Терапија можности за примена на хепарин со ниска молекуларна тежина во кардиологија

резиме
На статија се дискутира за механизми на дејство на хепарин со nizkoymolekulyarnoy тежина или со ниска молекуларна тежина хепарин (LMWH), нивните otlichiyaot нефракциониран хепарин и LMWH problemybezopasnosti фармакокинетика и контрола за време на хепарин терапија. Во контекст dokazatelnoymeditsiny авторот зборува за различни аспекти primeneniyaNMG во кардиологија во акутен коронарен синдром (нестабилна ангина и миокарден инфаркт без промена zubtsaQ) и за превенција и третман на длабока венска тромбоза и tromboembolizmalegochnoy артерија. На ефикасноста на LMWH и obsuzhdayutsyaaspekty безбедност и оптимално траење на хепарин терапија.

Потенцијалите на користење на ниска молекуларна тежина хепарини во кардиологијатаE.P.Panchenko
На A.L. Myasnikov Институт за истражување на CardiologyRussian Кардиолошка научни производство комплекс, RF Ministryof јавно здравстворезиме
На член опфаќа mechanismsof дејството на хепарин со ниска молекуларна тежина (LMWH), нивните differencesfrom не-фракционирана хепарин, фармакокинетика LMWH, и problemsof безбедност и контрола на хепарин во терапија.
Од гледна точка на медицина заснована на докази, авторот смета различни аспекти на апликацијата LMWH во therapeuticsclinic во акутен коронарен синдром (нестабилна ангина и не-Qmyocardial инфаркт) и за превенција и третман на deepvenous тромбоза и пулмонална тромбоемболија. На efficacyof LMWH е претставен, и аспекти на безбедноста и оптимална durationof хепарин се предмет на дискусија.

Nizkoymolekulyarnoy хепарини или со ниска молекуларна тежина хепарин (LMWH) yavlyayutsyafragmentami нефракциониран хепарин (UFH), добиени putemhimicheskoy или ензимски деполимеризација, сочинуваат primerno1 / 3 од молекула на нејзината големина. Молекуларна тежина од LMWH просек sostavlyaet4000-5000 далтони [31]. Намалување на големината на молекулата UFH rezultatiruetsyav промени антикоагулантни својства, биорасположливост, фармакокинетиката ефект врз тромбоцитите. Како UFH, LMWH, им на ATIII, тоа придонесува за отворање на реактивни центар кој е доволно dlyainaktivatsii Ха-фактор на коагулација. Сепак, остатоци во должина tsepochkisaharnyh LMWH доволно за да контакт со друг trombinom.Poetomu LMWH за разлика од UFH по можност имаат анти-Xa-faktoromaktivnosti (Сл. 9, Глава 2). Вредност: анти-тромбин / анти-Xa-faktoraktivnosti y е 1/1 со UFH и LMWH имаат различни од 1 / 1.5 до 1/4.
Намалување на молекуларната маса на LMWH имаат придонесува uluchsheniyuego фармакокинетски карактеристики [30,31]. Прво на сите NMGmenee "лакомо"Од хепарин, се врзуваат за плазма протеините, chtoobespechivaet подобро биорасположивост на своите мали дози и bystruyuvsasyvaemost од поткожното депо. LMWH ја губи својата способност svyazyvatsyas ендотелните клетки, обезбедување на поголема полуживотот на плазма. LMWH не се врзува со макрофагите, сепак од organizmavyvoditsya во бубрезите, што може да доведе до концентрација uvelicheniyuego во крвта на пациентите со хронична бубрежна nedostatochnostyu.NMG има помал афинитет за факторот позадина Villebranta дека sposobstvuetumensheniyu нејзиниот ефект врз тромбоцитите, како и развој на тромбоцитопенија и затоа, , се намали зачестеноста на хеморагичен oslozhneniypri неговата примена.
