Синдром на мултипла ендокрина неоплазија, тип I (МЕ 1): причини, симптоми, третманот, симптомите

МАЖИ 1 разликува во голем број на клинички карактеристики кои се манифестираат во различни семејства со различни фреквенции.

Најчестите хиперпаратироидизам, кој на овој или оној период од животот се случува во 95-100% од носителите на генетски дефект. Дијагностички критериуми за хиперпаратироидизам во овие случаи не се разликуваат од оние во спорадична болест. Обично (но не секогаш) го хиперпаратироидизам е првата клиничка манифестација на МАЖИ 1. Врз основа на хиперпаратироидизам хиперплазија на паратироидните жлезди. Овие жлезди не се секогаш расте во исто време, но простување на хиперпаратироидизам може да обезбеди само ресекција на речиси сите на паратироидната жлезда ткиво. МАЖИ 1 е причина за хиперпаратироидизам во само 2-4% од вкупниот број на пациенти со оваа болест.

Меѓу тумори на панкреасот и гастро-интестиналниот тракт кај MEN 1 гастрином претставува 20-60% [обично предизвикуваат Zollinger-Ellison синдром (АОП)]. АПП се наоѓа во околу 25% од пациентите од семејства со МАЖИ 1. Околу 20% островските клетки тумори сметка за инсулин, а другите - за да ги споделат оперативни (лачат глукагон или TTI) или хибернација тумор. Гастрином со мажи 1 се генерално се мали во големина, се карактеризира со мултицентричен раст и често локализирана надвор од панкреасот (обично во рамките на слузокожата на дуоденум). Гастрином со мажи 1 (како во спорадични случаи) често се малигни, но од непознати причини, тие се помалку агресивни од спорадични тумори.

гастрином Дијагнозата се поставува по откривање на hypergastrinemia во комбинација со зголемена секреција на хлороводородна киселина во стомакот. Второто овозможува да се исклучат други почести причини hypergastrinemia (на пример, ахлорхидрија). Во случај на сомневање, можете да го користите на примерокот со супстанца која го стимулира лачењето на гастрин туморот, но не е нормално ткиво. рецептор блокатори хистамин и инхибитори на протонска пумпа рефлекс зголемување на серумски нивоа на гастрин, и треба да го откажете соодветно 30 часа и 7 дена пред дијагностички определување на хормон. Некои автори сметаат за посигурни дијагностички дефиниција техниката на цревни хормони по вообичаениот појадок.

Поради малата големина на гастрин се открие нивната локализација е тешко. КТ и МРИ во вакви случаи не се информативни (и покрај тоа што може да се открие метастази во црниот дроб). Локализација на гастрин најчесто се откриени од страна на intraoperative и ендоскопски ултразвук-селективни интра-артериска инјекција на секретин (и последователните определување на гастрин во хепатална вена крв) и скенирање со означени октреотид. Сепак, речиси половина од случаите за утврдување на локализација на гастрином пред операцијата не успее.

Инсулиномна на мажите 1 се дијагностицира со конвенционалните биохемиски студии. Мултицентрична раст на таквите тумори исто така е тешко да се открие. Понекогаш тоа може да се направи со користење на ендоскопски ултразвук и селективен интраартериска инфузија на калциум со дефиницијата на инсулин кај хепатална венска крв.

Аденом на хипофизата се наоѓаат во околу 25% од носителите на генетски дефект. Повеќето од овие аденоми лачат пролактин, хормонот за раст (GH) или без неа, проследено со секретирачки тумори само ГР, нефункционални аденоми и оние кои лачат големи количини на АЦТХ (Кушинговата болест).

Еден олицетворение MEN 1 што се карактеризира со зголемена стапка на Пролактин, карциноидни тумори и хиперпаратиреоидизам и реткост на гастрин, но назначена со тоа, генска мутација е очигледно не се разликува од карактеристика на синдромот на други embodiments. тумори на хипофизата обично претставуваат макроаденом. Тие ретко малигни, но расте поагресивни и помалку одговора на терапијата со лекови отколку во спорадични случаи. Дијагноза и терапија не се разликуваат од оние во спорадични аденоми.

