Терапија-ендотелијална дисфункција и срцева слабост: можна терапија patogeneticheskayasvyaz и АКЕ инхибитори

Листа на кратенки:

напрва од независна улога на васкуларниот ендотел во regulyatsiisosudistogo тон беше наведено во член Furchgott и Zawadzki, објавена во списанието "природата" во 1980 година [1]. Авторите изолирани obnaruzhilisposobnost артерија на независни izmeneniyusvoego тонусот на мускулите, како одговор на ацетилхолин, без учество на централната (неврохормоналниот) механизми. Главната заслуга на овој otvodilasendotelialnym клетки кои се карактеризираат avtoramikak "кардиоваскуларни ендокрините органи, вршење на svyazv критични ситуации помеѓу крвта и ткивата" [1].
Следните студии покажуваат дека ендотел не е пасивна бариера помеѓу крвта и ткивата, како и активни органска дисфункција кој е суштински patogenezaprakticheski компонента сите кардиоваскуларни болести, вклучувајќи атеросклероза, хипертензија, коронарна срцева болест (КСБ), хронична serdechnuyunedostatochnost (CHF) и, исто така, се вклучени во воспалителни реакции, автоимуни процеси, дијабетес, тромбоза, сепса, zlokachestvennyhopuholey раст, итн
Механизмот на учество на ендотелот во појавата на развојот на различни патолошки состојби mnogograneni не се поврзани само со регулирањето на васкуларниот тонус, но со uchastiemv процесот на атерогенезата, ѕидови тромбогенеза заштита tselostnostisosudistoy итн (Табела. 1).
Во поедноставена форма, може да се подели на 3 osnovnyhstimula предизвикува "хормон" реакција на ендотелијалните клетки (Слика 1):
1) Промена на брзината на крв (смолкнување uvelichenienapryazheniya);
2) добиен од тромбоцити медијатори (серотонин, ADP, тромбин);
3) циркулира и / или "интрамурален" neurohormones (катехоламини, вазопресин, ацетилхолин, ендотелин, брадикинин, хистамин, итн.)
На дејството на невротрансмитери и neurohormones osuschestvlyaetsyacherez специфични рецептори се наоѓа на kletokendoteliya на површината. Неколку супстанции (арахидонска киселина и A-23.187) vozdeystvuetna ендотелните клетки, заобиколувајќи на рецептори директно cherezkletochnuyu мембрана.
Табела 1. Главните функции на васкуларниот ендотел

vazoaktivnyhagentov 1. Ослободете

• Азотен оксид (NO)
• ендотелин
• Ангиотензин I-AI (а можеби и ангиотензин II-AII)
• простациклин
• тромбоксан

2. Опструкција на коагулација (згрутчување) и учество во фибринолиза

• Thromboresistance poverhnostendoteliya (истото обвинение ендотелни површина и trombotsitovprepyatstvuet "лепење" - адхезија - тромбоцитите за ѕидот на крвниот сад
• Образование prostatsiklinai НЕ - природни антитромбоцитна
• Формирање на т-ПА (плазминоген tkanevogoaktivatora)
• На изразување на poverhnostikletok ендотелијалните тромбомодулинот - протеин способен svyazyvattrombin и хепарин гликосаминогликани

3. функцијата на имунолошкиот систем

• Презентација antigenovimmunokompetentnym клетки
• Секрецијата на IL-I (Т-лимфоцити стимулатор)

4. ензимска активност

• Изразување на клетката poverhnostiendotelialnyh ангиотензин конвертирачки ензим - ACE (конверзија на АИ да AII)

5. Учество regulyatsiirosta мазни мускулни клетки (СКМ)

• раст секреција endotelialnogofaktora (EGF)
• Секреција на geparinopodobnyhingibitorov раст

6. Заштита од gladkomyshechnyhkletok вазоконстрикција влијанија

• Важноста на зачувување на tselostnostiendoteliya за голем број на vasodilating стимули, како ацетилхолин

