Фармакологија свет искуство со имипенем / циластатин и меропенем во клиничка пракса

V.B.Beloborodov

Руската медицинска академија на постдипломски образование, Москва

воведувањето

Употребата на карбапенеми во клинички praktikeposvyascheno голем број kontroliruemyhissledovany, од кои повеќето provodilassoglasno критериумите на медицина базирана на докази. Vysokayaklinicheskaya ефикасноста на карбапенеми кај пациенти со полимикробни naiboleetyazhelyh nozokomialnymiinfektsiyami привлекува внимание praktikuyuschihvrachey на овие лекови. Индикации primeneniyukarbapenemov постепено се проширува. Целта е nastoyascheyraboty критичка анализа sravnitelnyhissledovany имипенем / циластатин и меропенем, толкувањето на резултатите и формулирање на препораки poprimeneniyu лекови во пракса. Некои прашања во врска со употребата на карбапенеми, веќе се освети votechestvennoy литература [1-5].

историја на случајот

Карбапенеми како антибактериски лекови poyavilisv клиничка пракса во средината на 80-тите. Pervympredstavitelem оваа група на лекови bylimipenem / циластатин. А карактеристика на дрога беше ochenshiroky спектар антибактериско дејство. Надвор spektraaktivnosti се релативно ретки vstrechayuschiesyamikroorganizmy како што се Stenotrophomonasmaltophilia, Burkholderia cepacia, Enterococcusfaecium а некои Corynebacteria. Mnogochislennyeissledovaniya микроорганизмите изолирани од razlichnyhpatsientov, не укажуваат на појава на резистенција kpreparatu. Исклучок беше само PseudomonasaeruginosaВо медицински центри каде preparatprimenyalsya доволно често, што беше забележано појавата на резистентни микроорганизми do20%.

Во 90 години во клиничката пракса беше vnedrenvtoroy карбапенеми дрога група - меропенем (vdannom Ние не го сметаат карбапенеми произведени во Јапонија, поради нивното отсуство од mirovomrynke). issledovanieaktivnosti овие компаративни подготовки се извршени во витро [6]. Rezultatypodtverdili висок карбапенеми ефикасност votnoshenii микроорганизми за производство на b-лактамаза idrugie механизми на отпорот против kotoryhnedostatochnuyu ефикасност demonstrirovalitsefalosporiny третата генерација, и комбинации од laktamovs b-b-лактамаза инхибитор. Овие својства pozvolyalirekomendovat карбапенеми за емпириски monoterapiiinfektsy различна локализација во реанимација iintensivnoy терапија. Истовремено, ин витро priissledovaniyah nekotoryerazlichiya се пронајдени во спектарот на антимикробно дејство на имипенем imeropenema (Табела 1).. votnoshenii Грам - повеќе vysokayaaktivnost имипенем / циластатин во otnosheniigrampolozhitelnyh патогени и меропенем е пронајден. Poyavleniesudorog почесто кај пациенти со бактериски porazheniyamitsentralnoy нервен систем (CNS) служи ogranicheniemk употреба на имипенем / циластатин во патологија TsNSvoobsche.

Табела 1. антимикробната активност (MPK90) имипенем / циластатин и меропенем (mg / l) vtnoshenii најважните патогени [6].

Фармакодинамски студии укажале на сличноста на фармакокинетски naneobychaynoe profilyaimipenema и меропенем [7]. Важен аргумент во polzuvozmozhnosti нивната употреба кај пациенти со poliorgannoynedostatochnostyu нема акумулација на upatsientov на дрога со хепатална инсуфициенција. Овие плазма концентрации е наведено podinamike naneobhodimost повтори администрација на лекови преку 8 ch.Prichem идентификувани карактеристики vnutrivennogovvedeniya препарати. За администрирање на 1 g imipenemarekomendovalas времетраење инфузија од 40 - 60 Mingwu избегнување на појава на несакани настани во videtoshnoty и повраќање. Администрација на 1 g на меропенем може да bytproizvedeno како болус или краткорочни (20 - 30 мин) капка по капка инфузија. Постои форма на имипенем во doze500 mg за интрамускулна администрација. Меропенем takzhemozhet администриран интрамускуларно.

абдоминална сепса

Во клиничката пракса, исклучително широк карбапенеми spektrantibakterialnoy активност vsegoprivlekatelen пред се за третман на хируршки пациенти sabdominalnym сепса. Третманот вклучува хируршки infektsiibryushnoy празнина provedenietreh последователни фази на третманот.

Првиот чекор вклучува третман provedenieintensivnoy предоперативна подготовка: vosstanovlenievodno електролитниот баланс, елиминирање volemicheskihnarusheny и истовремено со оваа primenenieantimikrobnyh препарати. Покрај тоа антимикробни preparatydolzhny бидат ефикасни против и аеробни ianaerobnoy флора. Ова следи од sovremennyhpredstavleny етиологијата на перитонитис, повеќето chastoyprichinoy кои се полимикробни асоцијација. Kakpravilo, тие вклучуваат грам-негативни бактерии, анаеробни бактерии (Bacteroides) и ентерококи. Бактериите претставен Spektrgramotritsatelnyh E.coli, Klebsiella spp., Pseudomonas spp., Enterobacter spp., Serratia spp, Citrobacter spp. и Proteus mirabilis[8]. Анаеробна флора од најчесто откриениBacteroides fragilis, кои се врзуваат tyazheluyudestruktsiyu ткива и можноста за развој на бактериемија [9]. Ентерококи, особено E.faecalis, chastovydelyayut содржината на абдоминалната празнина на пациентите, иако улога во патогенезата на перитонитис целосно деинсталиран, но имаат способност да предизвика ranevuyuinfektsiyu без сомнение [10]. Конечно, здружението на аеробни и анаеробни флора obladayutsinergidnym акција во патогенезата на перитонитис, prichemnaibolee забележано асоцијација E.coli иB.fragilis [11].

Втората фаза од третманот на абдоминална сепса yavlyaetsyaoperatsiya насока на елиминирање на изворот на инфекцијата, лаважа и абдоминална дренажа. Podderzhanieadekvatnogo крвен нивоа на антибиотици во оперативната фаза на лекувањето protsesseprovedeniya безбедност obespechivaetotnositelnuyu на hirurgicheskogovmeshatelstva на nimbakteriemii развој поврзани.

Во третата фаза од третманот preparatyigrayut антимикробна клучна улога во искоренувањето на микроорганизми izpervichnogo огништето граница инвазија на флора vokruzhayuschie органи и ткива, спречување formirovaniyaabstsessov абдоминална и поткожното kletchatke.Vazhnost комбинација соодветен хируршки третман ieffektivnoy антибактериска терапија abdominalnogosepsisa, исто така, не се сомневам.

