Синдром на мултипла ендокрина неоплазија, тип II (Maine 2): причини, симптоми, третманот, симптомите

Овој синдром е поделен на два подтипови: MEN 2а (синдром на Sipple) и мажи 2B. И двете од овие синдроми вклучуваат МТВ и феохромоцитом, но мажите 2а -, исто така, хиперпаратиреоидизам, додека мажите 2B се карактеризира со голем број на дополнителни соматска манифестации, но хиперпаратиреоидизам. Пенетрација Man 2 надминува 80%.

Во двете синдроми MEN 2 МТВ се јавува почесто и порано од другите знаци. Веројатноста за неговиот развој во текот на животот на пациентот е 80-100%. Преканцерозни промени се случуваат хиперплазија парафоликуларните тироидните клетки кои произведуваат калцитонин. Карактеризира мултицентрична растот на туморот и обично е локализиран во горната третина на лобуси на тироидната жлезда (и каде што има многу нормално C-клетки).

Речиси една четвртина од сите МТВ има наследна природа. Околу 45% од овие случаи се јавуваат кај мажите PA, 50% - во изолирана форма МТВ семејството и 5% - МАН личен рекорд. Кај пациенти со МАЖИ 2B МТВ обично се случува на почетокот (често пред возраст од 5) и напредува побрзо отколку во други случаи.

Биохемиски манифестации (и дијагноза) зависи главно за производство на калцитонин хиперпластичните C-клетки, кои реагираат на инфузија на пентагастрин или калциум ненадејно ослободување на овој хормон. Малигните природата на туморот потврдува имунохистохемиските боење на лошо диференцирани ткиво калцитонин. На карактеристична црта на овие тумори се, исто така, екстрацелуларниот амилоидни депозити. Овој материјал е извалкан со антитела на калцитонин, што укажува на присуство во него агрегати хормон ослободен од клетките на туморот. МТВ постепено се шири низ телото, продира во регионалните лимфни јазли и метастазирање на црниот дроб, белите дробови и коските.

Околу 50% од пациентите со мажи 2 развијат феохромоцитом. тие обично се наоѓаат во надбубрежните жлезди, често билатерални, но ретко - малигни. Тие покажуваат типичен клинички симптоми и знаци (артериска хипертензија, главоболка, палпитации, потење) и се дијагностицира со зголемување на нивото на катехоламините и нивните метаболити во плазмата или урината. формирање Масовно во надбубрежните жлезди се откриени од страна на техники на зрачење. Како и во случајот на МТВ, развој феохромоцитом со мажи 2 претходи хиперплазија адреналната медула. Сепак, за разлика хиперплазија клетките на тироидната C, preneoplastic фаза на болеста надбубрежните е тешко да се дијагностицира со биохемиски студии.

Хиперпаратиреодизам со мажи 2 (како во MEN I) се должи на хиперплазија на паратироидната жлезда. Таа се јавува кај околу 25% од пациентите со мажи 2А и многу помалку - со мажи 2B. Од страна на нивните текови, тоа е слично со спорадичен хиперпаратироидизам (т.е. помалку агресивни отколку кај мажите I) и успешно се третира хируршки.

MAN 2 се карактеризира и други фенотипски карактеристики, особено папуларен амилоидоза кожата (пруритична еритематозен исип и Слевање), кои често му претходи на развојот на МТВ. Амилоид во овие папули формираат од кератин, наместо на калцитонин. Патогенезата на овие лезии не е позната, но тие се почести во одредени MEN2 генски мутации [особено водејќи кон замена на цистеин (Cys⁶³⁴) Во протеински производ за тирозин (Tyr)]. Вториот олицетворение MEN 2а семејството изолирани МТВ, поврзани со болеста на Хиршпрунг (конгенитална мегаколон), кои најчесто се откриени од страна на генски мутации RET, што доведува до супституции Cys на позиции 609, 615 и 620. цревни ganglioneuroma, мукозни невром, marfonoidnaya изглед и задебелување нерви корнеална МАЖИ 2B очигледно поврзани со оригиналниот генетски дефект. Нарушувања на интестиналниот мотилитет може да се скрши, што доведува до тешка периодичен запек и дијареа.