Нормална реакција на овие стимули ендотелијалните клетки реагираат супстанции синтеза се зголеми, предизвикувајќи релаксација на мазните мускулни клетки на васкуларниот ѕид и првенствено азотен оксид (NO) и неговите деривати (endotelialnyefaktory релаксација - EGF), и простациклин и endoteliyzavisimogofaktora хиперполаризација. Тоа е важно да се напомене дека ефектот на EGF-NO Nonlimiting дилатација локално подрачје, и, исто така, има анти-пролиферативна ефект врз MMC sosudistoystenki. Покрај тоа, во овој комплекс лумен okazyvaetryad важни системски ефекти, да се заштити sosudistoystenki предупредување и тромб (слика 2.): Blokirovanieagregatsii тромбоцити оксидацијата на липопротеините со ниска густина (ЛДЛ), изразот на адхезија молекули, "лепење" моноцити и trombotsitovk ѕидот на крвниот сад, производство ендотелин, итн
Сл. 1. Функционирањето на ендотелот е нормално.
Фактор за поттикнување ендотелијалните хормонална активност, да дејствува "izprosveta" сад: 1 - забрзување на протокот на крв
( ­-смолкнување стрес) - 2 - тромбоцити factors-
3 - хормони и невротрансмитери.
Во одговор на стимулација на јавноста ендотелот "во ѕидот" и "во луменот" сад 4 - NO-EFR- 5 - фактор giperpolyarizatsii- 6 - 7 prostatsiklin- -EFK- 8 - ЕТ-1. MMC.

Во opredelennyhsituatsiyah (naparimer, акутна хипоксија) ендотелните клетки, за разлика, се "причина" вазоконстрикција, и со намалување на produktsiiEFR-NO, и се должи на зголемена синтеза на супстанции со vazokonstriktornymeffektom - ендотелијалните фактори стегање (EPC): sverhokislennyhanionov, вазоконстрикторни Вид на простаноиди тромбоксан А2 и ендотелин-1 (ЕТ-1), и други.
Подолгото изложување на различни povrezhdayuschihfaktorov (хипоксија, труење, воспаление, gemodinamicheskayaperegruzka итн) се случува и постепено исцрпување izvrascheniekompensatornoy "dilatiruyuschey" способноста на ендотелот и основните"одговорот" ендотелијалните клетки на вообичаените стимуланси stanovitsyavazokonstriktsiya и пролиферација.
Најважниот фактор за ендотелни disfunktsiiyavlyaetsya хронична хиперактивност на ренин-ангиотензин-aldosteronovoysistemy (RAAS).

Сл. 2. Neyrogumoralnyemediatory и да се промовира синтезата на тромбоцитите фактори endotelialnyhfaktorov релаксација (EGF / НЕ) синтеза преку стимулација sootvetstvuyuschihretseptorov.Usilenie EGF / НЕ доведува до blokadevazokonstriktornyh, пролиферација и други ефекти.
ACH - Постигнување на целите на AVP - vazopressin- E, NE- епинефрин norepinefrin- ADP - аденозин дифосфат.
Рецептори: М2 - muskarinovye- H - хистамин-VP1 - да vazopressinu- А2 - adrenoretseptory- Б2 - брадикинин-PU - purinovye- 5-HT - serotoninu- на Т - да trombinu- ЕТ - ендотелин.

Сл. 3. хинаприл vosstanavlivaetNO-зависна дилатација на артериите (подобро блокиран од L-NMMA) кај пациенти со CHF reaktivnoygiperemii

ендотел и вредноста ендотел RAASOgromnoe razvitiyaserdechno болест и срцева слабост во целина, особено vytekaetuzhe од фактот дека најголемиот дел од мембрана е PFA endotelialnyhkletok. Според V.Dzau, 90% од вкупниот волумен е да RAAS naorgany и ткаенини (10% - од страна на плазма), вклучувајќи ги и васкуларни endoteliyzanimaet прво место [2], сепак хиперактивност RAAS yavlyaetsyanepremennym атрибут ендотелијална дисфункција.
ACE учествуваат во регулирањето на васкуларниот тонус realizuetsyacherez AII синтеза рендерирање моќна вазоконстрикторни vliyanieposredstvom АТ1-рецептор стимулација MMC садови. Друг механизам, заедно со повеќе строго со ендотелна дисфункција, ACE svyazanso сопственост за да се забрза деградацијата на брадикинин. Зголемување aktivnostiAPF се наоѓа на површината на ендотелните клетки, брадикинин kataliziruetraspad со развојот на својата релативна недостиг.Недостатокот на соодветна стимулација на брадикинин Б₂-рецептори на ендотелијалните клетки доведува до намалување на sintezaNO-EGF и зголемување на васкуларниот тонус MMC.