Последните дваесет години на стандардни antimikrobnoyterapii беше комбинација на 2 - 3 antibakterialnyhpreparatov. Обично во комбинација аминогликозид (потиснување на грам-негативна флора) акција santianaerobnym дрога (метронидазол или клиндамицин) и на пеницилин (ентерококи потиснување). Antimikrobnyyspektr карбапенеми дозволено да се спроведе empiricheskuyumonoterapiyu абдоминална сепса. Preimuschestvamonoterapii многу автори објасни primeneniyaantibakterialnogo леснотија на подготовка, пониски opasnostirazvitiya токсични ефекти што произлегуваат од vzaimodeystviyakazhdogo антимикробни drugimipreparatami и едни со други. Неколку студии byloposvyascheno компаративна ефективност imeropenema имипенем во третманот на хируршки bryushnoypolosti инфекции [12-14]. Во овие студии, третманот на абдоминална сепса sravnivalieffektivnost odinakovymidozirovkami карбапенеми: 3 или 1,5 грама на ден. T.e.vvedenie имипенем и меропенем произведени ili0,5 на 1 g на секои 8 часа (Табела. 2). Треба да се напомене chtosravnivaemye групи на пациенти биле соодветни pochislennosti и демографски карактеристики. Strukturahirurgicheskoy патологија во две групи, исто така, neimela значајни разлики. Добиените rezultatyeffektivnosti имипенем и меропенем дозволено avtoramsdelat заклучок за ефикасноста vodinakovyh еднакви дози кај пациенти со хируршка infektsieyorganov стомакот.

Табела 2. Клиничка ефикасност imikrobiologicheskaya во директна sravnitelnyhissledovaniyah имипенем и меропенем кај пациенти styazhelymi инфекции на различни локализација

Во една неодамнешна студија [15] provodilisravnitelnoe студија ефикасноста vdoze имипенем и меропенем 1,5 g во доза од 3 g на ден. Во etomprospektivnom mnogotsentrovomissledovanii рандомизирани 201 пациенти со дифузна ogranichennymperitonitom и, исто така, не постои значајна razlichiyklinicheskoy и микробиолошка ефикасност imipenemai меропенем. Друга студија во 161 пациенти sintraabdominalnymi инфекции odinakovayaeffektivnost меропенем покажува дневна доза од 1,5 g iimipenema во дневна доза од 2 g [15а] (Табела 2). Etiissledovaniya исто така, покажа дека очигледно се препорачува и се користат во nastoyascheevremya дрога доза имаат значителни "zapasprochnosti" против клинички значајни флора.

Долните респираторни инфекции

Етиолошка причина за пневмонија стекната во заедницата е Streptococcus pneumoniae светот заедно. И покрај појавата на vliterature информации за видови на пневмококи на пеницилин snizhennoychuvstvitelnostyu, информации за obnaruzheniipnevmokokkov резистентни на пеницилин, да territoriiRF многу ограничен. Според нашите податоци, takieshtammy исклучително ретки. Значи, прашањето oprimenenii карбапенеми со инфекции на долниот dyhatelnyhputey е многу важно во однос kpatsientam, транспорт на болничката пневмонија.

инфекции на долниот респираторен тракт се пати naiboleechastym otdeleniyahreanimatsii нозокомијалните инфекции во интензивна нега [16] voznikayutprimerno 20% од пациентите кои provoditsyaiskusstvennaya вентилација (AV) [17] .Etiologicheskaya dyhatelnyhputey пониски структура инфекции кај пациенти кои се вентилација, за да остане nastoyaschegovremeni истражуваните. Прво, etosvyazano со циклични промени во флората, kontaminiruyuscheyverhnie дишните патишта во терапија на позадината provedeniyaantibakterialnoy. Во овие случаи, тоа etiologiyainfektsii да бидат поврзани со времетраењето provedeniyaIVL донесени во одделот за тактики antibakterialnoyterapii (вклучувајќи тематски антибиотици -aminoglikozidov) и времето на собирање на материјал за истражување dlyamikrobiologicheskogo. Второ, не постои donedavnego metodikazabora ист тип на материјал за микробиолошко испитување upatsientov со болнички инфекции nizhnihdyhatelnyh патеки и според тоа, не се добиени mikrobiologicheskihdannyh толкување problemyklinicheskoy. Примена на методот бронхоалвеоларната stselyu земање примероци за микробиолошка issledovaniyapozvolilo добијат објективни податоци за etiologiiventilyator-поврзани пневмонии и izbegatkontaminatsii мостра земена за сеење (Табела 3).. Kakvidno од табелата, Грам-негативни бактерии беа презентирани naiboleechasto atsinetobakteriyami, Klebsiella isinegnoynoy стапче. Меѓу Грам-позитивни Staphylococcus kokkovdominiroval. Печурки биле само 3% од микроорганизми - vozbuditeleyventilyator-асоцирана пневмонија.

Табела 3. Етиологија nozokomialnyhinfektsy на долниот респираторен тракт [17]

Микробиолошките податоци може значително да влијае на naantibakterialnuyu терапија пневмонија [18]. Soglasnodannym прикажани во табела. 4, вкупно klinicheskoypraktike kombinirovannuyuantibakterialnuyu терапија се администрира почесто. Во овој случај, бројот на пациенти третирани со аминогликозиди и protivosinegnoynyepreparaty зголеми малку, и бета-laktamnyeantibiotiki со бета-лактамаза инхибитори, tsefalosporinyi имидазоли - благо опаѓање. Во исто vremyaprimenenie имипенем и ванкомицин се зголеми 3 и 2,5 пати, соодветно. Ова следи од etiologicheskoyharakteristiki вентилатор-асоцирана пневмонија и резултатите од студиите отпор konkretnyhpatsientov флора. Маса. 2 претставува резиме на клинички и бактериолошки sravnitelnyedannye effektivnostiimipenema и меропенем кај пациенти со пониски nozokomialnymiinfektsiyami респираторниот тракт. Овие dannyesvidetelstvuyut за истиот клиничката ефикасност ibakteriologicheskoy имипенем и меропенем.

Табела 4. Промена taktikiantibakterialnoy терапија (ABT), по provedeniyabronho-алвеоларна лаважа (BAL) и bakteriologicheskogoissledovaniya [17].