Причините и патогенеза на синдромот на мултипла ендокрина неоплазија, тип II (MEN 2)

Патогенеза 2 мажи синдроми истрага во детали. Поврзаност анализа е дозволено да се локализираат на дефектни гени со мажи 2A, МАЖИ 2Б и изолирана семејна МТВ во pericentromeric регионот на хромозомот 10. Во понатаму откри дека дефектен ген е блиску до или идентични protooncogene RET. RET протеин содржи еден трансмембрански домен поседува тирозин киназа активност и рецептор е дел од глијални потекло невротрофичен фактор (GDNF). Оваа рецептор (GDNFR -1) е мембрански протеин (во комбинација со glycosylphosphatidylinositol), чии лиганди, освен GDNF, неуртурин се исто така, persephin, и artemin. Најпрепознатлива карактеристика на неговата структура е присуството на голем број на Cys остатоци во екстрацелуларниот дел RET непосредно пред сегмент трансмембранскиот. Се верува дека нормално овој сајт инхибира интрацелуларен тирозин киназа доменот на RET. RET екстрацелуларниот дел исто така, содржи kadherinopodobny домен. RET синтетизира во различни клетки добиени од нервните сртот и се чини дека играат важна улога во развојот. Ген нокаут во глувци доведува до отсуство на RET intermuscular ганглии субмукозата тенкото црево и дебелото црево, како и различни абнормалности на уринарниот тракт.

RET генски мутации кај пациенти со MEN 2а доведе до супституции Cys остатоци концентрирани во екстрацелуларниот дел од RET-мембрана кодирани секвенци и 10 и 11 егзони. Некои од овие недостатоци се missense мутации, додека други - мали бришења или инсерции, но во сите случаи се однесуваат на еден или друг, врз остатоците на ЗНД. Заедно, овие дефекти сметка за над 97% од сите мутации на генот RET, поврзани со мажите 2А. Во повеќето случаи (84% од случаите) се заменува цис⁶³⁴ аргинин (април), фенилаланин (фен), серија (Ser), глицин (Glu), тирозин (Tyr) и триптофан (Trp). Замена на cis⁶³⁴ на април поврзани со развојот на хиперпаратиреоидизам, и на секој од овие амино киселини - со развојот на феохромоцитом. На замена удел цис⁶³⁴ на април сметка за 64% од сите промени ова кодон. Интересно, вметнување на четири амино киселини помеѓу Cys⁶³⁴ и април⁶³⁵ МТВ и предизвикува висока фреквенција хиперпаратироидизам, но не и феохромоцитом.

Иронично е тоа што кај пациенти со изолирана семејна МТВ има многу од истите мутации кои се карактеристични за MEN 2а. Очигледно, на оваа болест има некои фактори се ограничи опсегот на RET мутации само парафоликуларните тироидните клетки. Во прилог на замена на cis⁶³⁴ на Апр, изолирани семејството на МТВ и други мутации откриен, повеќе специфични за болеста. Замена на cis⁶³⁴ Таа има голем потенцијал за трансформација на клетките од замена на други аминокиселини. Всушност, 60% од изолирани семејство МТВ RET мутации кои влијаат на ЗНД и не се поврзани со подоцна трансформација на тироидната C-клетки. Сепак, други клинички манифестации (големината на туморот, билатерални лезии и појавата на лимфните јазли метастази) кога мутации кои влијаат не влијаат cis истото.
За разлика од мажите 2А и изолирана семејна МТВ, МАЖИ 2B додека мутации кои влијаат на ЗНД, се водат за исчезнати. Повеќе од 95% од ФБ МАЖИ најде замена Мет⁹¹⁸ треонин (Thr). Некои пациенти да најде други дефекти - замена на Ала⁸⁸³ Фен за и Сер⁹²² Гуми, како и моно-алелни замена вратило⁸⁰⁴ во Метрополитен и Сер⁹⁰⁴ на ЗНД. Околу 50% од мажите 2B развива како резултат на мутации de novo. За било кои причини, овие мутации се најдат речиси исклучиво во татковата алел на генот.