Контрола zaterapiey LMWH Тоа може да се врши за да се утврди на анти-Ха-faktoraaktivnosti, но тоа не е задолжително. Пред nachalomterapii LMWH лекарот мора да се утврди бројот на тромбоцитите и да се осигура дека нема патологија на системот за svertyvaniyakrovi со испитување на содржината на фибриноген, индикатори aktivirovannogochastichnogo тромбопластинско време (АПТТ), протромбин и takzherassprosit пациентот за можните епизоди на крварења во историјата на болеста, при што може да се комплицира со крварење .Dozu LMWH се пресметува земајќи ги во предвид на телесната тежина на пациентот, дрога vvodyatv стомакот хиподермисот на секои 12 часа.
Познат mnozhestvoNMG: еноксапарин (Clexane, Lovenox) nadroparinkaltsievaya сол (fraksiparin), далтепарин натриумова сол (Фрагмин), reviparin натриумова сол (klivarin) sandoparin (моно-emboleks), Тинзапарин натриумова сол (logiparin, innohep) ardeparin natrievayasol (normiflo) parnaparin (flyuksum). Првите четири од нив потпишан во нашата земја. И покрај фактот дека сите овие preparatyotnosyatsya на иста фамилија на LMWH, тие се разликуваат едни drugapo физичко-хемиски, биолошки и фармакокинетските карактеристики, поради нивната различна технологија на производство.
Механизмот на дејство на LMWH поврзани со preimuschestvennoyinaktivatsiey фактор Ха-згрутчување, односно kaskadakoagulyatsii во фаза Пред формирањето на тромбин - клучен fermentasvertyvaniya крв. Затоа, употребата на LMWH во ситуации soprovozhdayuschihsyaaktivatsiey коагулација каскада, тоа се чини оправдан.
До денес, клиничката ефикасност на LMWH со tochkizreniya медицина изградени врз основа на доказите во собата prilechenii акутен коронарен синдром (нестабилна stenokardiyai миокарден инфаркт миокардот без заб П), како и во третманот и profilaktiketrombozov длабока венска тромбоза (ДВТ) и тромбоемболизам гранки на пулмонална артерија (белодробна емболија ).
Акутен коронарен синдромСтудии спроведени од страна Телфорд и Вилсон (1981), Therouxi et al. (1988, 1993) покажуваат дека интравенска администрација на нефракциониран хепарин (со зголемување на aPTT 1,5-2 пати од нормалното) во споредба со platsebodostoverno ја намалува инциденцата на миокарден инфаркт, огноотпорни lecheniyustenokardii и кардиоваскуларни смрт кај пациентите nestabilnoystenokardiey (NA).
Главната студија issledovaniyapo LMWH ефикасност во лекувањето на колеџот беа organizovanyposle добивањето UFH докази за ефикасноста, сепак izvestnovsego 2 студија со плацебо или хепарин sravneniyabez група (Gurfinkel et al., 1995 година и FRИТЗ, 1996), покажуваат предностите на Надропарин и далтепарин prisravnenii на плацебо во однос на зачестеноста на миокарден инфаркт, срцева sosudistoysmerti и потребата за реваскуларизација кај пациенти NS.Rezultaty мета-анализа на достапни студии на effektivnostiNFG и LMWH во однос на МВР и кардиоваскуларна смрт во плацебо sravneniis кај пациенти со UA и МИ без Q, Eikelboom спроведени и објавени во списанието soavt.i "Лансет" во јуни 2000 година, podtverdilibezuslovnuyu корист од хепарин - употребата на кратко (до 7 дена) на хепарин текот на позадината на аспирин за 50% го намалува nefatalnogoIM инциденцата и смртта, што резултира со спречување на овие 29 epizodovna 1000 третирани пациенти.
Важно прашање е дали LMWH со UFH preimuschestvapered имаат во третманот на HC и имаше не-Q-бран? На segodnyashniyden во UA и МИ без Q споредба со UFH три LMWH: далтепарин (issledovanieFRIC, 1997), Надропарин (истражување FRAXIS, 1998) и хепарин (ESSENCE студијата, во 1997 година и TIMI 11B, 1999). Сите issledovaniyahv како крајни точки оценува зачестеноста на ваквите настани kakserdechno-васкуларна смрт, миокарден инфаркт, ангина повторливи. Во прилог на погоре issledovaniiTIMI 11B крајни точки, исто така, otsenivalaspotrebnost итна реваскуларизација и во issledovaniiFRAXIS - фреквенција огноотпорни лекување на ангина.