Потенцијални механизми endotelialnoydisfunktsii на HSNSredi познати механизми endotelialnoydisfunktsii учествуваат во патогенезата на срцева слабост може да се потенцира на следните клучни:
1. зголемена активност на ендотелијалните ACE soprovozhdayuscheesya се зголеми AII синтеза и распаѓање забрзување (слабеење ефект) брадикинин.
2. изразување сузбивање / инактивација endotelialnoyNO синтаза и намалување на NO синтеза предизвикани:
а) хронична намалена протокот на крв и садови на izvrascheniemreaktsii "стресот";
б) зголемување на нивото на про-инфламаторни цитокини тумор некроза фактор (TNF-a), супресивна sintezNO;
в) зголемување на концентрацијата на слободен R (-), инактивирање NO-EGF
g) зголемување на нивото на циклооксигеназа-zavisimyhEFK, "добиените" dilatiruyuschee ефект на NO-EGF;
d) редукција на чувствителност и reguliruyuschegovliyaniya мускаринските рецептори.
3. Зголемени нивоа на ЕТ-1, и кој има sobstvennymvazokonstriktornym пролиферативен ефект.

ACE инхибитори (ACEI) на endotelialnoydisfunktsii:eksperimentalnyedannyeOdin на вистински начини на изложеност endotelialnuyudisfunktsiyu поврзани со реставрација на оштетена кај пациенти со кардиоваскуларни метаболизмот sosudistymizabolevaniyami брадикинин. Блокада на ткиво (ендотелијалните) ACE, која може да се постигне со употреба на ACE инхибитори, privoditne само за да се намали синтеза AII, и побавно, но degradatsiibradikinina. и најголема "успех" во оваа насока imeyutte ACE инхибитори кои имаат највисок афинитет за ткиво (ендотелијалните) RAAS.
Меѓу познат ACE највисок афинитет ktkanevoy RAAS има kvinaprilat (активниот метаболит на хинаприл), што во однос на ткиво афинитет prevoskhoditperindoprilat 2 пати, 3 пати - рамиприлат и 15 пати - еналаприлат [3].
Експериментални студии во глувчешки modeliHSN покажа дека апликацијата поврзани со хинаприл uluchsheniemfunktsionirovaniya Б2 брадикинин рецептор на ендотелните kletok.Etot заклучок врз основа на фактот дека во endoteliisosudov користење на овој препарат откри povyshenieaktivnosti ткиво ензим NO-синтаза и зголемување produktsiisamogo НЕ, кои се делумно отстранети истовремено primeneniemveschestva HOE 104, кој е специфичен блокатор на Во₂брадикинин рецептори на ендотелијалните клетки [4]. Овие dannyesvidetelstvuyut која ја враќа хинаприл rabotosposobnostendoteliya како со нормализирање на метаболизмот на брадикинин, сепак поради подобрување на ефикасноста на брадикинин B2 рецептори. [5] Студии спроведени во клиниката за 10 волонтери, polnostyupodtverdili суштинска улога во механизмот на брадикинин deystviietogo подготовка: инфузија хинаприл придружени uvelicheniemdiametra aretrii зрак во одговор на примерок со giperemiey- sochetannoeprimenenie хинаприл со икатибант (мотика 104), - рецептор блокатор V2bradikininovyh - целосно израмнат оваа dilatiruyuschiyeffekt [6 ].
kvinaprilana механизам позитивна акција на ендотелијална дисфункција е поврзана не само со брадикинин метаболизмот на модулирање vliyaniemna и подобрени функции B2 рецептор, но, исто така, со способноста на дрога за да се врати normalnuyudeyatelnost други системи рецептор, особено на мускарински (М) рецептори. Наплата vasodilating ефект на ацетилхолин, која се реализира преку стимулирање на ендотелијалните M-рецептори за употреба fonedlitelnogo хинаприл што е наведено во студии nakrolikah [7] и во клиниката [8]. Поважно, ispolzovanieIAPF не поседува висок афинитет ткиво без okazyvalotakogo акција [7].
Како што споменавме погоре, стимулација "обновени"хинаприл M- и ендотелните Б2 рецептори кај пациенти со кардио-посредувана sosudistymizabolevaniyami доведува до дилатација на артериите schetretseptorazavisimogo зголемување синтеза NO-EGF. Сепак suschestvuyutdokazatelstva дека хинаприл moduliruyuscheevliyanie има насочуваат синтезата на NO-EGF. Потврда е добиена веќе се одлучите "класична" Horing студија et al. [9]. U40 пациенти со CHF беа изведени тест со реактивна хиперемија predplechya.Obyazatelnaya назначена со тоа, васкуларна дилатација (дилатација potokozavisimaya) на втората фаза на студија е уште подобро блокиран од страна на специфична veschestvom- N-моноетил-L-аргинин (L-NMMA). L-NMMA е директна ingibitoromsinteza NO и блокови ендотелните NO-зависни механизам dilatatsiiartery. Сл. 3 кој intraarterial инфузија kvinaprilatavosstanavlivala нормален артериски одговор на црвенило, blokirovannuyuranee преку L-NMMA: дијаметар брод се зголеми во текот на 100% во споредба со контролната група (5,6% наспроти 2,5%, p < 0,01).Очевидно, что механизм положительного действия квинаприлата вэтом случае был связан со значительным увеличением уровня эндогенногоNO и восстановлением NO-зависимой дилатации, блокированной L-NMMA.Важно отметить, что другой ИАПФ, эналаприл, также, как и плацебо,не оказывал подобного действия.