Во 30-40% од случаите на спорадичната МТВ и околу 10% од случаите се спорадични феохромоцитом соматски мутации, идентични герминативни мутации на мажите Па и изолирана семејна МТВ, како и типични МАЖИ 2B замена Мет⁹¹⁸. Овие мутации се речиси никогаш не се најде во спорадичен хиперпаратироидизам. замена Мет⁹¹⁸ RET протеин е поврзан со особено негативни клинички исход на спорадични МТВ.

Тесно поврзана локуси откриени RET да Hirschsprung болест, се карактеризира со оштетен развој на intermuscular ганглион hindgut. Во тешки случаи, тоа води до мегаколон (фенотип слична на онаа кај глувците со ген нокаут RET). Пациентите од семејства со болеста на Хиршпрунг многу мутации кои ги кршат изградба и интра-и екстрацелуларниот домен на RET. Некои од нив (на пример, бришење) се меша со генска експресија. Заедно со податоците добиени кај глувците со нокаут на RET, тоа укажува Hirschsprung болест е последица на целосно губење на неговата функција ( "null фенотип"). Интересно е дека кај некои пациенти, постојат манифестации како MAN 2 и Хиршпрунг болест. Резултати во овие случаи RET мутации се одговорни за замена Cys на април на позиција 609, 618 или 620. Ова придонесува не само за димеризација на RET, а зголемување на неговата тирозин киназа активност, но, очигледно, и го нарушува нејзиниот транспорт до клеточната мембрана. Може да се претпостави дека на надмоќ на еден или друг механизам во различни клетки резултати во било активирање (како кај MEN 2), или за да се потисне RET (како во Hirschsprung болест).

Кога мажите 2A се зголемува RET активност, веројатно се должи на отстранување на инхибиторен ефект на цистеини екстрацелуларниот домен од него кој се промовира димеризацијата на RET, а со тоа автофосфорилација се зголемува нејзината тирозин киназа активноста. Кога мажите 2B се менува очигледно, подлогата специфичноста на тирозин киназа RET, и утврди дека овој фенотип. За разлика од вообичаените супстрати (подлоги сличен на фактор за епидермален раст), тоа го фосфорилира протеините и оние кои вообичаено се фосфорилираниот Src семејството цитоплазматски тирозин киназа и Аб и се вклучени во сигнални патишта регулира клеточниот раст. Така, само една промена во специфичност супстрат на мутант на тирозин киназа RET со мажи 2B доволни за амплификација на митоген стимуланс. Покрај тоа, кога RET MEN 2B активната отколку во MAN PA фосфорилира Tyr¹⁰⁶², која служи како врзувачкото место (dokingsaytom) многу ефекторни протеини, вклучувајќи Таа и фосфатидилинозитол 3-киназа. Ова значи дека кога RET МАЖИ 2B силно активира следните линкови на сигналните патишта во ќелијата отколку во ПС на MAN и осамена семејство МТВ.

Испитување на синдромот на мултипла ендокрина неоплазија, тип II (MEN 2)

Да ги идентификуваат специфичните мутација на RET генот MEN 2а, мажите 2B и изолирана семејна МТВ се користи полимераза верижна реакција (PCR). Во 95% од случаите врз Man 2 се познати мутации на генот (на пример, мажите 2А за повеќето типични мутација која води до замена на Cys⁶³⁴ на април). Кај пациенти со недостаток на било кој познат мутации може да се врши анализа хаплотип (со информативна генетски маркери и други пациенти во семејството).