инфекции на кожата и меките ткива

меките ткива, инфекции можат да бидат samostoyatelnymvidom инфекција или сериозна компликација кај пациенти lecheniyahirurgicheskih и траума. Tyazhelymbakterialnym инфекции на кожата и поткожното kletchatkiposvyascheno голем број на студии. Еден iznaibolee чести видови на инфекција е tsellyulit.Naibolee чести патогени се целулитStreptococcus pyogenes (Бета gemoliticheskiystreptokokk група А), барем - Staphylococcusaureus или здружение на овие две микроби. Во osobyhusloviyah предизвикано од исхемија (гангрена) ilimetabolicheskim (дијабетес) лезија mogutbyt патогени Грам-негативни бактерии (E.coli, P.aeruginosa). Во случај на некротизирачки podkozhnyhinfektsy освен Streptococcus pyogenes vozbuditelyamimogut биде bakteroidy.Infektsii меките ткива аеробни грам-негативни бактерии ianaerobnye грам-позитивни коки, како и многу различни во klinicheskimproyavleniyam често се полимикробни во природата. Poetomustandartom третман до неодамна yavlyalaskombinatsiya две или повеќе антимикробна preparatov.Materialy Компаративна студија effektivnostiimipenema меропенем и, за жал, тоа не е претставен takshiroko. Во почетокот на студии имипенем (. 1985 и 1988 година) покажа клиничката ефикасност во 95% од пациентите и микробиолошка ефикасност - 88% [20, 21]. Во компаративна студија на имипенем (2r / D) и меропенем (1,5 g / ден) 1995 Г. [22] во 249 невидливи разлики во клинички и mikrobiologicheskoyeffektivnosti препарати (Табела 2).. По kursaprimeneniya карбапенеми во 19 (8%) пациенти од микробиолошки 249vyyavlena неефикасност. Сепак iznih само 9 пациенти (3 третирани со меропенем, U6 добивањето имипенем) беше обележан neudovletvoritelnyyklinichesky ефект. сите тие имале длабоки апсцеси, како и во процесот на тестирање на лекови во 8patsientov овие апсцеси се отворија. Кај 3 пациенти (2poluchali меропенем и 1 - имипенем), и покрај присуството на рана патоген, по preparatasostoyanie текот постепено се подобри без антибиотици или хируршки dopolnitelnogoprimeneniya obrabotkirany. Во 6 пациенти (2 третирани со меропенем и 4 третирани со имипенем) беше потребно prodolzheniyaantibakterialnoy терапија, и поголемиот дел од sperehodom да флуорохинолони. Инциденцата на несакани yavleniypri апликација карбапенеми gruppahstatisticheski во однос не се разликуваат или во chastotevozniknoveniya ниту манифестација на гравитацијата. Така, оваа студија ги потврди истата effektivnostimipenema и меропенем кај пациенти со тешка infektsiyamimyagkih ткива.

комплицирани uroinfektsii

Комплицирани uroinfektsii се јавуваат се против, imeyuschihsyapredraspolagayuschih фактори (опструкција и strikturyuretry, уролитијаза, хипертрофија на простатата) vrezultate медицински процедури (катетеризација) ilimehanicheskih повреда (траума). Обично lechenieoslozhnennyh uroinfektsy parenteralnogoprimeneniya започне со антибиотици од широк спектар, kotoryepreimuschestvenno бубрезите. Оваа концентрација dostigayutsyavysokie дрога во урината. Исто така, вклучувањето во воспалителниот процес паренхим pochkitrebuet antibakterialnyhpreparatov висока концентрација не само во урината, но исто така и во ткивата на бубрезите, на барање chtonevozmozhno uroseptikov.

Тоа веќе беше прикажан effektivnostimipenema висок кај пациенти со комплицирани uroinfektsiyami [23] .Poetomu по појавата на клинички praktikemeropenema за следните prospektivnogomnogotsentrovogo студија sravnenieeffektivnosti имипенем и меропенем дале kategoriipatsientov. Вкупно 235patsientov учествуваа во студијата, тие биле рандомизирани во две групи кои не се разликуваат за демографските tyazhestisostoyaniya податоци на влез во студијата, времетраењето на инфекцијата пред третманот inozologicheskoy структура уролошки абнормалности. Kakvidno од податоците презентирани во табелата. 2, а во клинички dostovernyhrazlichy се пронајдени bakteriologicheskoyeffektivnosti препарати. Neobhodimootmetit дека на прием во болница дијагнози naiboleechastymi беа инфекција на уринарниот тракт (74% кај пациенти третирани со меропенем и 78% кај третирани имипенем) и пиелонефритис (13 и 15%, соодветно). Во доцна по okonchaniyalecheniya карбапенеми (повеќе од 3 недели) udovletvoritelnyyklinichesky третман ефект е откриен кај 87% од пациентите третирани со меропенем и во 83% од пациентите poluchavshihimipenem. Во исто време на бактериолошки ефект bylotmechen кај 79% од пациентите третирани со меропенем, а 70% се третираат со имипенем (значајни разлики невидливи). И ibakteriologichesky задоволителен клинички ефект беше забележано во patsientovobeih групата како целина и за индивидуалните vidovinfektsii. Микрофлора на пациенти со neudovletvoritelnymklinicheskim или бактериолошки резултат lecheniyabyla истрага за чувствителност на karbapenemam.Vyyavleno што ќе ја изолира од пациентите poluchavshihimipenem, 98% од видовите биле чувствителни на oboimkarbapenemam. Видови од пациентите третирани со меропенем, v98% од случаите биле чувствителни на меропенем и имипенем 100% -k. Овие податоци укажуваат дека клиничката chtovyyavlennaya неефикасноста на дел од patsientovne бил поврзан со недоволно chuvstvitelnostyumikroflory да карбапенеми. Генерално provedennoeissledovanie покажа висока ефикасност lecheniyaoslozhnennyh uroinfektsy карбапенеми и otsutstvierazlichy во клинички и bakteriologicheskoyeffektivnosti имипенем и меропенем.

заклучок

Критичка анализа на објавени податоци покажуваат на многу висока ефикасност на карбапенеми кај пациенти со различни инфекции soslozhnennymi ietiologii локализација. Студии не pozvolyayutvydelit користите било која од изборот karbapenemov.Poetomu на одредена дрога е во голема мера и субјективни. Сепак, податоците добиени со користење на методи dokazatelnoymeditsiny не покажуваат разлика veffektivnosti имипенем и меропенем пациенти sabdominalnym сепса, болнички infektsiyaminizhnih дишните патишта, тешки инфекции на кожата imyagkih ткива uroinfektsiyami комплицирано.

Во оваа смисла, ние треба да го испита taktikeprimeneniya карбапенеми во клиничката пракса. Vysokayaeffektivnost од широк spektramikroorganizmov, вклучувајќи и патогени nozokomialnyhinfektsy диктира потребата за повеќе shirokogoprimeneniya карбапенеми. Ова е особено важно во тешки или sluchayahrazvitiya критична состојба vrezultate инфекции со карбапенеми неидентификувани etiologiey.Primenenie pripodozrenii е релевантен за полимикробна инфекција. Effektivnoepodavlenie тешки инфекции, особено во случаи не се поврзани со потреба од итна hirurgicheskogolecheniya понекогаш останува единствената шанса за spaseniezhizni пациентот.

Високата цена на карбапенеми suschestvennoogranichivaet нивната примена. Иако nalichieissledovany укажува rannegoprimeneniya карбапенеми предности во споредба со kombinirovannoyterapiey во случаи на сериозни инфекции со kriteriyustoimost / ефикасност досега etidannye остануваат неискористени. Екстремно nizkiyuroven материјална поддршка здравјето Нед можно да се купат лекови во оваа сума vdostatochnom група.