Кога мажите 1 аденом на надбубрежните понекогаш откриени. Во такви случаи, тоа е тешко да се одлучи дали Кушинг е предизвикана од примарниот тумор на надбубрежната синдром, базофилни аденом на хипофизата или ектопична секреција на ACTH. Најчесто хиперкортизолизам сепак е резултат на тумор на хипофизата. Надбубрежните аденоми често придружени островските тумори на панкреасот. Го опиша како 7 случаи на феохромоцитом кај кои биле пронајдени мутации кои се типични за мажите 1, мажите и не 1i. Кај мажите 1 забележани болест на тироидната жлезда, но нивната поврзаност со овој синдром останува нејасни. Во 30-90% од пациентите со МАЖИ 1 семејства забележани поткожното липом, кожата и лицето kollagenomy ангиофибром повеќе (особено горната усна). Оваа функција е понекогаш се корисни за да се идентификуваат таквите пациенти и служи како повод да се подлабоко истражување. Со зголемување на фреквенцијата F MEN карциноидни тумори развој речиси исклучиво на основното локализирана во дебелото црево и тимусот, белите дробови (бронхијална карциноид) и на гастрична мукоза. Зголемена фреквенција на карциноидни тумори на желудникот е најверојатно поврзана со hypergastrinemic. Поради некоја причина, карциноидни на тимусот е почеста кај мажите, и карциноидни бронхите - кај жените. Понекогаш овие тумори лачат хормони (на пример, ACTH) и често малигни. Во некои случаи, пациентите со мажи пронајдени 1 leiomyoma. Смртност поврзана со мажи 1, островските се должи на рак на панкреасот и малигни карциноид тимусот.

причини и синдром на патогенеза мултипла ендокрина неоплазија тип I (MEN 1)

MEN 1 се наследува како автозомно доминантна особина. Поврзување анализа укажува на локацијата на дефектен ген на долгиот крак на хромозомот 11 (сегмент 11q13). Во анализата на ДНК од туморското ткиво откриени губење на алели во овој локус (често се должи на голем бришење на ДНК). Ова доведе до заклучок дека генот дефект кој води MEN 1, нормално шифрира протеин стабилизатор на раст на тумор. Се верува дека во присуство на нормален алел на хромозом наследен неисправни втор алел неактивни, а само следните соматски мутации (често - бришење на нормален алел) се определува губитокот на генот функција. Доминантно наследување поради генетски дефект, очигледно висока фреквенција како бришење. Загуба на генот активност, да го регулира клеточниот раст, доведува до хиперплазија, со што се зголемува веројатноста на следните соматски мутации. Како резултат на тоа, клетките се здобијат со способност да се поагресивни, а понекогаш и малигни раст. Генот одговорен за мажи 1 (MEN1), беа во можност да се идентификуваат. Дефектите во овој ген, која шифрира протеин од 610 амино киселински остатоци (Menin) вклучува глупост мутација, missense мутација и бришење. Кај пациенти со МАЖИ 1 пронајдени околу 300 различни мутации на генот, но во 10-30% од достапните методи за откривање на нив не успее. На производот на овој ген Menin, во интеракција со компонентите на хистон метилтрансфераза комплекс, го контролира изразување на киназа инхибитор на циклин-зависни p27Kip1 и p18Ink4c. Недостаток Menin намалува синтезата на овие инхибитори, а со тоа им дава на регулирање на растот на клетките. Исто така, во отсуство на синтеза Menin активира транскрипција фактор HLXB9, која, исто така, го забрзува растот на клетките.

