Комуникација помеѓу синтеза на антифосфолипиден синдром и апоптоза

Од особен интерес е врска помеѓу APL синтеза и апоптоза (програмирана смрт) на ЕК. Потсетиме дека главната карактеристика на апоптотичната клетка - мембрана фосфолипиди асиметрија изложување негативно наелектризиран фосфолипиди фосфатидилсерин (PS), која, како кардиолипин, е цел за APL.

Изложеност на PS на надворешната мембрана на клетките е најраниот манифестација на клеточна смрт и претходните ДНК фрагментација и нарушување на интегритетот на мембрана. Познато е дека за активирање на тромбоцитите изложеност на ПС е поврзана со активација на коагулација. Негативно наелектризиран фосфолипиди кои се вклучени во фактор VIII- и фактор IXa-зависни активирање на фактор на X да ја ЕО, и V aneksin целосно го инхибира овој одговор. Подложени на апоптоза ЕК поседуваат способност да се зголеми стапката на активирање на фактор X, која е поврзана со зголемена изложеност ПС. Слично на тоа, зголемување на изложеност на анјонски фосфолипиди на мембраната на моноцити придружено со зголемена активност на prothrombinase комплекс.

Постојат докази дека endotoksinstimulirovannye ЕК и фактор ткиво изразени од страна на моноцитите во процесот на развој на апоптоза изложба прокоагулантна активност, и иницијативи кои ја инхибираат активноста на тромбомодулинот и хепаран сулфат (проинфламаторни цитокини, ендотоксин хипоксија, homocysteinemia), имаат способност да предизвикаат апоптоза на ЕК. Во последните истражувања се покажа дека APL имаат способност да се врзуваат за површината на процес на апоптоза ЕК, се индуцира апоптоза на ЕК, каде поврзаност со APL во апоптотичните клетки зависи од присуството на &бета - GSH. Сите овие податоци укажуваат на тоа дека APL-индуцирана нарушување на нормалната апоптоза механизми ЕК може да бидат важни во развојот на нарушувања на коагулацијата на крвта во APS.

заедно со &бета-2-GSH цел за APL може да биде посебен протеини кои се регулира коагулација каскада, како што се на протеин C, на протеин S, тромбомодулин или, изразени на мембраната на ЕК. Постојат докази дека моноклонални ACL се врзуваат за протеините S во присуство само на &бета - GSH и кардиолипин. Овие податоци укажуваат на тоа дека индуцирана &бета-2-зависни APL GP1-слободен недостаток на протеини S е еден од важните патогенетски механизми на тромбоза во APS.

акушерска патологија

Cодржина

акушерска патологија
истражување

Општи принципи за третман на aps

Акушерски патологија во APS, исто така, е поврзан со синтезата &бета-2-GSH-зависни APL. Се верува дека на основа IUFD лежи хипоксија предизвикани од недоволна протокот на крв поради uteroplatsentarnym плацентата васкуларна тромбоза и оштетена имплантација на ембрионот. Миокарден плацентата исто така, се поврзани со APL-зависни намалување на површината изразување V aneksina на плацентарна ресички APL способноста да реагираат вкрстено со trophoblast клетки.

IgG-дел изолирани од сурутка содржи VA зголемува синтезата на плацентарна тромбоксан без дополнителната зголемување на производството на простациклин. Ова може да биде важно во развојот на акушерска патологија во вториот триместар од бременоста. Покрај тоа, други студии покажаа дека поликлонално ACL инхибираат синтезата на плацентарна &бета - horiogonadotropina.

Васкуларни несреќи (миокарден инфаркт и мозочен удар) се меѓу вообичаени причини за предвремена смрт кај пациенти со SLE. Меѓу причините за васкуларна болест кај СЛЕ и други системски ревматски заболувања, разговараа за прашањето на атеросклеротични васкуларни лезии. Церебрална тромбоза и коронарна артерија - специфична локализација на тромбоза кај пациенти со APS. Нашите резултати сугерираат дека ехокардиографски промени како одраз на исхемичниот миокард (lobular акинезија или дифузна хипокинезија), почесто се открие во пациенти со СЛЕ, во серум на кои има APL и тромбоза на коронарните артерии кај мажите со СЛЕ - најчестиот облик на артериска тромбоза.

Познато е дека зголемените нивоа на липопротеин (а) [Lp (a)] се смета како важен фактор на ризик за атеросклеротични васкуларни лезии. Од Lp (a) се вклучени во липидите таложење во васкуларниот ѕид и има структурна хомологија на плазминогенот, тоа може да игра улога во развојот на атеротромбоза.

