулација 1998 97: 276-81.
32. Де Moissac Д., Guervich R.M., Женг Х., Singal P.K., Киршбаум L.A. Каспаза за активирање и mitochondrialcytochrome ослободување C за време на хипоксија со посредство на апоптоза на adultventricular миоцити // J Mol Мобилен Cardiol 2000 32: 53-63.
33. Malhotra Р., brosius FC III. Гликоза uptakeand glycolises се намали хипоксија-индуцирана апоптоза во култивирани neonatalrat срцевите миоцити // J Biol Chem 1999- 274: 12.567-75.
34. Yue T.L., Ohlstein E.H., Ruffolo R.R. Jr.Apoptosis: потенцијална цел за откривање на романот therapiesfor кардиоваскуларни болести // Тековни мислење во хемиската biology1999- 3: 474-80.
35. Bristow M.R. Тумор некроза фактор и cardimyopathy // Circulation1999- 97: 1340-1.
36. Colucci W.S. Апоптоза во срцето // NewEngl J Med 1996- 335: 1224-6.
37. Olivetti Г., Abbi Р., Quaini Ф. и сор. Apoptosisin failling човечкото срце // Нов Engl J Med 1997- 336: 1131-1141.
38. Yue T.L., Ма X.L., Ванг X. et al. Possibleinvolvement на стрес-активира протеин киназа сигнализација pathwayand Fas на рецепторот на изразување во спречување на исхемија-inducedcardiomyocute апоптоза од страна на карведилол // Circ Res. 1998 82: 166-74.