Истражувањата покажаа дека далтепарин и Надропарин sravnimypo нивните ефекти со UFH. Во студијата на хепарин се poluchenyrezultaty, што укажува на присуство на некои од придобивките на UFH comparisonwith - во Essense студии во еноксапарин групата comparisonwith UFH намали износот на ваквите настани како смрт, МВР, и повторливи stenokardiik ден 14 беше 16,2%, а во студијата TIMI 11B summarnoesnizhenie стапката на смрт, миокарден инфаркт и потребата за AKIII во истата sroki- 14,9%. Комбинираната мета-анализа на две студии posvyaschennyhenoksaparinu (суштината и TIMI 11B), спроведена во 1999 година, obnaruzhilsnizhenie инциденцата на кардиоваскуларни компликации во групата enoksaparinapo споредба со UFH за 20%.
Сепак, резултатите од поголеми студии мета-obedinivshego5 (12 171 пациенти), што во однос на три LMWH (хепарин, Надропарин, далтепарин) и UFH во UA и МИ без Q, биле помалку импресивен - LMWH само 12% (p = 0, 34) во споредба со UFH ја намалува инциденцата на смрт и миокарден инфаркт. Граница podostovernosti предности UFH LMWH пред манифестира само кај рекурентни ангина otnosheniivliyaniya - намалување беше 16% (p = 0,05). Разлики во инциденцата на миокардна реваскуларизација obnaruzhenotakzhe не беше.
И покрај фактот дека истражувањето Фриц, FRAXIS, суштина, TIMI 11B беа posvyaschenyodnomu прашање - во однос на ефикасноста на UFH и LMWH, тие imeliotlichiya дизајн. Прво на тајмингот започнувањето на терапијата со momentaposlednego ангина - во студијата со далтепарин (Фриц) бил 72 часа, а во преостанатите 24 часа се разликува issledovaniyai сериозноста пациенти ACS, процентот на пациенти со МИ без Q во issledovaniyahFRIC / FRAXIS / СУШТИНА /. TIMI 11B беше 16, 16, 21, 35% sootvetstvenno.Krome, во FRAXIS и TIMI 11B студии се користи освен podkozhnogovvedeniya дополнителни болус LMWH privklyuchenii во студијата. Разлики во дизајнот на студијата sozdaetopredelennye потешкотии во оценувањето на резултатите од мета-анализа.
фреквенција "голем" хеморагични компликации (gemorragicheskieinsulty опасни по живот крварење побара hirurgicheskogovmeshatelstva, трансфузија на крв или ја предизвика смртта на пациентот) во текот на терапијата со LMWH е помалку од зачестеноста со терапија UFH, сепак, "мали"или пациентот не е опасна по живот крварење (ехимоза и модринки на местото на инјектирање, епизоди на микро и бруто хематурија, krovotecheniyaiz гингивата, назална, и слично) со користење на LMWH случи chasche.NMG разликуваат во фреквенција "мали" хеморагија: фреквенција на терапијата dalteparinomih, според Фриц студиите е 3,1%, еноксапарин priterapii нивната фреквенција и погоре, според суштина, za30 дена за следење беше 11,9%, а според TIMI 11B, после 8 дена од денот на набљудување - 9, 1% во споредба со 2,5% во групата UFH.
Колку долго треба да се користи LMWH во UA и МИ без Q?Анализата на повеќето од студиите не ги потврди придобивките на долг рок (повеќе од 5-7 дена) терапија со LMWH. prodlenieterapii студијата FRAXIS до 14 дена не се намали инциденцата на кардиоваскуларни компликации, како и повеќе на долг рок (до 43-45 дена) хепарин терапија (TIMI 11B) и далтепарин (Фриц). Сепак, како што е прикажано prakticheskivse студија, зголемување на периодот на хепарин soprovozhdaetsyauvelicheniem фреквенцијата на хеморагична компликации, вклучувајќи"голем".
