Акушерство и инхибитори на ароматаза гинекологија во третманот на рак на дојка кај постменопаузални пациенти

Познато е дека најмалку еден tretvseh случаи на рак на дојка е зависна хормон. Obratnoerazvitie тумор или стабилизирање на растот во оваа група bolnyhvozmozhny од страна на намалување на ефектот на естроген. Кај жените menopauzeintensivnost синтеза во јајниците стероиди се намалува и естрогени, главно, произведена во периферната ткиво (масното, болки во мускулите, црниот дроб, надбубрежната жлезда), назначена со тоа, што стероидот производ надбубрежната жлезда androstendionprevraschaetsya да естрон, а потоа да естрадиол. Конверзија androgenovv естроген е под влијание ензим kompleksaaromatazy која се состои од цитохром P450 hemoprotein и flavoproteina.Naryadu со акција во периферните ткива, ароматаза aktivnai во повеќето ракот на дојката ткиво, обезбедување на lokalnyyistochnik естроген, така инхибиција на овој ензим е веројатно поголем обем може да обезбеди "целосно" блокада на естроген од, на пример, хируршко отстранување на ендокрините жлезди (1).

Потсетуваме на читателот дека, за разлика од анти-естроген, кој може да се администрира кај пациенти како менопауза, па imenstruiruyuschim жените инхибитори на ароматаза е прикажано tolkopatsientkam во можност менопауза (природни или вештачки) .Ако инхибитори на ароматаза во недопрена функцијата на јајниците neminuemoprivedet да се зголеми синтезата на јајниците на естроген во одговор nasnizhenie нивната концентрација во плазмата со намалување на синтеза vtkanyah.

Ароматаза инхибитори до неодамна ispolzovalispri спроведување на третата линија ендокриниот disseminirovannogoraka дојка (по антиестрогени и progestins) во аминоглутетимид silususchestvennoy токсичност (Orimeten Мама), кој долго време беше единствен претставник на овој gruppypreparatov.

Аминоглутетимид прв пат се појави како protivosudorozhnoesredstvo. Во 70-тите години. се покажа дека аминоглутетимид sposobenugnetat синтеза на кортикостероиди, а интерес за тоа расте како protivoopuholevomupreparatu. Аминоглутетимид реверзибилно блокови aromatazu.Effektivnost во дози 750-1500 mg / ден. 32% (2) аминоглутетимид .Naimenshaya доза, ефективна рак molochnoyzhelezy е 500 mg / ден., А дополнително намалување во дневните dozyprivodit за намалување на ефикасноста на лекот.

Аминоглутетимид има голем број pobochnyheffektov, ограничување на употребата и се движи кон poslednegovremeni група на ароматаза инхибитори на трето место ocherednostiispolzovaniya (по антиестрогени и progestins). Повеќето klinicheskiznachimy зголемување на телесната тежина, развој на синдром на дрога Кушингов, гадење и повраќање, поспаност, вртоглавица, црвенило на кожата, obschayaslabost, мускулни грчеви, потење, чувство на топла flushes, едем, итн .. несакани реакции на користење аминоглутетимид почитуваат, најчесто на почетокот на терапијата и се минливи. Nebolshiedozy подготовка (500 mg / ден.) Се ефикасни и obladayutmenshey токсичност. Една од главните недостатоци zatrudnyayuschihispolzovanie дрога и кои произлегуваат од неговото неселективност, исто така постои потреба за замена kortikosteroidnoyterapii.

Заедно со аминоглутетимид денес inahodyatsya создадени во различни фази на клинички испитувања на други ingibitoryaromatazy. Некои од нив, според прелиминарните податоци, ветуваат дека ќе бидат поефикасни и помалку токсични. Во рускиот segodnyadostupny за клиничка употреба Letrozole (Femara) и anastrozole (Arimidex). Сепак, сметаме дека е потребно да се наведат кратко odrugih претставниците на оваа група.

На хемиската структура позната денес ingibitoryaromatazy може да се подели во две главни групи: стероид inesteroidnye (Табела 1).

Табела 1.
Инхибитори на ароматаза.