Според нашите податоци, во СЛЕ зголемени нивоа на Lp (a) повеќе од 30 mg% е забележан во 6 (25%) од 24 пациенти. Во исто тромботични (особено артериска) компликации се случи значително почесто кај пациенти со повисока од нормални нивоа на Lp (a) (p = 0.02) и ACL титар во корелација со концентрацијата на Lp (a). Коронарна артериска болест (коронарна срцева болест кај 2 пациенти, и инфаркт на миокардот - еден пациент) беа забележано само кај пациенти со покачени нивоа на Lp (a) (p = 0,009). Друг механизам атеротромбоза може да биде поврзано со пероксидација на липопротеини со ниска густина (LDL).

Тоа е утврдено дека на интеракција на malondialdehyde (крајниот производ на липидна пероксидација) со лизин остатоци од аполипопротеин B доведува до формирање на една автоантигенот епитоп стимулирање на синтезата на антитела на оксидира LDL (oLNP). Зголемување на нивото на антитела во oLNP поврзани со коронарна атеросклеротични садови, прогресијата на атеросклероза каротидна артерија и развој на миокарден инфаркт. Интересно, конфигурација на површината oLNP содржи аполипопротеин B и monolayer која се состои од фосфолипиди и холестерол до одреден степен наликува на антигенски епитоп на која комуницираат една APL. На вториот, како што е веќе споменато, е формиран за време на интеракција на анјонски фосфолипиди и &бета - GSH.

Постојат докази дека антителата на oLNP често се присутни во серумот на пациентите СЛЕ со APS, со APL имаат способност да реагираат вкрстено со oLNP. Во поново време, тоа е резултат дека APL и моноклонални антитела за да реагираат вкрстено со oLNP изменета оксидира кардиолипински. Иако нашите резултати и податоци од други автори не покажале поврзаност помеѓу зголемените нивоа на антитела на oLNP и развојот на тромбоза кај пациенти со APS, беше откриено дека зголемувањето на концентрацијата на APL и покачени нивоа на антитела на oLNP се независни фактори за коронарна тромбоза, и нивните напречниот пресек идентификација во еден и истите пациенти драматично го зголемува ризикот од развој на оваа компликација.

истражување

Важната улога на имунолошкиот одговор против експериментални податоци покажуваат oLNP линија глувци студии (NZWVBXSB) Формула 1, кои спонтано се развива оклузивна болест на коронарните артерии и серумски APL откриени како и антитела на oLNP. Така моноклонални антитела добиени во глувци (NZWVBXSB) F1 слезината клетки хибридизација реактивен во присуство на APL &бета - GSH, имаат способност да реагираат вкрстено со oLNP.

Фактори кои предиспонираат кон ран почеток на атеротромботични настани во системската ревматски заболувања

Интересно, иако 2-GP1 делумно го инхибира протеолитички расцеп и го фати oLNP макрофаги и на тој начин има одредени antiatherogenic активност, особено против оксидативен стрес, во присуство на антитела на &бета-2-GSH фати oLNP макрофаги е подобрен значително. Сите овие податоци покажуваат тесна врска помеѓу патогените хиперпродукција на APL, оксидативен стрес и развојот на васкуларна болест кај ревматски заболувања.

Синовија. Хистолошките знаци на апоптоза. H & Е дамка X400

Curation на пациенти со APS е голем предизвик. Ова се должи на нехомогеност на патогенетски механизми основните APS полиморфизам на клинички манифестации, недостатокот на сигурни клинички и лабораториски индикатори да се предвиди повторување на тромботични нарушувања. Се верува дека ризикот од рекурентна тромбоза е особено висок кај младите луѓе со високо ниво на ACL (&бета-2-GSH-зависни население на антитела), или антитела на VA &бета-2-GSH, со присуство на рекурентна тромбоза и / или патологии на акушерски историја.

Третман на пациенти со APS е врз основа на задача на индиректни антикоагуланти и антитромбоцитни агенси (ниски дози на аспирин). Терапија со APS има свои карактеристики, кој е поврзан пред се со висок ризик од појава на тромбоза отколку пациентите тромбофилија, како и потребата од лекување на болеста води (со средно APS)

Општи принципи за третман на APS

основните лекови

додатоци

други лекови

индиректни антикоагуланси

Аспирин (ниска доза)

Антималарични агент (само во SLE)

Даназол (тромбоцитопенија)

Интравенозен имуноглобулин (акушерска патологија)

Плазмафереза + tsnklofosfamid ( "катастрофална" ASF)

Полинезаситени масни киселини ingizy два антиоксиданси

витамини (Б_J2, B_s, фолна киселина), тиклопидин, пентоксифилин

giruidin, antikoaglyantnye пептиди monoklokalnye антитела на тромбоцитите RGD-пептиди, апоптоза, инхибитори на цитокини (IL-3)

Се верува дека пациенти со високо ниво на APL во серумот, но без клинички знаци на ASF (вклучувајќи ги и бремените жени без акушерска патологија во историјата) треба да се ограничи изборот на мали дози на аспирин (75-100 mg / ден). Сепак, овие пациенти имаат потреба од внимателно следење, бидејќи ризикот од тромботични компликации во нив е многу висок. Во нашето мислење, таквите пациенти режим третман тоа е целисходно да прекинување на Plaquenil антималаричен лек (200 mg / d), која се користи во третманот на воспалителни ревматски заболувања и се карактеризира со многу ниска токсичност.