Од семејна МТВ често се манифестира како спорадични, а речиси 6% од пациентите со спорадични МТВ се носители на мутациите микроб RET, генетска анализа требаше да го носат сите пациенти со овој тумор. Според достапните податоци, 40% од таквите превозници мутации МТВ не е клинички се манифестира до 70-годишна возраст. Врз основа на ова, некои автори предложија истражување на овие пациенти годишно трошат тироидектомија и само на појавата на клинички или биохемиски (примерок пентагастрин) потпише МТВ. Исклучок ќе биде пациенти со мажи 2B или особено агресивни форми на МТВ изолирани семејство (што покажува профилактички тироидектомија оглед на симптомите или биохемиски докази на болеста).

Сепак, повеќето автори препорачуваат тироидектомија носат сите носители на мутациите RET, поврзани со мажите 2. Овој став овозможува високо вкупно пенетрација МТВ кои (вклучувајќи ги и клинички и претклинички фази на болеста) е блиску до 100% сензитивност и специфичност на генетска анализа (со користење на PCR) тешкотии долгорочно следење на пациентите и често се повторува биохемиски студии, како и можноста за лажно-негативни и лажно позитивни тест со пентагастрин. Во корист на овој пристап е докажано од страна на голем број на клинички податоци, според кои пациенти со генетски дефект во ткивото на тироидната отстранети, но резултатите од тестовите со нормална pentagstrinom, кои се наоѓаат C-клетка хиперплазија и рана фаза МТВ. Сето ова укажува на приговори против несолвентност почетокот на операцијата може со сигурност да се спречи развојот на МТВ.

Третман на синдромот на мултипла ендокрина неоплазија, тип II (MEN 2)

Во наследни MTC бара целосна тироидектомија со дисекција на лимфните јазли, радикална пристап, бидејќи помалку (се должи на растот мултицентричен тумори) со кои се соочува релапс на болеста. Комплетност на работа се проверуваат од страна на одредување на нивото на базалната и стимулирана на серумскиот калцитонин. Повеќето лекари веруваат дека операцијата треба да се врши веднаш по откривање на генетски дефект во пациентот. Кога мажите 2B тироидектомија е обично врши до 6 месеци, а во MEN 2а - до 5 години. Кај пациенти со МАЖИ 2B, управувана во првата година од животот, тоа е многу често се наоѓаат микроскопски фокуси на МТВ во отстранетата ткиво, а понекогаш и неговите метастази. Пред операцијата на вратот на сите пациенти треба да се провери за присуство на феохромоцитом. Кога метастатски работа МТВ не одредува излечи пациентот, туку само намалување на масата на туморот. Локализација на фокуси на рак се утврди користење на MRI или селективен венска катетеризација, со следните определување на калцитонин, во примероци од крв. Зрачење и хемотерапија се неефикасни, и овие третмани имаат прибегнаа во суштина само во напредни фази на болеста.

Третман за феохромоцитом Man 2 не се разликува од онаа на пациенти со спорадични тумори. Пред хируршка ресекција на туморот на употреба - (а понекогаш и -) тори единица за олеснување на хипертензија и нормализирање на интраваскуларниот волумен. Со оглед на честите неуспехот на двете надбубрежните жлезди во такви случаи, некои автори препорачуваат правото да одлучуваат за билатерална адреналектомија. Сепак, билатералните pheochromocytomas не се наоѓаат сите bolnyh- Покрај тоа, овие тумори се ретко малигни. Затоа, поголемиот дел од наведените оправдано отстранувањето на првата операција само зголемување на надбубрежните следи внимателно да се следат пациентите за да не се пропушти развој на туморот во вториот жлезда. Овој пристап ја елиминира многу пациенти од постојана адренална инсуфициенција, вклучувајќи опасност за животот.