ACE инхибитори со ендотелијална дисфункција: клинички dannyeSuschestvuyut бројни podtverzhdeniyablagopriyatnogo дејството на хинаприл кај пациенти со артериска хипертензија, атеросклероза, коронарна срцева болест. Студии хинаприл во CHF не stolmnogochislenny, но, исто така, покажуваат висок klinicheskoyeffektivnosti оваа дрога. Така, во Riegger, двојно слепа, плацебо-контролирана примена на хинаприл за 12 Нед 225 пациенти со симптоматска CHF услови traditsionnoyterapii гликозиди и диуретици резултира со значајна државна uluchsheniyufunktsionalnogo пациенти (70% наспроти 45% подобрување во групата плацебо, P < 0,05) при минимуме побочных эффектов[10]. Аналогичные положительные результаты применения квинаприлапри CHF беа изготвени во мултицентрична студија provedennomv Велика Британија [11]. Покрај тоа, голем број на студии се покажа дека од нивната клиничка ефикасност и безбедност во dekompensirovannyhbolnyh хинаприл не е инфериорен во однос на други АКЕ инхибитори, како што се каптоприл [12].
За разлика од чисто клиничките аспекти на овие issledovaniyaobedinyalo признавање на фактот дека терапевтската ispolzovaniekvinaprila значително ја зголемува толеранцијата кај пациентите со CHF да fizicheskimnagruzkam. Овој ефект може да биде директна последица на vyrazhennoysposobnosti хинаприл опорави со продолжено primeneniinarushennuyu овие пациенти perifericheskihartery ендотелната функција и да се зголеми протокот на крв во напречно-пругастите мускули.
Супериорноста на АКЕ инхибитор хинаприл пред preparatamidrugih класи на ефектот на ендотелна дисфункција на докажување на беше отворена, рандомизирана, мултицентрична, меѓу issledovaniiBANFF [13]. Во ова дело, хинаприл терапија на пациенти со исхемична срцева болест pokazaladostovernoe супериорен во однос на лосартан, еналаприл и amlodipinompo potokozavisimuyu ефект на дилатација на брахијалната артерија.
На најочигледен доказ normalizuyuschegovliyaniya хинаприл на васкуларниот ендотел, особено коронарната, Тренд е добиена во една студија спроведена во 129 normotenzivnyhbolnyh со докажано коронарна атеросклероза и без priznakovHSN [8]. Терапија хинаприл (40 mg) за 6 месеци резултатот на kpolnomu врати нормална реакција коронарна кревет во одговор на инфузија на ацетилхолин. За жал, во подоцнежна issledovaniiQUIET хинаприл не го потврди очекуваниот ефект на намалување на chastotyrestenozov коронарна артерија [14]. Сепак funktsiikoronarnogo ендотелни третман за обновување со хинаприл besspornoimeet место и е придружен со ВСМ клиничко подобрување sostoyaniyabolnyh. Во една студија на 148 пациенти Quo Vadis за КСБ neskolkodney со коронарна артериска бајпас хирургија беа случајно доделен подгрупата активни хинаприл третман (40 mg) или плацебо [15]. По 1 година по операцијата и континуирана терапија nesmotryana еднаква на преносливост се добие за да се товари во подгрупата kvinaprilanametilas тенденција да се намали бројот на исхемична епизоди (поднесени 48-часовен Холтер ЕКГ мониторинг) и otmechenodostovernoe се намали ризикот од развој на клинички манифестации на исхемија (ангина пекторис, миокарден инфаркт (МИ ), акутна или повремени цереброваскуларни настани) .tak фреквенцијата на наведеното исхемична епизоди kvinaprilasostavlyala 4% во групата на 18% во плацебо групата (p < 0,03).
Според некои истражувачи, висока ефикасност, која demonstiruet хинаприл во третман на хипертензија, исто така, во голема мера "должни да" подобрување на ендотелијалните функција, harakternomuimenno за оваа ACE инхибитори [16].