Кои од NMGimeet корист во третманот на UA и МИ без Q? Во моментов vremyamotivirovannogo Одговорот на ова прашање е не, кој е поврзан со otsutstviemspetsialno дизајнирани студии во споредба razlichnyhNMG. Достапни за анализа студии имаат разлики во дизајнот, карактеризација вклучени пациенти, режим на дозирање на LMWH, dlitelnostiterapii LMWH, која не им дозволува да ги користат резултатите за sravneniyarazlichnyh LMWH. Покрај тоа, LMWH се разликуваат во нивните antikoagulyantnymsvoystvam.
Така, LMWH не покажале помалку од UFH effektivnostv намалување на ризикот од смрт и миокарден инфаркт кај пациенти со миокарден инфаркт без Q NSI. Предностите на LMWH да UFH инсталиран otnosheniirazvitiya рекурентна ангина кај пациенти со висок ризик. Dlitelnostlecheniya NMG може да биде ограничено до 7 дена, што претставува зголемување dlitelnostilecheniya може да се оправда со рекурентна ангина во sluchaenevozmozhnosti revaskulyarizatsiimiokarda стопанство или постапка на чекање. LMWH разлика UFH инјектира супкутано, така што тие udobnydlya пациент и персонал, не бараат посебна laboratornogokontrolya и прилагодување на дозата за време на третманот. Сепак, податоците krupnyhissledovany однос односот цена / перформанси во UFH iNMG уште.

Лекување и превенција на гранки венска тромбоемболија trombozovglubokih

пулмонална артерија Фреквенција obnaruzheniyaTGV, во согласност со меѓународен консензус за спречување на ДВТ Италија е 56% од мозочен удар, инфаркт на миокардот, 22% и 17% на zabolevaniyahobscheterapevticheskogo профил. Инциденцата на ДВТ поврзани со возраста, кај пациенти со терапевтски профилот на повеќе од 65 години од нејзината фреквенција sostavlyaet9%.
Фактори uvelichivayuschimrisk развој на ДВТ и PE, присуството на дебелината вклучуваат пациентот, малигни неоплазми, епизоди на венска тромбоза vanamneze, присуството на проширени вени на долните екстремитети, бременоста, естроген терапија, орални контрацептиви и тромбофилија -patologiyu од хемостаза. Лекарот треба да се сомнева trombofiliyuv случај на пациенти помлади од 50 години се повторува besprichinnyhtromboemboly, особено кога постои семејна историја на ДВТ и TELA.V овие случаи, вродени нарушувања во системот за коагулација krovimogut биде поврзан со дефицит на антитромбин III, C протеини, S, плазминогенот, отпорност на активиран протеин C (mutatsiyaarginina-506 во фактор V ја зголемува отпорноста на вториот да aktivirovannomuproteinu C) или висок титар хиперхомоцистеинемија antitelk кардиолипин.
Прашања profilaktikiTGV и сродни белодробна емболија во медицински пациенти, во однос на медицински докази, а студирал во помала мера отколку во хируршки пациенти подложени на операција.
До неодамна vremenibyli сте сингл студии, кои се обиделе да izuchitrol хепарин во спречувањето на ДВТ и ЈП кај хоспитализирани terapevticheskihbolnyh.
Во 1982 година byliopublikovany резултатите од студијата организирани во Израел во 1358 го вклучи медицински пациенти постари од 40 години во болница во одделот за итни случаи или во palatuintensivnoy терапија. Назначување UFH 5.000 единици. 2 пати на смртност densnizhalo за 31%. Ефектот на хепарин на smertnostiproyavlyalos бројките од првиот ден на третманот и опстојува protyazheniivsego должината на престојот во болница (Halkin et al., 1982).
А мала, но randomizirovannoeissledovanie вклучувајќи 100 пациенти хоспитализирани во svyazis хронична срцева слабост (CHF) или vospalitelnymprotsessom во белите дробови, исто така, откри на 6-пати намалување chastotyTGV група хепарин во однос на контрола -. 4 и 26%, соодветно (лежиш et al, 1981 ).