Значајна улога во намалувањето на трошоците за primeneniekarbapenemov можат да обезбедат транзицијата да се формира preparatadlya интрамускулна инјекција. карбапенеми апликација vvide интравенска инфузија, генерално soprovozhdaetsyabystrym потиснување на инфекции. Последователните транзиција navnutrimyshechnuyu формираат подготовка може да биде osuschestvlenposle обновување и централно perifericheskogokrovoobrascheniya бидејќи само под овие услови mozhnorasschityvat kontsentratsiipreparata на соодветен крв по интрамускулна vvedeniya.Ekonomichesky ефект врз интрамускулна vvedeniepreparata трансфер е да се намалат трошоците за стекнување на антибиотик svyazannyhneposredstvenno (околу v1,5 - 2 пати). За жал, интрамускулна vvedeniepreparatov важи само за не-тешки инфекции.

И покрај овие проблеми, perspektivyprimeneniya карбапенеми треба да се смета blagopriyatnymi.Vo Прво, ова се должи на исклучително klinicheskoyeffektivnostyu оваа група на антибактериски preparatov.Vo Второ, на општите демографски трендови (uvelichenieudelnogo на стари и сенилни), зголемен хируршки активност во кардиоваскуларниот протетски sosudistoyi хирургија, проширување терапија vozmozhnosteyintensivnoy vozrastayuscheyaktualnostyu нераскинливо поврзана со нозокомијални инфекции и потребата да се антибиотици, особено karbapenemov.V Трето, поедноставување и cheapening primeneniyakarbapenemov (образец за интрамускулна инјекција), со појавувањето во блиска иднина употреба dlyaperoralnogo лекови да ги направи подостапни.

референци:

1. Јаковлев SV, Јаковлев VP Меропенем - novyybeta-лактамски карбапенемски антибиотик за lecheniyatyazhelyh болнички инфекции. Билтен intensivnoyterapii. Meronem. Prilozhenie.1997- 1-9.
2. Гелфанд BR, Gologorsky VA Burnevich С.З. etal. Абдоминална сепса: модерна поглед nanestareyuschuyu проблем. Стратегија и тактика lecheniya.Vestnik интензивна нега. Meropenem.Prilozhenie.1997- 10-6.
3. Strachunsky ЛС, Козлов РС, Stetsyuk ОУ, Rozenson O..L. проблеми karbapenemnyhantibiotikov избор на крајот на 90-тите години. Клин. Farmacol. iterapiya 1997 6 (4): 59-63.
4. Beloborodov VB Nozokomialnoyinfektsii проблем во единици и intensivnoyterapii интензивна нега и улогата на карбапенеми. Клин. Farmacol. iterapiya. 1998 7 (2): 13-6.
5. Zaitsev АА, Карпов ОИ Резултати од 15-годишниот opytaprimeneniya карбапенеми. Клиничка фармакологија iterapiya. 1999- 8 (2): 61-4.
6. Едвардс JR, Тарнер PJ. Лабораториски податоци whichdifferentiate меропенем и имипенем. Scand J InfectDis (Suppl) 1995 96: 5-10.
7. Drusano GL, Hutchison М. фармакокинетиката ofmeropenem. Scand Ј зарази ДИС (Suppl) 1995 96: 11-16.
8. Mosdell ДМ, Морис ДМ, третман Voltura DE et al.Antibiotic за хируршки перитонитис. AnnSurg 1991- 214: 543-9.
9. BENNION РС, Барон EJ, Томпсон JE et al. Thebacteriology на гангрена и perforatedappendicitis колумнист. Ен Surg 1990- 211: 165-71.
10. Barie PS, Christow NV, Dellinger ЕП et al.Pathogenicity на Enterococcus во surgicalinfections. Ен Surg 1990- 212: 155-9.
11. Хопкинс ja, JC Ли, Вилсон SE. Подложност ofintra-абдоминална изолати на работа: а predictorof постоперативни инфекции. Сум Surg 1993- 59: 791-6.
12. Sartoretti C, Attinger Б, Шилинг J et al.Meropenem наспроти имипенем во третманот ofabdominal инфекции. Апстракт N 1583, 32ndInterscience конференција за антимикробни агенси andChemotherapy, Американското друштво за микробиологија, Вашингтон, 1992 година.
13. Шведската истражувачка група. Меропенем versusimipenem / циластатин за третман на интра-abdominalinfection. Апстракт N 726, 6-ти Европски конгрес ofClinical Микробиологија и инфективни болести, Севилја, Шпанија, 1993 година.
14. Геруланос С.Ј. и Меропенем Студија Group.Meropenem наспроти имипенем / циластатин inintra-абдоминални инфекции треба да се оперира. JAntimicrob Chemother 1995 36 (Suppl A): 191-205.
15. Basoli А, Meli З.Е., Mazzocchi P et al.Imipenem / циластатин (1,5 g на ден) наспроти меропенем (3.0 g на ден) кај пациенти со интра-abdominalinfections: резултати на потенцијален, рандомизирана, мултицентрична судењето. Scand Ј зарази ДИС 1997-1929: 503-8.
15. (A). Занети G, Harbarth С.Ј., Trampuz А, et al. Меропенем (1,5 g / ден) е како ефективна asimipenem / циластатин (2 g / ден) за третман ofmoderately severery интра-абдоминална инфекции. JntJ Antimicrob Аг 1999- 11 (1): 107-13.
16. Винсент JL, Binari диџеј, Сутер премиерот et al. Theprevalence на болничка инфекција во интензивна carein Европа. Резултати од Европската преваленција ofinfection на интензивна нега (еп) студија. JAMA-1995- 274 (8): 639-44.
17. Луна CM, Vujacich P, Niederman MS et al. Impactof BAL податоци во терапијата и исходот ofventilator-асоцирана пневмонија. Градите. 1997-111 (3): 677-85.
18. Патека H, Hamacher J, Eller J, Шаберг T.Changing улога на карбапенеми во третманот oflover инфекции на респираторниот тракт. Scand J InfectDis Suppl 1995 96: 17-23.
19. Garau Ј, Blanquer Ј, Кобо L et al. Идни, рандомизирана, мултицентрична студија на меропенем versusimipenem / циластатин како емпириски монотерапија во severenosocomial инфекции. Eur J Clin Микробни InfectDis 1997 16 (11): 789-96.
20. Marier РЛ. Улогата имипенем / циластатин во thetreatment на инфекции на меките ткива. Am J Med. 1985-1979: 140-4.
21. Гулд IM, Хадсон М, Морис J et al. Imipenemversus стандардната терапија во третманот на serioussoft ткива инфекции. Дрога Exp Clin Res 1988- 14: 555-8.
22. Николс РЛ, Смит ЏВ, Geckler RW, Вилсон SE.Meropenem наспроти имипенем / циластатин во thetreatment хоспитализирани пациенти со кожа и softtissue инфекции. Јужна Med J 1995 88 (4): 392-404.
23. Yoshida K, Кобајаши N, Tohsaka A et al.Efficacy на натриум имипенем / циластатин на patientswith комплицирани инфекции на уринарниот тракт следат thefailure на претходно антимикробни агенси. Hinyokika1992- 38: 495-9.
24. Кокс CE, Холовеј WJ, Geckler RW. A multicentercomparative студија на меропенем andimipenem / циластатин во третманот на инфекции complicatedurinary тракт во болница patients.Clin зарази Dis 1995 21 (1): 86-92.