ZaklyuchenieSposobnost подобрување на ендотелијалните функција demonstriruyuti други ACE инхибитори со висок афинитет кон ткиво RAAS особено периндоприл [17], рамиприл [18] барем - еналаприл [19]. Значи, многу импресивни резултати се постигнати во issledovaniiHOPE [18], во кој терапија со рамиприл 9,5 илјади. Vysokimriskom пациенти со кардиоваскуларни компликации srednemk резултираше со намалување на 20-30% на ризикот од кардиоваскуларна смрт, тие ја разви мозочен удар. 22% намален ризик за развој на serdechnoynedostatochnosti. Едно објаснување за толку висок капацитет беше effektivnostilecheniya чин рамиприл на ткиво (ендотелни) RAAS и ендотелна дисфункција [18]. Така, на крајот на XX век се покажа дека во патогенезата на кардиоваскуларни заболувања во целина и срцева слабост, особено, зазема посебно место ендотелни disfunktsiya.Veduschimi хуморалниот ендотелни дилатација yavlyayutsyasistemy модулатори на брадикинин и EGF-NO. Главната улога на ендотелот како neyroendokrinnogoorgana вклучува обезбедување васкуларна дилатација, sootvetstvuyuscheypotrebnosti периферните мускулите и внатрешните органи vadekvatnom стрес снабдувањето со крв. Главните причини razvitiyaendotelialnoy дисфункција кај срцева слабост се разновидни и glavnymobrazom поврзани со долгорочни хемодинамски peregruzkoyprovodyaschih артерии (висок стрес на смолкнување), giperaktivatsieyRAAS, ЦАЦ и други neurohumoral системи кои proyavlyaetsyaizvrascheniem dilatiruyuschey ендотелни одговор на конвенционалните стимули, нарушување или образование blokadoydeystviya брадикинин системи и EGF-NO. Најефективен sredstvomterapii ендотелијална дисфункција се ACE инхибитори, preimuschestvokotoryh има помалку да се направи со намалување на синтезата на една AII, skolkos забавување на деградација на брадикинин и обновување funktsiiretseptornogo систем ендотелијалните. Меѓу повеќето ACEI effektivnymidlya оваа улога е подготовка кои имаат vysokoyafinnostyu на ткиво RAAS. Лек на избор во отстранување endotelialnoydisfunktsii може да се појави хинаприл, надминувајќи во овој kachestvudrugie АКЕ инхибитори.