Механизам на дејство, тие се поделени во конкурентна, предизвикува привремена блокада на ензимот, и "самоубиство", Neobratimosvyazyvayuschiesya активните сајтови на ароматаза. "Самоубиствени preparatyimeyut исклучиво стероид природа, и можат да бидат конкурентни и bytkak стероидни нестероидни. Нестероидни лекови, пак, може да има и селективни (постапувајќи tolkona aromatase ензим) и неселективна акција (ugnetayutsintez други хормони, особено глико и минералокортикоидите) .Vyshe што веќе спомена првиот претставник на оваа група ingibitorovaromatazy - аминоглутетимид, која се однесува на neselektivnyhnesteroidnyh група на ароматаза инхибитори кои реверзибилно блокирање etotferment.

Rogletimid и фадрозол (CGS 16949A) Тие се nesteroidnymiingibitorami ароматаза втората генерација.

Rogletimid Тоа беше прв лек prodemonstrirovavshimvysokuyu ензим селективност, немаат nevrologicheskihpobochnyh ефекти својствени аминоглутетимид, сепак, не prevzoshelposledny во однос на ефикасноста.

фадрозол ефикасно (околу 500 razintensivnee) блокови ароматаза, без да влијае значително obrazomna содржина адренокортикотропен хормон алдостерон, gormonovschitovidnoy жлезда и многу малку се намалува намалување на производството kortizola.Oschutimoe во концентрацијата на естрадиол се јавува во рок од 1 mes.posle почетокот на терапијата.

Ефикасноста и токсичноста на фадрозол (1 mg два пати на ден) наспроти мегестрол ацетат се изучува во Фаза III студии ramkahdvuh, кој се вклучени 683 patsientkimenopauzalnogo возраст кои страдале од рак во напредна фаза не molochnoyzhelezy одговарање на хормонална терапија антиестрогени (3) .Znachimoy разлика во итна и долгорочни резултати, како и во фреквенцијата и интензитетот на несакани дејства беше otmechenone освен зголемување на телесната тежина случаи и задржување на водата, кои често се откриени при добивање Мега Strohl ацетат.

Две студии се посветени fadrozolukak алтернатива на тамоксифен кога се користи како preparatapervogo број во постменопаузални пациенти (60% од пациентите имале ЕР + тумор). фадрозол еднаква ефикасност и се покажа tamoksifena.Fadrozol добро се поднесува од страна на нејзиниот прием забележани umerennyetoshnota, замор, губење на апетит, чувство на топли бранови (4,5). Во принцип, лекот не покажуваат предности во однос на effektivnostipo во споредба со другите инхибитори на новата генерација на ароматаза, и, исто така, ги надмина "златен стандард" pervoylinii хормонска терапија тамоксифен.

Претставниците на не-стероидни инхибитори се aromatazytretego производство на летрозол, анастрозол и ворозол.

летрозол Тоа претставува sinteticheskoeproizvodnoe benzgidriltriazolya. Формулација речиси целосно (над 98.8%) подобро блокиран од цитохром P450 ароматаза obladaetbolshey и селективност во споредба со аминоглутетимид, фадрозол formestanomi значително намалување на концентрацијата во плазмата на естрадиол, естрон и естрон сулфат и без да влијае на содржината на други хормони (6,7, 8.9).

За време на фазата II клинички испитувања покажале дека дури и малите дози на летрозол (0.1 mg / ден за првите 6 недели, 0,25 мг / ден на вториот 6 недели) да предизвика упорни долго snizhenieurovnya естроген во крвта.

Споредба на резултатите од две nerandomizirovannyhissledovany покажала дека летрозол 2.5 mg / ден obladaetbolee изречена инхибиторен ефект на ароматаза од aminoglyutetimidv доза од 500 mg / ден (8).

Способност да ја инхибира летрозол aromatazuopuholevoy ткива доведува до инхибиција на производството на естроген во opuholevyhkletkah каде што нивната концентрација е 10-20 пати поголема од онаа во plazme.Etim објаснето како голем во споредба со мегестрол atsetatomi аминоглутетимид летрозол ефикасноста и доза zavisimostpri последната апликација.

Споредба на ефикасноста на две доза rezhimovletrozola (0,5 mg / ден. И 2.5 mg / ден.) Со мегестрол ацетат (160mg / ден.) И аминоглутетимид (500 mg / ден.) Krupnyhrandomizirovannyh спроведува во две испитувања вклучување на пациентите postmenopauzalnogovozrasta, претходно добиено тамоксифен (10,11).