Утврди дека Plaquenil заедно со анти-воспалително дејство, поседува анти-тромботични (ја инхибира тромбоцитната агрегација и адхезија, ја намалува големината на тромб) и хиполипидемиското ефекти. Сето тоа укажува дека plaquenil третман (во комбинација со ниски дози на аспирин, а по потреба и со други лекови) покажува речиси сите пациенти со APS. Достапност ASF и особено APL само, не е индикација за зголемување или дози на гликокортикоидите

Употреба на антикоагуланси е полн со компликации, па нивната цел бара внимателно лабораториски мониторинг и следење на пациентите. Групи 2 антикоагуланси кумарин и indandione деривати. Во моментов, во склопот на кумарин деривати, кои се со помала веројатност да предизвика алергиски реакции и дава стабилна антикоагулантниот ефект. Во САД и многу други земји, лек на избор е варфарин. Главните индиректна антикоагуланси се користи во Русија од кумарин деривати се inkumar, neodikumarin итн, како и fenilin -. Indandiona деривати.

познат Следење на третманот треба да се врши на протромбинско време, што не може да се смета за сега е доволно сигурен. За да се утврди протромбинско време се користи тромбопластинско, биолошката активност на што зависи од видот на ткаенината и технологијата на изработка. Со цел да се стандардизираат на резултатите од утврдување на протромбинско време со користење на различни СЗО тромбопластинско време (1983) се препорачува употреба на меѓународен индекс на нормализирање (ПИМ).

Некои пациенти отпорни на антикоагулантна терапија, бара доволно висока доза варфарин (до 20 mg / ден) за одржување на ПИМ терапевтски опсег - од 2 до 3, иако повеќето оптимална вредности во APS се MSR компонентите 3 и 4.

За да датум, стандард превенција на рекурентна феталните загуби се мали дози на аспирин (50-100 mg / ден), која е препорачливо да се зема пред, за време на бременоста и по породувањето. За време на бременоста, мала доза на аспирин може да се комбинираат со поткожно хепарин. Треба да се нагласи дека ризикот од остеопороза кај мајката хепарин може да се сведе на минимум, со назначување на нискомолекуларен хепарин (fraxiparine, Clexane, итн.)

Приемот на антикоагулантна терапија треба да се прекине ако се појави бременост поради нивните можни тератогени ефекти врз фетусот. Во текот на бременоста, треба да се следи со помош на ултразвук за рано откривање на васкуларните плацентарна инсуфициенција и дистрес синдром кај фетусот.

Особено, клинички опсервации или мали отвори. испитувања пријавени за ефективноста на плазмафереза, интравенски имуноглобулини, простациклин фибринолитичките агенси, подготовките на рибино масло за жени со акушерска патологија. Лечење на размена на плазма, висок кортикостероиди доза (вклучувајќи пулс терапија) и цитотоксични имуносупресивни лекови продолжува да биде главен третман "катастрофална" APS.

Одредени надеж е за употреба на тиклопидин и пентоксифилин, а особено во имплементација на нови методи за антикоагулантна терапија врз основа на arginalov на употреба, giruidinov, антикоагулантна пептид, антитромбоцитни агенси (моноклонални антитела на тромбоцитите, RGD-пептиди). Голем интерес е оценка на инхибитори на апоптоза (вклучувајќи антиоксиданси), бидејќи развојот на ендотелните клетки апоптоза е еден од клучните фактори во обезбедување на нивните прокоагулантните својства.

Така, сега APS треба да се гледа како единствен модел на автоимуни тромботични васкулопатија, студијата на која е од суштинско значење за дешифрирање на односот помеѓу патолошки процеси, кои ја формираат основата на васкуларни промени во човечките болести, како што се атеросклерозата, васкулитис нарушувања на коагулацијата и имунолошкиот систем.

И покрај овој напредок, студијата на механизмите на развој, клинички карактеристики, и пристапи за третман на васкуларни нарушувања продолжува да биде еден од најитните мултидисциплинарен проблеми на модерната медицина, решението што е неопходно за да ги собере специјалисти од различни области на медицината - ревматолози, кардиолози, невролози, акушери, hematologists , имунолози.

V.A.Nasonova, N.V.Bunchuk

Сподели на социјални мрежи:

Слични