литература
1. Furchgott RF, Zawadzki JV. На obligatoryrole на ендотелните клетки во релаксација на артериски smoothmuscle од страна на ацетилхолин. Природата 1980- 288: 373-6.
2. Dzau VJ. Ткиво ренин-ангиотензин syпроизлегуваат во миокардна хипертрофија и неуспех. Арх приправник Мед 1993- 153: 937-42.
3. Фабрис Б., Чен Б., Pupic В. et al. Inhibitionof на ангиотензин-конвертирачкиот ензим (ACE) во плазмата и ткиво. JCardiovasc Pharmacol 1990 до 15 (suppl 2): ​​S6-S13.
4. Ферари Р., Bachetti Т., Guardigli Г. et al. Bradykininand коронарна артериска болест. Eur срцето J 2000 2 (suppl H): H14-19.
5. Vanhoutte премиер, Boulanger CM, Illiano SC etal. Ендотел-зависни ефекти на конвертирање на ензимот inhibitors.J Cardiovasc Pharmacol 1993- 22 (suppl 5): S10-S16.
6. Horing C., Kohler C., Дрекслер H. ofbradykinin улога во посредување на васкуларни ефекти на ACE инхибитори inhumans. Циркулација 1997 95: 1115-8.
7. Fabre J-E. et al. Циркулација 1999- 99.
8. Манчини GBJ, Хенри GC, Macayac et al. Ангиотензин-convertingenzyme инхибиција со хинаприл подобрува ендотелијалните vasomotordysfunction кај пациенти со коронарна артериска болест. Трендот (Судскиот на рикверц ендотелна дисфункција) студија. Circulation1996- 94: 258-65.
9. Horing Б., Arakawa Н., Осман Д et al. Диференцијална ефекти на хинаприлат andenalaprilat на ендотелијалните функција на цевоводот артерии во patientswith хронична срцева слабост. Циркулација 1998 98: 2842-8.
10. Riegger Гај. Ефекти од хинаприл на exercisetolerance кај пациенти со блага до moderateheart неуспех. Eur срцето J 1991- 12: 705-11.
11. Northridge ДБ, Роуз Е., Raftery ED et al.A мултицентрична, двојно слепа, плацебо-контролирана студија на quinaprilin блага, хронична срцева слабост. Eur срцето J 1993- 14: 403-9.
12. Beynon JH, Pathy MSJ. Отворен, parallelgroup споредба на хинаприл и каптоприл, кога се додава diuretictherapy, во третманот на постари пациенти со срцева failure.Curr Мед Res Opin 1997 13: 583-92.
13. Андерсон TJ., Elstein E.,Хабер Х. ет ал. Компаративна студија на ACE-инхибиција, angiotensinII антагонизам, и калциум канал блокада на проток со посредство vasodilatationin пациенти со коронарна болест (Banff студија). J Am Coll Cardiol2000- 35: 60-6.
14. Lees РС., Пит Б., Чаn РК et al. Основна clinicaland ангиографски податоци во хинаприл исхемичен настан Судскиот (тивко) .Am J Cardiol 1996- 78: 1011-6.
15. Oosterga М., Voors АА, Buikema Х. ет al.Angiotensin II формирање во човековите крвни садови по хронична ACEinhibition .:aprospective, рандомизирана, плацебо-контролирана студија. CardiovascDrugs распространување 2000 14: 55-60.
16. Canter Д., Френк GJ., Knapp LE. et al. Quinapriland hydrochlorthiazide комбинација за контрола на хипертензија: проценка од страна на factoral дизајн. J со хумани Hypert1994- 8: 155-62.
17. Антониј I, Lerebours Г, и сор. Angiotensionconverting ензимска инхибиција враќа проток-зависни и coldpressor тест-индуцирана дилатација во коронарните артерии на hypertensivepatients. Циркулација 1996- 94: 3115-22.
18. Срцето Резултати за спречување EvaluationStudy Инспекторите. Ефекти на ангиотензин конвертирачки enzymeinhibitor, рамиприл, на кардиоваскуларни настани во висок ризик patients.N Engl J Med 2000- 342: 145-53.
19. Прасад А, Хусеин С., et al. Коронарна endothelialdysfunction кај луѓето се подобрува со конвертирање на ангиотензин enzymeinhibition. Циркулација 1996- 94 (supplI): I-61. Апстрактна.