Во двете студии, летрозол за prodemonstrirovanachetkaya зависност "доза-ефект". Врз основа на дневна доза добиени dannyhrekomendovana е 2,5 mg.

Како втора линија хормонални letrozolv доза од 2,5 mg / ден. мегестрол ацетат значително влезе во ефикасност (фреквенцијата на целосна и делумна регресија на 24% и 16%, соодветно), обезбедување на долго траење на ефектите и цел stabilizatsiibolezni, за намалување на ризикот од неуспехот на третманот и прогресија.

Треба да се напомене дека, исто така, летрозол беше aktivenu 1 од 4 (28,6%) пациенти со прогресија по predshestvuyuscheyendokrinnoy терапија (обично тамоксифен), додека мегестрол ацетат е ефикасна само во 15,4% од пациентите во оваа категорија. Chastotaobektivnyh ефекти кај пациенти со претежно vistseralnymimetastazami исто така беше поголем со летрозол (16,2% и 7,8%, соодветно).

Letrozole е многу подобро се толерира, предизвикувајќи минимална значително во споредба со мегестрол ацетат kolichestvosereznyh несакани ефекти, вклучувајќи жртви, ugrozhayuschihzhizni настани и епизоди хоспитализација (10% и 29%, соодветно) .На Најчести несакани дејства биле гадење (6% и 4% ) golovnyeboli (7% и 5%), периферен едем (6% и 4%), топли бранови сензации (5% и 4%), слабост (5% и 6%), зголемување на телесната тежина од 2% и 9%) ( tsifryprivedeny наспроти мегестрол ацетат наспроти летрозол). Pobochnyereaktsii од кардиоваскуларни настапи на U10% и 20% од пациентите третирани со летрозол и мегестрол ацетат, соодветно.

Во споредба со аминоглутетимид разлика effektivnostine достигне статистичка значајност, имаше само tendentsiyak поголема фреквенција на објективен одговор кај пациентите poluchavshihletrozol (12,4% и 19,5%, соодветно). На дневен исто време letrozolv доза од 2.5 mg беше статистички поефикасни KAKS однос на времето до неуспех на третманот (Overal време да treatmentfailure) (p = 0,001), а времето до прогресија (p = 0.004) .Prodolzhitelnost делумна и целосна ефекти и stabilizatsiibolezni користење летрозол беа повеќе во споредба со аминоглутетимид (p = 0,002). Летрозол obespechivaltakzhe повисока преживување во споредба со аминоглутетимид, за намалување на ризикот од смрт за 32% (p = 0.02).

Letrozole е опседнат подобра толеранција и znachitelnorezhe предизвика негативни реакции (33% и 46%, соодветно на ispolzovaniiletrozola и аминоглутетимид). Најчесто снимен гадење (10% и 10%), исип (3% и 11%), сомноленција (3.2 и 7.3%) (tsifryprivedeny наспроти аминоглутетимид vs летрозол). Во принцип spektrtoksichnosti тоа е многу поповолна во летрозол групата за isklyucheniemtakih компликации како чувство плими (4,9% и 3,4%) и замор (3,2% и 2,8%) се малку почесто снимен на priemeletrozola доза 2.5 mg / ден.

Така, во фаза III клинички ispytaniyletrozol покажаа јасни предности во однос aminoglyutetimidomi мегестрол ацетат во текот на втората линија на хормонска терапија (по тамоксифен) и во однос на ефикасноста и toksichnosti.V моментов е при крај, рандомизирана студија во која ефикасност е во споредба со летрозол tamoksifenompri вршење на прва линија на хормонска терапија кај пациенти disseminirovannymrakom рак на дојка кај жените во постменопауза. Објавување rezultatovetogo студија се очекува во блиска иднина.

анастрозол Исто така е една третина nesteroidnymselektivnym производство на инхибитор на ароматаза blokiruyain vivo 98,1% ензим. Во студии на животни, воведувањето preparatav доза од 1 mg / kg / ден не се причина за развој на секоја промена, освен за инхибиција на ароматаза и urovnyaestradiola брзиот пад на крв. Анастрозол не поседува дермална токсичност не предизвика промени во органите за вид, а не proyavlyalteratogennyh својства и штетен ефект врз ДНК.