Во спорадични тумори на ендокрините жлезди, исто така, често се најде МЕН1 генски мутации. Нејзиниот дефект е откриен во клетки од 21% од аденоми на паратироидната жлезди, гастрин 33%, 17% инсулин, VIPoma 50%, 36% бронхијална карциноидни тумори и 5% од тумори на хипофизата. Важно е да се нагласи дека во 10-20% од случаите, и покрај загубата на хетерозиготноста на 11q13 локус, најдете МЕН1 мутации во герминативните клетки не можат. За разлика од мажите 1i, карактер и селективно уништување на индивидуалните ендокрините жлезди не зависи од специфични генски мутации.

синдром Испитување повеќе ендокрина неоплазија тип I (MEN 1)

Акциите MEN 1 помалку од 1% од тумори на хипофизата, 2-4% од случаи на примарен хиперпаратироидизам и околу 25% од гастрин. Затоа, генетска анализа на економски оправдани само кај пациенти со ЗЈН. Во отсуство на мажите 1 семејна историја МЕН1 гаметните мутации откриени во 5% од пациентите со гастриноми, и кај пациенти со 1-2% giperparati-reozom или пролактином. Во вториот случај, генетска анализа треба да се врши само кај пациенти со висок ризик (на пример, со соодветни изрази со роднини). Превоз на мутираниот ген може да се очекува продолжување на развојот на други ендокрини тумори, која бара внимателно следење на пациентите за долго време. За разлика од мажите 1i, МЕН1 откривање на мутации не треба да доведе до дополнителни интервенции (на пример, панкреасот ревизија). Ваквите интервенции не се рамнодушни кон пациентот и ретко се ефективни. Сепак, ако пациентот со хиперпаратиреоидизам кога операцијата е хиперплазија на паратироидните жлезди, како и во случај на релапс хиперпаратироидизам, генетска анализа е потребно, дури и во отсуство на какви било индикации за МАЖИ 1 во семејна историја. Кога изолирани тумори на хипофизата (за разлика од ЗЈН) веројатноста МАЖИ 1, како што е наведено погоре, тоа е многу мал, а не е потребно генетска анализа во овој случај.

Во сите случаи, тоа е потребно да се земат во предвид податоците семејна историја. Пациентите од семејства со мажи 1 нивоа треба да се проверува годишно јонизиран (или "прилагоди") на калциум и PTH. На ниво на гастрин во серумот исто така се тестираат на годишно ниво, и во присуство на Законот за јавни набавки со роднини - и почесто. Дополнителни информации можат да се добијат со користење на примерок секретин. Кога симптомите на хипогликемија се утврди нивото на гликоза, постот инсулин и проинсулинот. Одредување на панкреасот полипептид (PP) може да се открие тумор на невроендокрини клетките на панкреасот. Островските клетки тумори други пребарувања се прикажани, веројатно само во присуство на одредени знаци и симптоми (изобилен дијареа, хипокалемија). Како што е наведено погоре, како тумори обично се толку мали што тие се тешко да се открие дури и со повеќето современи методи. Ова е исто така важи и за тумори на хипофизата. Во отсуство на очигледна клинички манифестации (знаци на зголемена или намалена секреција на хипофизата хормони или манифестации опкружуваат процес седло turcica) може да се ограничи на ниво на пролактин дефиниција серија, а веројатно и ИГФ-1 во серумот. МНР на хипофизата и предниот медијастинум и абдоминална КТ врши на третманот и на секои 3 години.

На следење на пациентите над 10 години на годишно ниво се утврди нивото на гастрин, калциум, албумин, паратхормон, постот и ПП. Некои препорачуваат да се спроведе годишен КТ или МРИ на стомакот и градите, и да се одреди нивото на пролактин, и на секои две години - да се спроведе на МНР седло. Други, пак, се ограничени на извршување на испитувања во ракувањето, и во иднина - на секои 3 години.

треба да се продолжи периодични студии за најмалку 45 години, како што веројатноста за МАЖИ 1 во носители на дефектен ген пред оваа возраст е над 95%. Во понатамошни студии може да се врши поретко. Треба да се запомни дека, сепак, во подоцнежна возраст ризикот од манифестација на МАЖИ 1 не е сведена на нула, а во некои случаи се забележани првите манифестации на овој синдром кај лица кои далеку ги надминува 45. По операција на тумор (на пример, паратиреоидектомија) потребно е продолжи да го следи пациентот, а не да се пропушти повторување или развој на други болести.