Резултати ryadanebolshih студии (Келер et al., 1995 Harenberg et al., 1990 Бергман et al., 1996) укажуваат на потребата од primeneniyaNMG (еноксапарин и Надропарин) за спречување на ДВТ и ЈП за различни категории на медицински пациенти.
Сепак, постојат студии (Gardlund Б групата за heparinprophylaxis студија, 1996), не се потврди effektivnostgeparinoprofilaktiki (5000 единици. Субкутано 2 пати на ден) во otnosheniifatalnyh белодробна емболија кај пациенти со акутни инфекции, иако белодробна емболија во gruppegeparina тоа беше уште помалку.
Во септември 1999 година. Ние ги објави резултатите од истражувањето MEDENOX, kotorogobylo цел да се утврди фреквенцијата на ДВТ и белодробна емболија кај хоспитализирани terapevticheskihbolnyh, како и ефикасноста на спречување на нивната појава со помош еноксапарин.
Во issledovaniebylo вклучени 1.102 хоспитализирани пациенти и болницата nahodivshihsyav најмалку 6 дена, од кои не повеќе од 3 дена napostelnom режим.
Кај пациенти со CHF issledovanievoshli III и IV класа според NYHA, акутна или hronicheskoydyhatelnoy инсуфициенција (HDN), како и пациенти со акутна ревматска треска, воспалителна болест на цревата во комбинација со mensheymere со еден од горенаведените фактори, ризикот од ДВТ и PE.
Споредено со плацебо, две дози се изучува enoksaparina- 20 и 40 mg s.c. 1 на ден. Повеќето (84%) bolnyhpoluchali хепарин од 6 до 14 дена. ДВТ бил дијагностициран со помош на"златен стандард" - Билатералните венографија помеѓу 6 и 14-от ден од третманот, дијагнозата на белодробна емболија документирано од страна на stsintigrafiilegkih, ангиографија или аутопсија материјал.
1102 рандомизирани пациенти, половина од нив помалку од 2 imelane причини за хоспитализација: HDN - 53,5%, CHF - 34,5%, заразни болести - 53,1%, ревматизам - 9.1% vospalitelnyezabolevaniya цревата - 0,5 %. Повеќе од половина (66,7%) bolnyhimeli најмалку два фактори на ризик за ДВТ и ЈП.
Фреквенција ДВТ и TELAk 14-тиот ден беше значително пониска кај пациентите poluchavshihenoksaparin 40 mg / ден и плацебо, еноксапарин 20 mg, 40 mg еноксапарин, 14.9, 15.0, 5.5%, соодветно, p1-3 = 0,0002. Фреквенција проксимална ДВТ 4.9, 4.5, 1.7%, соодветно, p1-3 = 0037.
Намалени chastotyTGV / PE во групата еноксапарин 40 mg во споредба со плацебо за 3 месеци sohranyalosna nablyudeniya- 17.1, 17.5, 7%, соодветно.
На 110-тиот ден nablyudeniyasmertnost група 13.9, 14.7, 11.4% sootvetstvenno.Raznitsa во смртноста е несигурен.
Gemorragicheskihoslozhneny фреквенцијата на сите пациенти третирани со еноксапарин била повисока: плацебо, 20 mg еноксапарин, еноксапарин 40 mg - 8,6, 11,7, 12,6%, соодветно, иако разликата е несигурен.
Меѓу 31 случаи на тромбоцитопенија беа 14 период на третирање svyazanys, 8 од нив се забележани во плацебо групата, 4 -да 20 mg еноксапарин група и 2 - во група од 40 mg еноксапарин. Trombotsitopeniyaassotsiirovalas со развојот на епизоди ДВТ / БЕ. Во фреквенција drugihpobochnyh настани не се разликуваат меѓу групите.Маса. Терапевтски дози на LMWH

MEDENOXustanovilo студија која хепарин терапија во доза од 40 mg на ден во текот на 6-14 дена podkozhnona овозможува намалување на 63% во razvitiyaTGV / ПЕ ризик во болница медицински пациенти. Effektprofilaktiki трае од 3 месеци следи.