Лекот се апсорбира брзо и комплетно од гастроинтестиналниот kishechnogotrakta концентрацијата на лекот оствари spustya2 часа по внесувањето на гладно максималната крв, полека се метаболизира и затоа има релативно долг полуживот (40-50 h) vyvoditsyav главно во урината и во помала мера - со жолчката.

Во рамките на Фаза III клиничка студија кај 764 пациенти учествува kotoryhprinyali рак на дојка спроведена sravnenieeffektivnosti анастрозол и токсичност во дози од 1 и 10 mg / sut.i мегестрол ацетат во доза од 160 mg / ден. за време на gormonoterapiivtoroy линија (по прогресија кај пациенти кои примаат тамоксифен) .Issledovanie покажал дека на релативно ниско вкупното effektivnostilecheniya во три групи (12,6%, 12,5% и 12,2%, соодветно) anastrozolv 1 mg / ден обезбедува значајна prodolzhitelnostzhizni голем во споредба со мегестрол ацетат (26.7 и 22.5 месеци, соодветно, p = 0,0248.) - стапка на преживување 2-година беше 56,1% во третманот anastrozolomi 46,3% во третманот на мегестрол ацетат. Кога се користи anastrozolav 1 mg / ден, не постои статистички значајна разлика меѓу личности стапка на преживување 2 години за пациенти кои постигнале polnoyi делумна регресија или само стабилизација на болеста (12) (85% и 86%, соодветно) - слични перформанси во третманот на мегестрол ацетат, исто така, не е статистички различни (70% и 72%), odnakobyli помалку (13,14).

За Arimidex веќе познати на две randomizirovannyhissledovany во која дрога е во споредба со тамоксифен priprovedenii прва линија на хормонска терапија (15,16). Во една студија (668 пациенти), зачестеноста на објективен одговор и долгорочни (месеци bolee6.) Стабилизација и време до прогресија беа odinakovymidlya тамоксифен и Arimidex (56% и 8 месеци.). Во втората студија (353 пациенти), се третираат Arimidex резултатите беа подобри во споредба со тамоксифен: Целта стапка на одговор од 46% и 59%, времето до прогресија на болеста - 5,7 месеци. и 11 месеци. Несакани ефекти на двете групи не беа значајни во групата на Arimidex vstrechalisrezhe. Така анастрозол тој веќе се прогласени за konkurentetamoksifena во првата линија метастатски хормон rakamolochnoy жлезда.

Што се однесува до ворозол, испитувања фаза III, што во споредба со мегестрол ацетат и aminoglyutetimidompri однесување втора линија на хормонална терапија не открива до statisticheskiznachimyh разлики во корист ворозол ниту еден од izuchennyhklinicheskih индикатори (17,18).

Така, двајца членови на третата генерација ароматаза nesteroidnyhingibitorov анастрозол и letrozolprodemonstrirovali сега значајни можности во lecheniibolnyh метастатски рак на дојка.

Во втората група на ароматаза инхибитори imeyuschihsteroidnuyu природата, вклучува 4-hydroxyandrostenedione (4-SHE) plomestan и ексеместан.

4-он (Lentaron, форместан) Се изучува стероид инхибитор naiboleepolno првата генерација neobratimoblokiruyuschim ароматаза и има висок степен selektivnosti.Eto аналогни андростендионот, која е супстрат на ароматаза. 4-Potentsialnyevozmozhnosti околу 60 пати поголеми од оние на aminoglyutetimida.4-IT 85% инхибира aromatization во perifericheskihtkanyah намалување на производството на естрадиол од страна на 65%. Подготовка vvoditsyavnutrimyshechno 250 mg 2 пати неделно, или околу 1000 mg изолатор 1 недела. Неговата ефикасност во прва линија на хормонална терапија sravnimas дека на тамоксифен (33% и 37%, соодветно), додека реакцијата etompobochnye главно благи (чувство на топла flushes, сомноленција, осип на кожата, транзиторна леукопенија, оток litsa- исто така се опишани otdelnyesluchai појава стерилен апсцес на местото на инјектирање на дроги) .Во хормон како втора линија тоа е ефикасна во 23-26% од пациентите. Главниот недостаток поврзани со употребата на peroralnoyformoy администрација: во 2-4% од пациентите Стерилен абсцеси mesteinektsii причина за повлекување на лекот (19).