V.B.Beloborodov

Руската медицинска академија на постдипломски образование, Москва

воведувањето

Употребата на карбапенеми во клинички praktikeposvyascheno голем број kontroliruemyhissledovany, од кои повеќето provodilassoglasno критериумите на медицина базирана на докази. Vysokayaklinicheskaya ефикасноста на карбапенеми кај пациенти со полимикробни naiboleetyazhelyh nozokomialnymiinfektsiyami привлекува внимание praktikuyuschihvrachey на овие лекови. Индикации primeneniyukarbapenemov постепено се проширува. Целта е nastoyascheyraboty критичка анализа sravnitelnyhissledovany имипенем / циластатин и меропенем, толкувањето на резултатите и формулирање на препораки poprimeneniyu лекови во пракса. Некои прашања во врска со употребата на карбапенеми, веќе се освети votechestvennoy литература [1-5].

историја на случајот

Карбапенеми како антибактериски лекови poyavilisv клиничка пракса во средината на 80-тите. Pervympredstavitelem оваа група на лекови bylimipenem / циластатин. А карактеристика на дрога беше ochenshiroky спектар антибактериско дејство. Надвор spektraaktivnosti се релативно ретки vstrechayuschiesyamikroorganizmy како што се Stenotrophomonasmaltophilia, Burkholderia cepacia, Enterococcusfaecium а некои Corynebacteria. Mnogochislennyeissledovaniya микроорганизмите изолирани од razlichnyhpatsientov, не укажуваат на појава на резистенција kpreparatu. Исклучок беше само PseudomonasaeruginosaВо медицински центри каде preparatprimenyalsya доволно често, што беше забележано појавата на резистентни микроорганизми do20%.

Во 90 години во клиничката пракса беше vnedrenvtoroy карбапенеми дрога група - меропенем (vdannom Ние не го сметаат карбапенеми произведени во Јапонија, поради нивното отсуство од mirovomrynke). issledovanieaktivnosti овие компаративни подготовки се извршени во витро [6]. Rezultatypodtverdili висок карбапенеми ефикасност votnoshenii микроорганизми за производство на b-лактамаза idrugie механизми на отпорот против kotoryhnedostatochnuyu ефикасност demonstrirovalitsefalosporiny третата генерација, и комбинации од laktamovs b-b-лактамаза инхибитор. Овие својства pozvolyalirekomendovat карбапенеми за емпириски monoterapiiinfektsy различна локализација во реанимација iintensivnoy терапија. Истовремено, ин витро priissledovaniyah nekotoryerazlichiya се пронајдени во спектарот на антимикробно дејство на имипенем imeropenema (Табела 1).. votnoshenii Грам - повеќе vysokayaaktivnost имипенем / циластатин во otnosheniigrampolozhitelnyh патогени и меропенем е пронајден. Poyavleniesudorog почесто кај пациенти со бактериски porazheniyamitsentralnoy нервен систем (CNS) служи ogranicheniemk употреба на имипенем / циластатин во патологија TsNSvoobsche.

Табела 1. антимикробната активност (MPK90) имипенем / циластатин и меропенем (mg / l) vtnoshenii најважните патогени [6].

Фармакодинамски студии укажале на сличноста на фармакокинетски naneobychaynoe profilyaimipenema и меропенем [7]. Важен аргумент во polzuvozmozhnosti нивната употреба кај пациенти со poliorgannoynedostatochnostyu нема акумулација на upatsientov на дрога со хепатална инсуфициенција. Овие плазма концентрации е наведено podinamike naneobhodimost повтори администрација на лекови преку 8 ch.Prichem идентификувани карактеристики vnutrivennogovvedeniya препарати. За администрирање на 1 g imipenemarekomendovalas времетраење инфузија од 40 - 60 Mingwu избегнување на појава на несакани настани во videtoshnoty и повраќање. Администрација на 1 g на меропенем може да bytproizvedeno како болус или краткорочни (20 - 30 мин) капка по капка инфузија. Постои форма на имипенем во doze500 mg за интрамускулна администрација. Меропенем takzhemozhet администриран интрамускуларно.

абдоминална сепса

Во клиничката пракса, исклучително широк карбапенеми spektrantibakterialnoy активност vsegoprivlekatelen пред се за третман на хируршки пациенти sabdominalnym сепса. Третманот вклучува хируршки infektsiibryushnoy празнина provedenietreh последователни фази на третманот.

Првиот чекор вклучува третман provedenieintensivnoy предоперативна подготовка: vosstanovlenievodno електролитниот баланс, елиминирање volemicheskihnarusheny и истовремено со оваа primenenieantimikrobnyh препарати. Покрај тоа антимикробни preparatydolzhny бидат ефикасни против и аеробни ianaerobnoy флора. Ова следи од sovremennyhpredstavleny етиологијата на перитонитис, повеќето chastoyprichinoy кои се полимикробни асоцијација. Kakpravilo, тие вклучуваат грам-негативни бактерии, анаеробни бактерии (Bacteroides) и ентерококи. Бактериите претставен Spektrgramotritsatelnyh E.coli, Klebsiella spp., Pseudomonas spp., Enterobacter spp., Serratia spp, Citrobacter spp. и Proteus mirabilis[8]. Анаеробна флора од најчесто откриениBacteroides fragilis, кои се врзуваат tyazheluyudestruktsiyu ткива и можноста за развој на бактериемија [9]. Ентерококи, особено E.faecalis, chastovydelyayut содржината на абдоминалната празнина на пациентите, иако улога во патогенезата на перитонитис целосно деинсталиран, но имаат способност да предизвика ranevuyuinfektsiyu без сомнение [10]. Конечно, здружението на аеробни и анаеробни флора obladayutsinergidnym акција во патогенезата на перитонитис, prichemnaibolee забележано асоцијација E.coli иB.fragilis [11].

Втората фаза од третманот на абдоминална сепса yavlyaetsyaoperatsiya насока на елиминирање на изворот на инфекцијата, лаважа и абдоминална дренажа. Podderzhanieadekvatnogo крвен нивоа на антибиотици во оперативната фаза на лекувањето protsesseprovedeniya безбедност obespechivaetotnositelnuyu на hirurgicheskogovmeshatelstva на nimbakteriemii развој поврзани.

Во третата фаза од третманот preparatyigrayut антимикробна клучна улога во искоренувањето на микроорганизми izpervichnogo огништето граница инвазија на флора vokruzhayuschie органи и ткива, спречување formirovaniyaabstsessov абдоминална и поткожното kletchatke.Vazhnost комбинација соодветен хируршки третман ieffektivnoy антибактериска терапија abdominalnogosepsisa, исто така, не се сомневам.