Лекувањето на мултипла ендокрина неоплазија тип синдром I (MEN 1)

Отстранување на хиперпаратироидизам кај MEN 1 обично бара отстранување на три и пол на паратироидните жлезди. Половина од четвртиот жлезда е лево, за да се спречи развојот на хипопаратироидизам. Исто така се користи вкупно паратироидектомија со паратироидниот парчиња ткиво за пресадување во левата подлактица. Во овој случај, целосно да се исклучи можноста од постоперативни хипопаратироидизмот се уште не може, но од друга страна, кога субтотална паратироидектомија поголема веројатност да развијат рекурентни хиперпаратироидизам. За време на операцијата профилактички отстрани тимусот, плашејќи се од присуство во него на дополнителните паратироидната или карциноидни.

Заштеда или повторливи хиперпаратироидизам по операцијата кај пациенти со МАЖИ 1 се почести отколку во спорадични случаи. Зголемено ниво на калциум и PTH нивоа во серумот се чуваат по операцијата во 38% од пациентите со мажи 1, и хиперпаратиреоидизам релапс (по 3 или повеќе месеци по намалување нормокалцемија) се јавува кај 16% од овие пациенти. 8-12 години повторување стапка до 50%. Отсуство на ремисија по операцијата е веројатно се должи на присуството на дополнителни паратироидната (речиси 30% од случаите) или ектопична паратироидната жлезда ткиво, како рецидив поврзани со задржување на оригиналниот поттик за ширење на паратироидната жлезда клетки. Повтори операции на вратот на релапс хиперпаратироидизам доведе до излекување кај 90% од пациентите, додека отстранување автографт - само 60%.

Кога гастриномите, кај пациенти со мажи 1 главно се користи инхибитори на протонска пумпа (омепразол), потисне секреција на киселина во стомакот. Еден конзервативен пристап е оправдано со мали агресивноста на таквите тумори во голема мера неуспешни хируршки процедури, како и фактот дека на морбидитетот и морталитетот од пациентите се во голема мера поврзани со хиперсекреција е хлороводородна киселина. Сепак, многу гастриномите (14%) се многу агресивни и често се наоѓаат под слузницата на дуоденумот и во лимфните јазли околу панкреасот. Хируршка ресекција на туморот со прелиминарните воспоставувањето на својата локализација во некои случаи може да доведе до позитивни резултати. Поради зачувување на генетскиот дефект и мултицентрична раст можност гастрин да се излечи поголемиот дел од пациентите се многу ограничени, но намалувањето на масата на туморот може да обезбеди долг период на отсуство на симптоми. Симптоми hypergastrinemia метастази во црниот дроб или други органи исечени инхибитори на протонска пумпа. Во понапредните случаи како палијативна терапија со системска хемотерапија и радиотерапија, и селективно емболизација на хепаталните метастази. Островските клетки тумори на панкреасот, со дијаметар поголем од 3 cm често се малигни и бараат ресекција без оглед на нивната продукција на хормони.

Важно е да се запамети дека калциумот ја стимулира секрецијата на хлороводородна киселина. Отстранување на хиперпаратиреоидизам и хиперкалцемија често намалува секреција на киселина и ја намалува концентрацијата на серумски гастрин. Паратироидектомија обично нормализирање на резултатите од примероците секретин. Околу 66% од пациентите по таквите операции бараат помали дози H₂-блокатори за ублажување на симптомите на ЗЈН.

Спротивно на тоа, гастрин инсулиномна ретко се локализира надвор од панкреасот. Енуклеација на туморот на простатата на главата или слепи ресекција на телото и опашката на телото елиминира хиперинсулинемија се почесто од hypergastrinemia. Кога се користат контраиндикации за операција (на пример, во присуство на тешка напоредни заболувања) или неуспехот да се идентификуваат локализација на туморот диазоксид или верапамил.