Стероидни ароматаза инхибитори вториот pokoleniyayavlyayutsya MDE 18962 (plomestan) и FCE 24304 (ексеместан) kotoryeposle орален предизвика неповратни долго svyazyvaniearomatazy која опстојува и покрај релативно брзо eliminatsiyupreparatov од плазма.

Ексеместан влегува во ковалентна vzaimodeystvies ароматаза за време на првиот циклус на оксидација, што резултира во неповратна инхибиција на ензимот effektivnomuselektivnomu на, кадешто mozhetotsutstvovat ефектот на вкрстена резистентност против, knesteroidnym ароматаза инхибитори. На дневна доза од 200 mg ekzemestanproyavil себе како ветувачки третата генерација дрога dlyalecheniya постменопаузални пациенти со molochnoyzhelezy прогресијата на рак кај пациенти кои примаат аминоглутетимид, подвлекувајќи otsutstvieeffekta вкрстена резистентност со замена на не-стероидни инхибитор на стероид ingibitoraaromatazy (20). Во рамките на втората фаза klinicheskihispytany ефикасноста изучува во дози (25 mg / ден.) За време на втора линија на хормонска терапија (тамоксифен по) Фреквенцијата на објективен одговор беше 22%, покрај тоа, 31% од пациентите со продолжено (>24 недели) стабилизира bolezni.Preparat добро се поднесува: Главните несакани ефекти гадење и топлотни удари bylioschuscheniya (21).

На ASCO 2000 година, ние објави izucheniyaekzemestana резултати (25 mg / ден). Во споредба со тамоксифен (20 mg / ден.) Во текот на првата линија на postmenopauzalnyhbolnyh хормон. Хормон ексеместан е поефикасна: времето до прогресија chastotaobektivnyh ефекти (42% и 16%) и продолженото стабилизација (58% и 31%) се различни за новата ароматаза инхибитор (8.9 и 5.2 ms, соодветно.). Spektrtoksichnosti е приближно ист, освен чувство на плимата и осеката, кои беа откриени почесто, а земајќи тамоксифен. Nebolshoekolichestvo пациенти во оваа студија (63 луѓе). Pozvolyaetpoka не привлече дефинитивни заклучоци, сепак, учење на preparatanesomnenno ќе продолжи.

Така, податоците романот ароматаза инхибитори soglasnoimeyuschimsya имаат несомнени потенцијал за лекување на рак на дојка disseminirovannogoraka. Двајца претставници на оваа група, анастрозол, летрозол, има поголема или еднаква ефикасност во sravneniis progestins и аминоглутетимид, имаат несомнено preimuschestvas однос на преносливост и сега не само цврсто zanyalivtoruyu линија хормонска терапија, туркање традиционално ispolzovavshiesyas оваа цел, progestins, но декларирале како pretendentahna прв линија ендокрина терапија на распространетите канцерогени molochnoyzhelezy натпреваруваат со "златен стандард" тамоксифен. На nesomnennoyperspektivnosti ароматаза инхибитори Itochu, исто така, укажува на фактот дека некои од нив (ворозол, анастрозол) izuchayutsyav како агенти неоадјувантната хормонска терапија за рано rakemolochnoy дојка.

референци:

1. Buzdar АУ. Улогата на ароматаза инхибитори во напредна breastcancer. Ендокриниот-поврзани со рак, 1999, 6, 219-225.

2. Cocconi Г. Првата генерација на ароматаза инхибитори - aminoglutethimideand Тестолактон. Ракот на дојката Res Однесувајте, 1994, 30, 57-80.

3. Buzdar Ау, Смит, Р, С Фогел, et al. Фадрозол HCL (CGS-16949A) наспроти мегестрол ацетат третман на постменопаузални patientswith метастатски карцином на дојка. Рак, 1996, 77, 2503-2513.

4. Falkson G, Raats JI, Falkson HC. Fadrozol хидрохлорид, одново не-токсични инхибитор на ароматаза за третман на patientswith метастатски карцином на дојка. Ј стероидна Biochem Мол Biol 1992,43, 161-165.

5. Howell A, S Дауни, Андерсон E. Нов ендокриниот терапии forbreast рак. Eur J рак, вол. 32A, No. 4, 576-588, 1996 година.

6. Даусет M et al:. In vivo мерење на ароматаза inhibitionby Letrozol (CGS 20.276) во постменопаузални пациенти со breastcancer. Clin истражување на ракот 1995, 1, 1511-1515.