Последните дваесет години на стандардни antimikrobnoyterapii беше комбинација на 2 - 3 antibakterialnyhpreparatov. Обично во комбинација аминогликозид (потиснување на грам-негативна флора) акција santianaerobnym дрога (метронидазол или клиндамицин) и на пеницилин (ентерококи потиснување). Antimikrobnyyspektr карбапенеми дозволено да се спроведе empiricheskuyumonoterapiyu абдоминална сепса. Preimuschestvamonoterapii многу автори објасни primeneniyaantibakterialnogo леснотија на подготовка, пониски opasnostirazvitiya токсични ефекти што произлегуваат од vzaimodeystviyakazhdogo антимикробни drugimipreparatami и едни со други. Неколку студии byloposvyascheno компаративна ефективност imeropenema имипенем во третманот на хируршки bryushnoypolosti инфекции [12-14]. Во овие студии, третманот на абдоминална сепса sravnivalieffektivnost odinakovymidozirovkami карбапенеми: 3 или 1,5 грама на ден. T.e.vvedenie имипенем и меропенем произведени ili0,5 на 1 g на секои 8 часа (Табела. 2). Треба да се напомене chtosravnivaemye групи на пациенти биле соодветни pochislennosti и демографски карактеристики. Strukturahirurgicheskoy патологија во две групи, исто така, neimela значајни разлики. Добиените rezultatyeffektivnosti имипенем и меропенем дозволено avtoramsdelat заклучок за ефикасноста vodinakovyh еднакви дози кај пациенти со хируршка infektsieyorganov стомакот.

Табела 2. Клиничка ефикасност imikrobiologicheskaya во директна sravnitelnyhissledovaniyah имипенем и меропенем кај пациенти styazhelymi инфекции на различни локализација

Во една неодамнешна студија [15] provodilisravnitelnoe студија ефикасноста vdoze имипенем и меропенем 1,5 g во доза од 3 g на ден. Во etomprospektivnom mnogotsentrovomissledovanii рандомизирани 201 пациенти со дифузна ogranichennymperitonitom и, исто така, не постои значајна razlichiyklinicheskoy и микробиолошка ефикасност imipenemai меропенем. Друга студија во 161 пациенти sintraabdominalnymi инфекции odinakovayaeffektivnost меропенем покажува дневна доза од 1,5 g iimipenema во дневна доза од 2 g [15а] (Табела 2). Etiissledovaniya исто така, покажа дека очигледно се препорачува и се користат во nastoyascheevremya дрога доза имаат значителни "zapasprochnosti" против клинички значајни флора.

Долните респираторни инфекции

Етиолошка причина за пневмонија стекната во заедницата е Streptococcus pneumoniae светот заедно. И покрај појавата на vliterature информации за видови на пневмококи на пеницилин snizhennoychuvstvitelnostyu, информации за obnaruzheniipnevmokokkov резистентни на пеницилин, да territoriiRF многу ограничен. Според нашите податоци, takieshtammy исклучително ретки. Значи, прашањето oprimenenii карбапенеми со инфекции на долниот dyhatelnyhputey е многу важно во однос kpatsientam, транспорт на болничката пневмонија.

инфекции на долниот респираторен тракт се пати naiboleechastym otdeleniyahreanimatsii нозокомијалните инфекции во интензивна нега [16] voznikayutprimerno 20% од пациентите кои provoditsyaiskusstvennaya вентилација (AV) [17] .Etiologicheskaya dyhatelnyhputey пониски структура инфекции кај пациенти кои се вентилација, за да остане nastoyaschegovremeni истражуваните. Прво, etosvyazano со циклични промени во флората, kontaminiruyuscheyverhnie дишните патишта во терапија на позадината provedeniyaantibakterialnoy. Во овие случаи, тоа etiologiyainfektsii да бидат поврзани со времетраењето provedeniyaIVL донесени во одделот за тактики antibakterialnoyterapii (вклучувајќи тематски антибиотици -aminoglikozidov) и времето на собирање на материјал за истражување dlyamikrobiologicheskogo. Второ, не постои donedavnego metodikazabora ист тип на материјал за микробиолошко испитување upatsientov со болнички инфекции nizhnihdyhatelnyh патеки и според тоа, не се добиени mikrobiologicheskihdannyh толкување problemyklinicheskoy. Примена на методот бронхоалвеоларната stselyu земање примероци за микробиолошка issledovaniyapozvolilo добијат објективни податоци за etiologiiventilyator-поврзани пневмонии и izbegatkontaminatsii мостра земена за сеење (Табела 3).. Kakvidno од табелата, Грам-негативни бактерии беа презентирани naiboleechasto atsinetobakteriyami, Klebsiella isinegnoynoy стапче. Меѓу Грам-позитивни Staphylococcus kokkovdominiroval. Печурки биле само 3% од микроорганизми - vozbuditeleyventilyator-асоцирана пневмонија.

Табела 3. Етиологија nozokomialnyhinfektsy на долниот респираторен тракт [17]

Микробиолошките податоци може значително да влијае на naantibakterialnuyu терапија пневмонија [18]. Soglasnodannym прикажани во табела. 4, вкупно klinicheskoypraktike kombinirovannuyuantibakterialnuyu терапија се администрира почесто. Во овој случај, бројот на пациенти третирани со аминогликозиди и protivosinegnoynyepreparaty зголеми малку, и бета-laktamnyeantibiotiki со бета-лактамаза инхибитори, tsefalosporinyi имидазоли - благо опаѓање. Во исто vremyaprimenenie имипенем и ванкомицин се зголеми 3 и 2,5 пати, соодветно. Ова следи од etiologicheskoyharakteristiki вентилатор-асоцирана пневмонија и резултатите од студиите отпор konkretnyhpatsientov флора. Маса. 2 претставува резиме на клинички и бактериолошки sravnitelnyedannye effektivnostiimipenema и меропенем кај пациенти со пониски nozokomialnymiinfektsiyami респираторниот тракт. Овие dannyesvidetelstvuyut за истиот клиничката ефикасност ibakteriologicheskoy имипенем и меропенем.

Табела 4. Промена taktikiantibakterialnoy терапија (ABT), по provedeniyabronho-алвеоларна лаважа (BAL) и bakteriologicheskogoissledovaniya [17].