Врз основа на достапните резултати достапни студии за спречување на ДВТ и ЈП во медицински пациенти, треба да се нагласи дека ова прашање е испитуван во помала мера отколку кај пациенти подложени на операција, поради хетерогеноста на терапевтски истражување патологија razlichiemdizaynov и различните критериуми за дијагноза на ДВТ и TELA.Tem сепак, врз основа на резултатите од горенаведените студии, во отсуство на контраиндикации превенција на ДВТ и ЈП и UFH со pomoschyuNMG целисходно троши терапевтски immobilizovannymbolnym постари од 75 години, со CHF (III, IV класа NYHA), HDN на foneobostreny хронични инфламаторни заболувања на белите дробови, и пациентите терапевтски takzhedrugim се бара кревет naprotjazhenii остатокот барем 3 дена, и има најмалку 1-2 фактори riskarazvitiya ДВТ и PE . Како можни агенси geparinamozhet смета еноксапарин 40 mg субкутано еднаш по 1 ден Надропарин 0,3 ml s.c. 1 пат дневно, нефракциониран хепарин 5000 единици. podkozhno2-3 пати на ден).
Ова statemy не се планира да се справи со проблемите во детали лекување на ДВТ, темно, сепак, свесни за големо практично значење на ова прашање, треба да се нагласи дека употребата на UFH за време од 10-14 дена sposleduyuschey 3 месеци орална антикоагулантна терапија во bolnyhs ДВТ и ЈП стана рутина во клиничка пракса . Rasprostranenaskhema интравенска UFH кај пациенти со ДВТ: 5.000 единици. bolyusoms понатаму инфузија, по стапка од 1000 единици. во 1 ч. Во овој skorostvvedeniya aPTT контролирани од страна на ниво, која е утврдена cherez6 часа од почетокот на инфузија, со тенденција да се зголеми индексот во 1,5-2,5raza од основната линија. До денес, хепарин е osnovnymlekarstvom во третманот на ДВТ.
При лекување TGVvozmozhno и поткожно хепарин, особено во ситуации кога не е можно да се обезбеди постојан соодветна vnutrivennuyuinfuziyu. По интравенски болус од 5000 единици. bolnomupodkozhno хепарин се администрира во дневна доза од 500 единици. 1 кг massytela, каде што дозата е поделена на половина и се дава на секои 12 часа.
Како што веќе рековме, LMWH имаат одредени предности, особено во поткожното sposobevvedeniya не бара лабораториско следење, и така челик shirokoprimenyatsya не само превенција, но исто така и третман на ДВТ. Во 1996 година. се појави на мета-анализа (Siragusa et al., 1996), чија задача е да се комбинираат истражување на sravnitelnoyeffektivnosti и безбедноста на LMWH и хепарин во стандардни bolnyhs ДВТ и ЈП. Во мета-анализа на 13 студии, метод на оценување на резултатот razlichayuschihsyapo терапија беше вклучен, како и се користат preparatamNMG. Во 3 испитувања, каде Резултатите се оценуваат слепи метод, мета-анализа покажа предности во споредба со LMWH standartnymgeparinom против фреквенција PATE релапс и смртта tyazhelyhgemorragicheskih компликации. Сепак, ние не треба да заборавиме дека целта на мета-анализа - идентификација на одредени трендови, kotoryedolzhny тестирани во големи, соодветно splanirovannyhissledovaniyah. LMWH доза се препорачува за лекување на ДВТ, поглед маса.
Geparinav ефективноста на превенција и третман на венска тромбоза се смета да се утврди.LMWH не помалку ефикасна во спречување на ДВТ од UFH, назначена со тоа,"голем" Хеморагична компликации се поретки од priispolzovanii стандард хепарин. LMWH имаат некои preimuschestvapri лекување на ДВТ. Покрај тоа, можноста за субкутана администрација NMGi нема потреба за специјална лабораторија kontrolyadelayut можно неговата употреба во поставување на амбулантско. Edinstvennymnedostatkom LMWH е цената надминува segodnyashniyden на цената на стандардниот хепарин.