7. Bhatnagar A et al:. Инхибиција на ароматаза in vivo и InVitro од страна на ароматаза инхибитори. J Enzym Inhib 1990 година, 4, 179-186.

8. Bhatnarar A et al. Фармакологија на нестероидни aromataseinhibitors. Во Pasqualini JR, Katzenellenbogen БС (изд.): Хормон-dependentcancer. Марсел Dakker, 1996, 155-168.

9. Trunet P et al. Отвори доза за изнаоѓање студија на еден нов моќен andselective нестероидни ароматаза инхибитори, CGS 20267, во healthymale предмети. J Clin Ендо Metab, 1993, 77 (2), 319-323.

10. Dombernovsky P, Смит I, Falkson G et al. Letrozol, односно neworal ароматаза инхибитор за напредни рак на дојка: двојно-blindrandomized судење покажува ефект доза и подобрување на ефикасноста andtolerability во споредба со мегестрол ацетат. J Clin Oncol, vol.16, бр .. 2, 1998, 453-461.

11. Gershanovich M, Chaudri ХА, Campos D et al. Letrozole, одново орален инхибитор на ароматаза: рандомизирана студија споредување mgdaily 2,5, 0,5 mg на ден и аминоглутетимид кај постменопаузални womenwith напредни рак на дојка. Ен Oncol 9: 639-645, 1998 година.

12. Робертсон JFR, Ли D во име на Arimidex студија group.Statistic болест на долго траење (>24 недели) е една критериуми importantremission кај пациенти со карцином на дојка со анастрозол на aromataseinhibitor. ЕВРОП. Ј Рак, V.33, suppl.8, 1997.150.

13. Jonat W, Howell А, Бломквист CP, et al. А случаен избор trialcomparing две дози на нови селективен инхибитор на ароматаза anastrozole (Arimidex) со мегестрол ацетат во постменопаузални пациенти withadvanced рак на дојка (ABC). Eur J ракот 1996 година, 32A, 404-412.

14. Buzdar A.U., Jonat В., Хауел А., et al. Значаен improvedsurvival со Arimidex (анастрозол) наспроти мегестрол acetatein постменопаузални напредни рак на дојка: ажурирани резултатите од tworandomized судење. Proc. На ASCO, 1997, 16, 156, abstr.545.

15. Bonnetere Ј et al. Прелиминарните резултати од голем comparativemulti-центар клиничка студија споредување на ефикасноста и tolerabilityof Arimidex (анастрозол) и Тамоксифенот кај постменопаузални womenwith напредни рак на дојка. Eur J ракот, 1999, 35, 313.

16. Thuerlimann Б et al. Прелиминарните резултати од две comparativemulti-центар клинички испитувања споредување на ефикасноста и tolerabilityof Arimidex (anasrtozole) и Тамоксифенот кај постменопаузални womenwith напредни рак на дојка. На дојка, 1999, 8 (4), 214.

17. Гос P, Вино Е, јас Тенок, et al. Vorozol vs Megase во postmenopausalpatients со метастатски карцином на дојка, кои имале релапс followingtamoxifen. Proc ASCO, 1997 16, abstr.542.

18. Хјустон С.Ј.. Rivizor vs аминоглутетимид во третманот втора lineendocrine на постменопаузални пациенти со напредни breastcancer следните тамоксифен неуспех. Градите, 1997, 6, 244.

19. Штајн Р., Coombes В., Хауел А. основа на хормонални рак therapyof. Во: Оксфордскиот учебник за онкологија / Ед. М. Peckham etal. Оксфорд Медицински публикација. 1995 година, 629-648.

20. Thuelrimann Б, Paridaens R, Serin D, et al. Трета линија hormonaltreatment со ексеместан во постменопаузални пациенти со рак advancedbreast напредува аминоглутетимид: а multicentermultinational студија фаза II - Ексеместан студиска група. Eur J ракот 33: 1767-1773, 1997 година.

21. Kvinnsland S, Ankler G, Dirix LY, et al. Антитуморна efficacyof ексеместан, роман неповратна орален инхибитор на ароматаза inpostmenopausal пациенти со метастатски карцином на дојка, failingtamoxifen. Br рак Res Однесувајте 46:55, 1997 (abstr).