инфекции на кожата и меките ткива

меките ткива, инфекции можат да бидат samostoyatelnymvidom инфекција или сериозна компликација кај пациенти lecheniyahirurgicheskih и траума. Tyazhelymbakterialnym инфекции на кожата и поткожното kletchatkiposvyascheno голем број на студии. Еден iznaibolee чести видови на инфекција е tsellyulit.Naibolee чести патогени се целулитStreptococcus pyogenes (Бета gemoliticheskiystreptokokk група А), барем - Staphylococcusaureus или здружение на овие две микроби. Во osobyhusloviyah предизвикано од исхемија (гангрена) ilimetabolicheskim (дијабетес) лезија mogutbyt патогени Грам-негативни бактерии (E.coli, P.aeruginosa). Во случај на некротизирачки podkozhnyhinfektsy освен Streptococcus pyogenes vozbuditelyamimogut биде bakteroidy.Infektsii меките ткива аеробни грам-негативни бактерии ianaerobnye грам-позитивни коки, како и многу различни во klinicheskimproyavleniyam често се полимикробни во природата. Poetomustandartom третман до неодамна yavlyalaskombinatsiya две или повеќе антимикробна preparatov.Materialy Компаративна студија effektivnostiimipenema меропенем и, за жал, тоа не е претставен takshiroko. Во почетокот на студии имипенем (. 1985 и 1988 година) покажа клиничката ефикасност во 95% од пациентите и микробиолошка ефикасност - 88% [20, 21]. Во компаративна студија на имипенем (2r / D) и меропенем (1,5 g / ден) 1995 Г. [22] во 249 невидливи разлики во клинички и mikrobiologicheskoyeffektivnosti препарати (Табела 2).. По kursaprimeneniya карбапенеми во 19 (8%) пациенти од микробиолошки 249vyyavlena неефикасност. Сепак iznih само 9 пациенти (3 третирани со меропенем, U6 добивањето имипенем) беше обележан neudovletvoritelnyyklinichesky ефект. сите тие имале длабоки апсцеси, како и во процесот на тестирање на лекови во 8patsientov овие апсцеси се отворија. Кај 3 пациенти (2poluchali меропенем и 1 - имипенем), и покрај присуството на рана патоген, по preparatasostoyanie текот постепено се подобри без антибиотици или хируршки dopolnitelnogoprimeneniya obrabotkirany. Во 6 пациенти (2 третирани со меропенем и 4 третирани со имипенем) беше потребно prodolzheniyaantibakterialnoy терапија, и поголемиот дел од sperehodom да флуорохинолони. Инциденцата на несакани yavleniypri апликација карбапенеми gruppahstatisticheski во однос не се разликуваат или во chastotevozniknoveniya ниту манифестација на гравитацијата. Така, оваа студија ги потврди истата effektivnostimipenema и меропенем кај пациенти со тешка infektsiyamimyagkih ткива.

комплицирани uroinfektsii

Комплицирани uroinfektsii се јавуваат се против, imeyuschihsyapredraspolagayuschih фактори (опструкција и strikturyuretry, уролитијаза, хипертрофија на простатата) vrezultate медицински процедури (катетеризација) ilimehanicheskih повреда (траума). Обично lechenieoslozhnennyh uroinfektsy parenteralnogoprimeneniya започне со антибиотици од широк спектар, kotoryepreimuschestvenno бубрезите. Оваа концентрација dostigayutsyavysokie дрога во урината. Исто така, вклучувањето во воспалителниот процес паренхим pochkitrebuet antibakterialnyhpreparatov висока концентрација не само во урината, но исто така и во ткивата на бубрезите, на барање chtonevozmozhno uroseptikov.

Тоа веќе беше прикажан effektivnostimipenema висок кај пациенти со комплицирани uroinfektsiyami [23] .Poetomu по појавата на клинички praktikemeropenema за следните prospektivnogomnogotsentrovogo студија sravnenieeffektivnosti имипенем и меропенем дале kategoriipatsientov. Вкупно 235patsientov учествуваа во студијата, тие биле рандомизирани во две групи кои не се разликуваат за демографските tyazhestisostoyaniya податоци на влез во студијата, времетраењето на инфекцијата пред третманот inozologicheskoy структура уролошки абнормалности. Kakvidno од податоците презентирани во табелата. 2, а во клинички dostovernyhrazlichy се пронајдени bakteriologicheskoyeffektivnosti препарати. Neobhodimootmetit дека на прием во болница дијагнози naiboleechastymi беа инфекција на уринарниот тракт (74% кај пациенти третирани со меропенем и 78% кај третирани имипенем) и пиелонефритис (13 и 15%, соодветно). Во доцна по okonchaniyalecheniya карбапенеми (повеќе од 3 недели) udovletvoritelnyyklinichesky третман ефект е откриен кај 87% од пациентите третирани со меропенем и во 83% од пациентите poluchavshihimipenem. Во исто време на бактериолошки ефект bylotmechen кај 79% од пациентите третирани со меропенем, а 70% се третираат со имипенем (значајни разлики невидливи). И ibakteriologichesky задоволителен клинички ефект беше забележано во patsientovobeih групата како целина и за индивидуалните vidovinfektsii. Микрофлора на пациенти со neudovletvoritelnymklinicheskim или бактериолошки резултат lecheniyabyla истрага за чувствителност на karbapenemam.Vyyavleno што ќе ја изолира од пациентите poluchavshihimipenem, 98% од видовите биле чувствителни на oboimkarbapenemam. Видови од пациентите третирани со меропенем, v98% од случаите биле чувствителни на меропенем и имипенем 100% -k. Овие податоци укажуваат дека клиничката chtovyyavlennaya неефикасноста на дел од patsientovne бил поврзан со недоволно chuvstvitelnostyumikroflory да карбапенеми. Генерално provedennoeissledovanie покажа висока ефикасност lecheniyaoslozhnennyh uroinfektsy карбапенеми и otsutstvierazlichy во клинички и bakteriologicheskoyeffektivnosti имипенем и меропенем.

заклучок

Критичка анализа на објавени податоци покажуваат на многу висока ефикасност на карбапенеми кај пациенти со различни инфекции soslozhnennymi ietiologii локализација. Студии не pozvolyayutvydelit користите било која од изборот karbapenemov.Poetomu на одредена дрога е во голема мера и субјективни. Сепак, податоците добиени со користење на методи dokazatelnoymeditsiny не покажуваат разлика veffektivnosti имипенем и меропенем пациенти sabdominalnym сепса, болнички infektsiyaminizhnih дишните патишта, тешки инфекции на кожата imyagkih ткива uroinfektsiyami комплицирано.

Во оваа смисла, ние треба да го испита taktikeprimeneniya карбапенеми во клиничката пракса. Vysokayaeffektivnost од широк spektramikroorganizmov, вклучувајќи и патогени nozokomialnyhinfektsy диктира потребата за повеќе shirokogoprimeneniya карбапенеми. Ова е особено важно во тешки или sluchayahrazvitiya критична состојба vrezultate инфекции со карбапенеми неидентификувани etiologiey.Primenenie pripodozrenii е релевантен за полимикробна инфекција. Effektivnoepodavlenie тешки инфекции, особено во случаи не се поврзани со потреба од итна hirurgicheskogolecheniya понекогаш останува единствената шанса за spaseniezhizni пациентот.

Високата цена на карбапенеми suschestvennoogranichivaet нивната примена. Иако nalichieissledovany укажува rannegoprimeneniya карбапенеми предности во споредба со kombinirovannoyterapiey во случаи на сериозни инфекции со kriteriyustoimost / ефикасност досега etidannye остануваат неискористени. Екстремно nizkiyuroven материјална поддршка здравјето Нед можно да се купат лекови во оваа сума vdostatochnom група.

Значајна улога во намалувањето на трошоците за primeneniekarbapenemov можат да обезбедат транзицијата да се формира preparatadlya интрамускулна инјекција. карбапенеми апликација vvide интравенска инфузија, генерално soprovozhdaetsyabystrym потиснување на инфекции. Последователните транзиција navnutrimyshechnuyu формираат подготовка може да биде osuschestvlenposle обновување и централно perifericheskogokrovoobrascheniya бидејќи само под овие услови mozhnorasschityvat kontsentratsiipreparata на соодветен крв по интрамускулна vvedeniya.Ekonomichesky ефект врз интрамускулна vvedeniepreparata трансфер е да се намалат трошоците за стекнување на антибиотик svyazannyhneposredstvenno (околу v1,5 - 2 пати). За жал, интрамускулна vvedeniepreparatov важи само за не-тешки инфекции.

И покрај овие проблеми, perspektivyprimeneniya карбапенеми треба да се смета blagopriyatnymi.Vo Прво, ова се должи на исклучително klinicheskoyeffektivnostyu оваа група на антибактериски preparatov.Vo Второ, на општите демографски трендови (uvelichenieudelnogo на стари и сенилни), зголемен хируршки активност во кардиоваскуларниот протетски sosudistoyi хирургија, проширување терапија vozmozhnosteyintensivnoy vozrastayuscheyaktualnostyu нераскинливо поврзана со нозокомијални инфекции и потребата да се антибиотици, особено karbapenemov.V Трето, поедноставување и cheapening primeneniyakarbapenemov (образец за интрамускулна инјекција), со појавувањето во блиска иднина употреба dlyaperoralnogo лекови да ги направи подостапни.

референци:

1. Јаковлев SV, Јаковлев VP Меропенем - novyybeta-лактамски карбапенемски антибиотик за lecheniyatyazhelyh болнички инфекции. Билтен intensivnoyterapii. Meronem. Prilozhenie.1997- 1-9.
2. Гелфанд BR, Gologorsky VA Burnevich С.З. etal. Абдоминална сепса: модерна поглед nanestareyuschuyu проблем. Стратегија и тактика lecheniya.Vestnik интензивна нега. Meropenem.Prilozhenie.1997- 10-6.
3. Strachunsky ЛС, Козлов РС, Stetsyuk ОУ, Rozenson O..L. проблеми karbapenemnyhantibiotikov избор на крајот на 90-тите години. Клин. Farmacol. iterapiya 1997 6 (4): 59-63.
4. Beloborodov VB Nozokomialnoyinfektsii проблем во единици и intensivnoyterapii интензивна нега и улогата на карбапенеми. Клин. Farmacol. iterapiya. 1998 7 (2): 13-6.
5. Zaitsev АА, Карпов ОИ Резултати од 15-годишниот opytaprimeneniya карбапенеми. Клиничка фармакологија iterapiya. 1999- 8 (2): 61-4.
6. Едвардс JR, Тарнер PJ. Лабораториски податоци whichdifferentiate меропенем и имипенем. Scand J InfectDis (Suppl) 1995 96: 5-10.
7. Drusano GL, Hutchison М. фармакокинетиката ofmeropenem. Scand Ј зарази ДИС (Suppl) 1995 96: 11-16.
8. Mosdell ДМ, Морис ДМ, третман Voltura DE et al.Antibiotic за хируршки перитонитис. AnnSurg 1991- 214: 543-9.
9. BENNION РС, Барон EJ, Томпсон JE et al. Thebacteriology на гангрена и perforatedappendicitis колумнист. Ен Surg 1990- 211: 165-71.
10. Barie PS, Christow NV, Dellinger ЕП et al.Pathogenicity на Enterococcus во surgicalinfections. Ен Surg 1990- 212: 155-9.
11. Хопкинс ja, JC Ли, Вилсон SE. Подложност ofintra-абдоминална изолати на работа: а predictorof постоперативни инфекции. Сум Surg 1993- 59: 791-6.
12. Sartoretti C, Attinger Б, Шилинг J et al.Meropenem наспроти имипенем во третманот ofabdominal инфекции. Апстракт N 1583, 32ndInterscience конференција за антимикробни агенси andChemotherapy, Американското друштво за микробиологија, Вашингтон, 1992 година.
13. Шведската истражувачка група. Меропенем versusimipenem / циластатин за третман на интра-abdominalinfection. Апстракт N 726, 6-ти Европски конгрес ofClinical Микробиологија и инфективни болести, Севилја, Шпанија, 1993 година.
14. Геруланос С.Ј. и Меропенем Студија Group.Meropenem наспроти имипенем / циластатин inintra-абдоминални инфекции треба да се оперира. JAntimicrob Chemother 1995 36 (Suppl A): 191-205.
15. Basoli А, Meli З.Е., Mazzocchi P et al.Imipenem / циластатин (1,5 g на ден) наспроти меропенем (3.0 g на ден) кај пациенти со интра-abdominalinfections: резултати на потенцијален, рандомизирана, мултицентрична судењето. Scand Ј зарази ДИС 1997-1929: 503-8.
15. (A). Занети G, Harbarth С.Ј., Trampuz А, et al. Меропенем (1,5 g / ден) е како ефективна asimipenem / циластатин (2 g / ден) за третман ofmoderately severery интра-абдоминална инфекции. JntJ Antimicrob Аг 1999- 11 (1): 107-13.
16. Винсент JL, Binari диџеј, Сутер премиерот et al. Theprevalence на болничка инфекција во интензивна carein Европа. Резултати од Европската преваленција ofinfection на интензивна нега (еп) студија. JAMA-1995- 274 (8): 639-44.
17. Луна CM, Vujacich P, Niederman MS et al. Impactof BAL податоци во терапијата и исходот ofventilator-асоцирана пневмонија. Градите. 1997-111 (3): 677-85.
18. Патека H, Hamacher J, Eller J, Шаберг T.Changing улога на карбапенеми во третманот oflover инфекции на респираторниот тракт. Scand J InfectDis Suppl 1995 96: 17-23.
19. Garau Ј, Blanquer Ј, Кобо L et al. Идни, рандомизирана, мултицентрична студија на меропенем versusimipenem / циластатин како емпириски монотерапија во severenosocomial инфекции. Eur J Clin Микробни InfectDis 1997 16 (11): 789-96.
20. Marier РЛ. Улогата имипенем / циластатин во thetreatment на инфекции на меките ткива. Am J Med. 1985-1979: 140-4.
21. Гулд IM, Хадсон М, Морис J et al. Imipenemversus стандардната терапија во третманот на serioussoft ткива инфекции. Дрога Exp Clin Res 1988- 14: 555-8.
22. Николс РЛ, Смит ЏВ, Geckler RW, Вилсон SE.Meropenem наспроти имипенем / циластатин во thetreatment хоспитализирани пациенти со кожа и softtissue инфекции. Јужна Med J 1995 88 (4): 392-404.
23. Yoshida K, Кобајаши N, Tohsaka A et al.Efficacy на натриум имипенем / циластатин на patientswith комплицирани инфекции на уринарниот тракт следат thefailure на претходно антимикробни агенси. Hinyokika1992- 38: 495-9.
24. Кокс CE, Холовеј WJ, Geckler RW. A multicentercomparative студија на меропенем andimipenem / циластатин во третманот на инфекции complicatedurinary тракт во болница patients.Clin зарази Dis 1995 21 (1): 86-92.